2. 西北师范大学生命科学学院，兰州 730070
2. School of Life Sciences，Northwest Normal University，Lanzhou 730070
众所周知，p53作为一个肿瘤抑制因子，在抑制癌症的发生与发展的调节中发挥着关键作用[1]。近年来，大量研究表明，p53作为细胞应激应答的关键组成部分，其将会被遗传毒性损伤、癌基因活化、正常细胞间接触减少、营养物质匮乏或缺氧等应激信号激活[2]；且p53介导的应激应答效应取决于细胞类型、环境及应激的持续时间、程度和起源；而严重或持久不可逆的损伤应激，如极度基因毒性损伤或癌基因活化，会诱发p53调控的细胞死亡或衰老，这些应答将有效清除被损伤的细胞，限制可遗传基因损伤的不良积累，进一步抑制恶性损伤的发展；但温和的应激也会诱发p53介导的应激应答，包括修复和防止损伤，如p53将会降低ROS水平参与抗氧化应答，或诱导一个短暂的细胞周期阻断而参与其DNA损伤修复，使细胞能在损伤修复之前安全地存活。此外，短暂的代谢应激，如可利用的氧和养分的波动也会引发更多p53参与的适应性反应，在该过程中，p53诱导代谢重构并促进分解代谢，而协调减少细胞的增殖和生长[3, 4]。
综上所述，p53参与的代谢调控作为p53应答的重要部分不仅有助于维持正常细胞代谢的动态平衡，也有助于控制癌症的发展。在整个生命进程中，通过代谢或其它应激信号激活p53的机制是复杂的，同样，在代谢调控中p53的活化效应也是复杂的，其介导调控决定的细胞命运是通过转录依赖还是独立反应调节，是根据p53的表达水平、转录后修饰以及与其他蛋白质和转录因子的相互作用来判断的。本综述对p53参与的代谢过程，包括对糖代谢、脂肪酸代谢、ROS产生的调节进行讨论，并阐述了p53与癌症、代谢综合症的关系，旨为进一步探讨癌症和糖尿病、肥胖症等代谢相关严重威胁人类健康疾病的发病机理提供理论依据。
1 p53的生理代谢调控 1.1 p53与细胞代谢感受器p53与细胞代谢感受器mTOR互作，发挥其重要作用。mTOR蛋白是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是细胞生长和增殖的正调节器，在糖尿病、衰老及癌症的发生与发展中发挥着关键的调节作用[5]。这一蛋白在细胞内存在两种多聚蛋白复合物亚型，即mTORC1和mTORC2[6]，其中mTORC1 由 mTOR 蛋白和分别对复合体起正负调节作用的 Raptor 和 Deptor 等附属蛋白组成[7]。研究表明，mTORC1通过调节蛋白质翻译合成、线粒体合成、脂质合成及细胞自噬参与细胞生长和能量代谢的调控[8]。例如，mTORC1通过磷酸化S6K和4E-BP1控制蛋白质合成可影响细胞增殖、生长和生存[9, 10]。mTORC2应答生长因子，并在细胞骨架发生、细胞生存及细胞代谢的调控中发挥着重要作用[10]。mTORC1在适宜的生长环境(充足的营养、氧气和能量)和促进细胞分裂的有丝分裂原中是较活跃的；反之，在营养、氧气或能量缺乏并发生细胞应激时，mTORC1会被抑制，此时将会在细胞分裂中诱发遗传毒性损伤[11]，在该过程中，p53应激信号通路不仅参与mTORC1活性的调控，而且与mTORC1信号途径有多重交叉互作，为细胞稳态提供了一个完整的调控网络系统。
一般情况下，p53是通过活化来应答细胞应激的，活化的p53通过激活AMPK、抑制mTOR来关闭细胞的生长、分裂及其不利的能量损耗；在DNA损伤时，p53会活化下游的Sestrin1/2抑制mTORC1的效应器4E-BP1[12]；而p53删除或失活增强mTOR活性[13]。除此之外，AMPK不仅在p53的下游，而且在其上游也发挥着重要的调节作用，即在遗传毒性损伤应激或非遗传毒性损伤应激的p53激活中，AMPK不仅可被上游p53激活来抑制mTORC1；且在剧烈应激下，AMPK会在p53上游，通过Ser15磷酸化诱导mTORC1的抑制与AMPK依赖的p53活化同时发生作用[14]。