CRISPR是一种RNA诱导的获得性免疫系统的重要组分，在细菌和古生菌中发现，可以抵抗外来病毒或是质粒的入侵。该系统由CRISPR和Cas基因（CRISPR-associatedgenes）组成。CRISPR最早于1987年即被发现，但当时并未引起科学家的重视，直至2005年，研究发现CRISPR可能与微生物的免疫作用有关^[1-3]。2007年，Barrangou^[4]等研究人员探明了CRISPR/Cas系统详细的免疫机制，为CRISPR/Cas系统作为基因组编辑工具奠定了研发基础。2012年，加州大学伯克利分校的Doudna等^[5]正式提出利用RNA介导CRISPR/Cas系统可作为基因组编辑工具，CRISPR/Cas基因组编辑技术迅速引起了全球科研人员的重视。2014年4月15日，麻省理工学院和哈佛大学联合建立的博德研究所宣布，美国专利局批准了他们所申请的基于CRISPR/Cas9系统的基因编辑技术专利，这是目前世界第一例获得专利保护的基于CRISPR/Cas9系统的基因编辑技术^[6]。鉴于该技术发展态势迅猛，应用价值极高，本文利用国家知识产权局检索系统中对欧盟、中国、美国等103个国家、地区和组织收录的CRISPR技术进行检索、统计，对专利发展趋势、重点技术领域、应用领域、区域情况等情况进行深度分析，进而对CRISPR技术未来研发提出建议与展望，以期了解当前该领域技术的全球研发现状与态势、研发热点以及技术分布与竞争格局。

1 材料与方法

利用国家知识产权局专利检索及分析系统将专利名称、摘要、权利要求作为检索的重点，以申请日到2017年12月31日为检索时间节点，以“CRISPR”为检索关键词，以IPC分类号等作为数据清洗条件，利用Office Excel等软件对欧盟、中国、美国等国家地区中收录的CRISPR相关专利进行统计分析，分别从申请趋势、国家区域、主要研发机构等方面深入分析CRISPR技术领域世界专利发展趋势、重点技术领域、应用领域、区域情况等，为决策者、研发人员、知识产权管理人员提供科技创新情报的平台。经过数据清洗，共筛选出3 767条CRISPR技术相关专利数据，按INPADOC同族进行分组检索到1 782组专利。本文主要采用专利文献计量分析方法对CRISPR技术的专利进行分析，进而揭示CRISPR技术分布状况及发展态势。采集数据的检索时间为2018年1月29日，鉴于从专利申请到专利公开需要有18个月至3年的滞后期，故2015-2017年的数据无法完整获取，但可用于观察专利申请的总体趋势等信息。

2 结果 2.1 CRISPR技术发展趋势分析 2.1.1 CRISPR专利的申请与公开趋势

通过对CRISPR技术专利信息的统计发现，自2006年开始出现CRISPR技术相关专利申请，至2011年，CRISPR专利申请一直处于缓慢发展阶段。2012年，加州大学伯克利分校的Doudna等与瑞典默奥大学的科学家Charpentier合作，提出可以利用CRISPR/Cas9系统对DNA进行编辑，即细菌通过纪录和精准攻击入侵病毒的DNA序列而进行自身防御的适应性免疫系统，可以转化利用为一项简单而有效、在哺乳动物和其它生物体的活体细胞内进行基因组编辑的技术^[4]。CRISPR即此被全球数以千计的实验室广泛运用于各个领域，成为了新科学技术的研究热点。CRISPR专利随即大幅增长，仅2014年专利申请量便增加了136项，占目前总量的7.63%。此后CRISPR技术的功能在大肠杆菌、水稻、斑马鱼、小鼠、猪，甚至是人等不同生物中都得到了成功的验证。目前，科学界普遍认为，CRISPR技术是21世纪以来生物技术方面一个最大的突破。目前，2016年CRISPR专利的申请量已达到674项，预测未来CRISPR技术专利申请将持续大幅度增长。

2012年之前，CRISPR研究均为基础理论性探索，各研发单位关注度较小；2012年发现CRISPR系统可对DNA进行编辑后，才引起了科学界的高度重视。而转基因技术及产品同样作为21世纪最具活力的产业，发展初期专利申请增长迅猛。本文将2012-2017年5年间CRISPR专利申请、公开数量趋势变化情况（图 1），与1980年至1985年转基因技术首次成功应用于小鼠基因组之后的5年该领域专利申请及公开数量趋势变化情况（图 2）进行趋势对比，发现CRISPR技术的发展速度要远高于转基因技术，预示其在生命科学领域的研发利用上将发挥重要作用。

2.1.2 CRISPR全球各专利受理局受理趋势

为深入分析全球专利布局的重点国家/地区，本文对CRISPR技术领域专利申请排名在前5位的国家或组织的专利受理局数据进行了分析。如表 1所示，由于CRISPR技术的全球化应用迅猛，世界知识产权组织所授权的CRISPR技术领域专利数量远超其他国家，达到963项，占专利总数的25.56%，充分体现了各CRISPR研发机构高度重视通过世界知识产权组织进行全球布局。中国和美国也成为CRISPR技术的主要布局国家，目前，中国国家知识产权局的CRISPR技术专利授权数达到473项，占专利总数的12.56%。美国的CRISPR专利授权数达到了640项，占专利总数的16.99%。表明了CRISPR技术在中国和美国都具有十分广阔的市场前景，而中国与美国仍是当前全球研发机构开展竞争的主战场。欧洲和澳大利亚授权的CRISPR技术专利数目以349项和218项分别位列第4位和第5位，说明这两个地区在CRISPR技术领域也占有很大的市场，同样可以为CRISPR技术提供很大的发展前景。

通过对各受理局受理CRISPR专利的趋势分析发现（图 3），各个地区均从2012年开始授权了大量CRISPR技术专利的申请，世界知识产权组织所受理的CRISPR技术领域专利增长幅度最大，远超其他国家。其次为美国和中国，这表明CRISPR技术的应用全球化越来越迅猛，CRISPR技术广阔的发展前景让各个国家都开始重视并加快该技术在全球中的布局，而美国和中国对于CRISPR技术的关注与应用也为其日后的发展提供量了巨大的舞台。在欧洲和澳大利亚CRISPR技术的授权量虽然没有美国和中国多，但其总体态势同样为显著增长，日后仍有广泛的CRISPR应用前景。

2.2 CRISPR重点领域分析 2.2.1 CRISPR重点技术领域分析

为了更深入地了解CRISPR专利的研发重点，本文利用IPC（国际专利分类号）来做技术分类统计分析。表 2显示了CRISPR技术领域排名前10位IPC大组的专利申请情况。其中，在C12N9/22（核糖核酸酶）方面的专利申请量最多，为345项，占到总专利数的19.36%。其次，C12N15/113（调节基因表达的非编码核酸，如反义寡核苷酸）和C12Q1/68（包括核酸）也占据较大比例，以337项和240项位列第2和第3位，分别占总专利数的18.91%和13.47%。此外，在A61K48/00（含有插入到活体细胞中的遗传物质以治疗遗传病的医药配制品；基因治疗）、C12N15/85（用于动物细胞）、C12N15/90（将外来DNA稳定地引入染色体中）的专利量也占了较大的比例，而且它们之间的专利数量间差距并不大。综上可以看出本领域的研究主要聚焦在动植物的基因敲除、外源基因插入、基因靶向修复、多基因敲除、大片段敲除和调控基因表达等。

在分析CRISPR专利申请的重点领域外，本文对各IPC领域近10年的逐年申请量也进行了统计分析（图 4）。分析发现各个领域都呈现明显的较快增长，C12N9/22和C12N15/113两个领域的增长最为明显，其中C12N9/22领域在2014年达到了27项并逐年大幅度增长，而C12N15/113领域的CRISPR专利申请量在2015年便达到了97项。各个领域CRISPR技术专利的飞速增长表明CRISPR技术已被广泛运用于动物、植物以及医药在内的领域。

2.2.2 CRISPR重点应用领域分析

通过对CRISPR技术相关专利进行标引，将CRISPR的重点发展领域分为基础科学、农业、医药和其他四个应用领域。其中基础科学应用领域主要是指CRISPR技术机理的研究与系统优化等基础共性技术方面，农业应用领域主要包括抗病、抗旱等抗逆性状改良和营养品质改良农作物，抗病、品质改良家畜禽等方面，医药应用领域主要指遗传病治疗、新药开发等医学或药物研发方面，其他应用领域主要指食品，工业等产业领域。

通过分析得出（图 5），其中基础科学应用领域包含1027项专利，占58%；医药应用领域包含434项专利，占24%；农业应用领域包含239项专利，占13%；另有82项专利归为了其他应用领域。通过数据可以看出，目前CRISPR的研究主要集中在基础科学的研究上，说明CRISPR技术正处于新技术的研发起始阶段，围绕编辑系统的改良，新的编辑蛋白的不断挖掘开展研究；医药和农业领域是目前比较集中的产业应用领域，体现了医药和农业两大领域目前仍是一些新生物技术重点关注和攻关的领域。同时，这些专利的申请布局也具有规律性，如美国的哈佛大学、麻省理工大学和博德研究所在基础科学和医药领域中的CRISPR专利申请量排名前三。而在农业领域中，陶氏公司、先锋公司、杜邦公司占据前三，同样具有较强的竞争力。

2.2.3 高质量专利信息分析

通过分析检索出CRISPR技术专利被引用数量、权利要求数量及同族专利数量前十名的专利。其中高被引专利前10中，大多是高校或科研院所及其下属公司申请的专利，这些高被引专利均为CRISPR机理性研发或体系优化等共性技术专利。排名前10的专利，尚无一例为中国研发机构申请的。具有较强的技术影响力和价值的CRISPR专利主要掌握在国外大型科研单位手中。高质量的CRISPR专利中，由美国国立卫生研究院持有、张峰发明的专利CRISPR-Cas systems and methods for altering expression of gene products尤为突出。该项专利于2013年10月申请并于2014年4月授权，其被引证比率非常高，同时具有较多同族专利。通过权利要求数量的排名，可以看出排名在前的专利全部为基因治疗领域的，说明这一领域专利的保护范围更大，且申请该领域专利的大多数为企业，其中5项为美国企业，充分体现美国企业在新技术快速应用方面走在世界前列。同时，按INPADOC同族进行分组后，同族专利数量排名前10的专利大多数为基础科学领域的研究，说明跨国公司更加重视将这些高质量的专利在全球进行大量布局，来防止它们的关键技术被侵权的危险。

2.3 CRISPR技术的竞争分析 2.3.1 CRISPR专利申请国家分布

为对CRISPR技术专利申请量进行动态追踪，本文分别对各个国家的专利申请总量进行了统计分析。分析申请国家时发现（图 6），美国的专利申请量为927项，占全球申请量的52.02%，位居全球第一位。中国为344项，占19.30%，排名第二。瑞士、德国、英国分别以50、45、35件，分列第三、四、五位。对照上述各国家/地区专利局的受理情况看，美国相关机构在本国受理的专利数比其在全球范围提交的专利申请总数低了32.42%，说明美国在国外申请了更多相关专利，是技术输出国。而中国相关机构在本国受理的专利数比其在全球范围提交的专利申请总数高了37.50%，说明中国目前仍为CRISPR技术输入国。

分析各国专利的逐年申请趋势时发现，各个国家在2012年之前均无明显增长，但在2012年之后均发生了一定的增长，其中美国的CRISPR技术专利申请数量最为明显且总体增长幅度最大。中国的增长趋势落后于美国，但总体增幅较大。在被引专利数量和同族专利数量排名前20的CRISPR技术领域专利中，美国申请的专利分别有18项和12项，均没有中国申请的专利。与美国相比，中国的高质量专利数仍有一定差距，需努力加大对CRISPR技术的应用研究。但中国在基因治疗领域的CRISPR专利技术应用走在了国际前沿^[7]。

2.3.2 CRISPR技术各机构竞争力分析

统计CRISPR技术专利申请量排名前10位的专利申请机构，可以反映出在CRISPR技术领域各机构的活跃程度，并可反映出该技术的集中与垄断程度。从研究机构类型来看，目前CRISPR技术研发集中在科研院所（表 3）。博德研究所为美国麻省理工学院和哈佛大学联合建立的研究所，编辑医药公司为麻省理工学院的下属公司。2006-2016年间全球转基因申请CRISPR专利总量最多为美国麻省理工学院、哈佛大学、布罗德研究所与编辑医药公司联合发明的专利，专利数达到168项，占专利总数的9.43%。可见CRISPR专利的研发主要依靠他们的共同合作来完成。

若单独区分参与申请的各个研发机构，哈佛大学、麻省理工学院和布罗德研究所分别以131、122和77项专利为列第一、第二和第三位，可以看出这几个美国大学及科研机构在CRISPR的研究方面位于世界的前列。加州大学以47项专利，占比2.64%排在第四位。而编辑医药公司作为麻省理工的下属公司，以29项专利，占比1.63%排在第五位。Sangamo Biosciences公司和陶氏公司以24项专利，占比1.35%并列排在第六位。Gen Hospital以18项专利，占比0.10%排在第七位。先锋公司和杜邦公司分别位列第八位和第九位。

中国的研发单位中，深圳市第二人民医院排名第一，共14组专利，占中国申请专利总数的4.07%。将中国科学院和中国农业科学院下属各研究所进行统一汇总合并，统计得出中国农业大学有11组专利，中国农业科学院有8组专利，中国科学院有7组专利，这3所科研院所共占中国申请专利总数的7.56%。中国科研院所本身申请总量并不大，与美国科研院所相差甚远。结合中美两国的专利总数来看，美国和中国的CRISPR专利均主要集中在本国科研院所手中。

2.3.2.1 CRISPR技术各机构的申请趋势

通过分析世界主要申请单位的年申请趋势可以看出，哈佛大学和麻省理工大学的专利申请量最大，且增长幅度也最高，各机构的CRISPR技术的申请量都是在2013年之后出现明显增长趋势，仅编辑医药公司2015年专利申请量略微下降（图 7）。

2.3.2.2 CRISPR技术各机构的地域分布

通过对麻省理工学院等10家科研单位在CRISPR技术领域的专利申请地域进行统计分析发现（表 4），全球主要科研单位及企业主要侧重保护世界知识产权组织所辖区域和本国的市场。全球3 767条CRISPR技术专利专利中有665条专利受理局为世界知识产权组织，占比25.79%。可以看出，CRISPR技术在全球范围内有着很大的发展前景。相比之下，中国申请的CRISPR技术相关专利多数在国内申请，而在世界知识产权组织申请的数量所占的比例仅为10.47%，该比例与我国其他领域相比有了非常迅猛的增加，体现中国正加快在全球市场上的技术布局，努力在国际上取得竞争优势。

2.3.2.3 前五所CRISPR研发机构竞争力分析

为了对主要的CRISPR的研发机构深入比较分析，本研究选定了专利申请量排名前五的哈佛大学、麻省理工学院、布罗德研究所、加州大学和编辑医药公司进行发展策略与竞争能力的系统性评价及比较分析。比较分析选定数量增长、质量提升、学术驱动、市场推动、专业化、多样化、国际化和合作性8个维度。其中数量增长指标基于专利数量按年增长率，体现单位研发战略对比其他单位是否更重视“量”的发展。质量提升指标基于拥有高质量专利的比例（同一领域内被引用数量较高的专利为高质量专利），体现研发中是否重视“质”的提升。市场推动指标基于专利引用年限，如果引用的其他专利都为近几年的专利，则可认为该研发单位专利更加市场化。学术驱动指标基于非专利文献的引用度，体现该研发单位是否与学术领域合作紧密。专业化指标基于该研发单位IPC分类的集中化程度，集中化比例越高代表研发领域越专业。多样化指标基于跨技术领域专利的比例，比例越高代表研发多样性越强。国际化指标基于发明者的国籍情况，即专利中跨国家研发的比例。合作性指标基于合作研发的情况，即合作申请的专利数量比例。

比较分析结果如图 8。哈佛大学、麻省理工学院发展策略最为均衡，各项指标优势明显；博德研究所各项指标均有涉及，充分说明该机构全球专利布局方面有系统性设计与规划，尤其在合作性方面领先其他四家机构，质量提升与专业化程度也较高，但其专利引用非专利文献的比率较低；加州大学在专利多样化和国际化方面领先于其他四家单位，但其在质量提升方面则显著不足，缺少同一领域内高被引数量的专利；编辑医药公司在市场推动、学术驱动领域成效显著，但在质量提升和国际化方面则表现欠佳。

2.3.2.4 麻省理工学院和博德研究所与中国主要研究机构的竞争力分析

为了对我国CRISPR的主要研发机构与国外研发机构进行进一步的比较分析，本文同样通过雷达图（图 9），从8个不同的维度对比了排名前两位的机构：哈佛大学和麻省理工学院及排名靠前的中国公益性科研机构中国科学院、中国农业科学院和中国农业大学。通过雷达图，我们看出，哈佛大学和麻省理工学院在CRISPR的研究上，其国际化、合作性、数量增长、质量提升和学术驱动方面明显强于国内的科研机构，而国内的三所主要研发机构在市场推动和多样化方面更强于国外的研发机构。其中，中国农业科学院在多样化和市场推动上更具有优势，中国农业大学的优势在于其市场推动上，而中国科学院在学术推动方面体现出较强的优势。因此可以看出，我国的科研机构应该更加注重其国际化与合作性上，也要同时加快CRISPR领域相关成果在数量与质量上的提升，增强学术驱动能力。

3 讨论 3.1 CRISPR技术优势日益突出

CRISPR技术是继ZFN和TALEN之后的第3代基因组编辑技术，具有设计简单以及操作容易的特性。目前科学家们利用基因编辑技术在基础医学研究中构建疾病动物模型，在临床治疗中不断攻克以前难以解决的疑难杂症，在基因治疗过程中也大大降低了成本，降低了操作的难度，而在农业发展中也进一步加速了动物和植物的遗传育种进程。CRISPR技术近年来发展迅猛，技术效能还不够完善，科研人员正通过改在修饰编辑蛋白、使用直系同源酶、利用物质辅助等一系列措施来完善该技术。CRISPR技术的优势将会不断凸显出来。

3.2 应用领域将不断拓宽

虽然CRISPR技术研究历史比较短，但近年来发展迅猛。CRISPR技术的发展初期，主要集中在生命科学基础研究、农业与医药领域^[8]。随着科学技术的不断发展，CRISPR技术体系的完善升级，其应用领域也在逐渐拓展，能源、环保、健康等领域应用将会迅速铺开。同时该技术将不断与其他类型技术相融合，如与基因测序、基因表达的分析、疾病的模型、药物递送等技术相结合。CRISPR技术将在基因功能解析、靶向药物研制、人类疾病动物模型的创建、人类基因治疗以及家畜育种等方面发挥重要作用，甚至可以复活某些物种，根除农业害虫，具有广阔的应用前景^[9]。另外，研究表明，CRISPR系统还参与细菌生长代谢的调控，这说明Cas蛋白和CRISPR的功能不只局限于基因编辑、免疫抑制，对于技术本身的研究还需要更加深入，未来的利用空间会更为广阔。

3.3 CRISPR技术知识产权保护难题有待解决

CRISPR技术不断创新的同时，围绕该技术的核心专利争夺战又有了新的进展。尽管2017年年初专利之争在美国本土失利，但后续欧洲专利局和英国专利局称，美国加州大学伯克利分校将获得有广泛使用范畴的CRISPR/Cas9技术专利，在2017年6月19日Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics两家公司相继发布消息称其已经获得中国国家知识产权局授予的CRISPR基因编辑技术专利。抛开专利申请规则所可能带来的后果外，CRISPR本身是源于细菌及古生菌中的一种后天性免疫系统，本身并不能实现专利保护。科学家通过人为改造细菌中自然存在的CRISPR/Cas9系统，利用该技术来增加、修改或者删除相应的DNA序列完成基因编辑，故科研人员利用该系统原理实现独特创新的科研成果同样可以申请专利保护。但同时，利用CRISPR剪切后，基因通过自我修复程序自动把剪切留下的空档连接上，如果不涉及到外源的基因或其它外源遗传物质加入，所获得的生物就没有任何标记可以证明它来自CRISPR编辑技术。其产生的基因编辑生物与突变育种获得的生物在结果上看并无差别，这就为利用该技术所形成成果的知识产权保护带来了难题。

4 结论 4.1 CRISPR技术专利研发主体仍集中在公益性科研单位

当前CRISPR技术正处于基础性研究爆发期，研发主要有由公益性的高校与科研院所发起。全球范围内的中、美两个主要国家专利技术主要集中在高校与科研院所。美国主要为麻省理工学院、博德研究所及哈佛大学。中国主要包括深圳市第二人民医院、中国农业大学、中国农业科学院及中国科学院等科研机构。随着CRISPR技术的飞速发展，不久的将来，随着CRISPR技术逐步进入产业化阶段，大型跨国企业也将成为该技术的研发主体。

4.2 全球CRISPR的研发势头仍然强劲，中国专利与国际先进仍有差距

CRISPR技术发展趋势正处于成长期阶段，全世界范围内都正在重视和加大对CRISPR技术的研究。在我国，虽然CRISPR技术专利申请增长迅猛，但在专利的他引率、专利权利要求、多单位联合研发、同族专利布局、国际合作申请等方面与美国相比还有较大的差距，我国应在CRISPR的技术专利这些方面有所加强。