在该信号通路中，存在一个p53依赖的G1-S检验点，即当细胞能量供给不足以维持细胞分裂的大量需求时阻止细胞进入S期，导致细胞周期阻滞。此外，AMPK可以通过各种机制激活p53[15]，作用于mTOR，其激活p53的能力与组织特异性和环境因素相关。同样，mTORC1不仅在p53下游起作用，而且也可影响p53的活性[16]。AKT介导的衰老发生是由mTORC1依赖的p53翻译和p53蛋白的稳定性调控的[17]，其表明致瘤信号可以通过mTOR激活p53。当细胞处于强烈应激应答时，AMPK和mTOR共同参与的反馈机制等同于一个短暂的、自限性p53协同应答机制。例如，5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(AICAR，一种AMPK激活剂)可以激活p53，表明该自限回馈回路在活化AMPK的同时也触发了p53的快速活化(经过Ser15丝氨酸磷酸化)和mTOR的抑制，最终关闭p53翻译[18]。综上所述，在不同应激状态下和/或不同类型细胞中，p53和mTOR间的相互作用模式不同。
1.2 p53与碳代谢p53参与糖酵解、氧化磷酸化及磷酸戊糖途径的调节[19]。一方面，p53作为肿瘤抑制因子，通过多重机制减少需氧糖酵解和促进氧化磷酸化来抑制沃伯格效应。促进糖酵解途径第三步的磷酸果糖酶是由糖代谢机制中各种代谢物变构调节的，其代谢物包括ATP、柠檬酸盐和乳酸，而磷酸果糖酶可直接抑制PFK1，而PFK1又可被AMP和果糖-2，6-二磷酸激活。p53在该信号通路中发挥着关键的调节作用，即p53通过上调TIGAR的表达而降低糖分解速率，同时促进糖酵解且将其中间产物转移到预定的磷酸戊糖途径。此外，在该通路中p53对糖酵解酶具有抑制作用[20, 21]。例如，在成纤维细胞中，p53不仅对促进3-磷酸甘油酯转变成2-磷酸甘油酯的磷酸甘油酸酯变位酶具有下调作用[22]，而且对丙酮酸脱氢酶2的表达也有负调控作用，使丙酮酸脱氢酶活性降低，进一步使丙酮酸转变成乙酰辅酶A[23]；p53与p10的共丢失会通过提高己糖激酶HK2的选择性上调HK2介导的有氧糖酵解水平，而促进肿瘤发展[24]。另一方面，p53通过调节糖酵解酶而抑制葡萄糖的摄取降低胞内葡萄糖水平。同时，p53还可直接下调葡萄糖转运体GLUT1和GLUT4的表达[25]，如在HCC细胞中，CD147可以通过PI3K/Akt/MDM2途径下调p53，即通过p53依赖性GLUT1的下调抑制糖酵解[26]；或者通过调节NF-κB通路来调节糖酵解通量[27]；且在缺氧条件下，由p53阻止乳酸外流诱发的单羧酸转运体1表达的下调同样会降低糖酵解速率[28]。此外，氧化应激是通过激活磷酸戊糖途径来增加NADPH产物和增强抗氧化能力的，且其中间产物TIGAR在抗氧化应激[21]、代谢应激[29, 30]及缺氧应激[31]中均发挥着重要作用。有趣的是，p53也可通过抑制癌细胞中PPP途径来遏制自身生长和增殖必须基础物质的生产，而阻碍肿瘤的发展；能通过结合6-磷酸葡萄糖脱氢酶抑制PPP途径[32, 33]；p53参与氧化磷酸化核心组成成分细胞色素c氧化酶2合成的转录激活，并在细胞色素c氧化酶复合物组装的调控中发挥关键作用，而p53对糖酵解通量的限制与驱动氧化磷酸化的能力是平行的，其后者在线粒体完整的维持中发挥着重要作用[34]；除了促进氧化磷酸化之外，p53还可通过增加TCA循环速率及转录抑制苹果酸酶1和酶2的表达，来抑制TCA循环的中间产物在下游生物合成途径和NADPH产生中的利用[35]。p53限制糖酵解、增强氧化磷酸化的作用反映出它在温和、短暂的代谢应激下帮助维持胞内稳态的功能。
1.3 p53与脂肪酸代谢p53通过激活脂肪酸氧化和抑制脂肪酸合成而发挥负调控器作用，其中主要是通过作用于GAMT、AMPK、CPT-1等调控脂肪酸代谢[36]。在“胚胎成纤维细胞被诱导分化成脂肪细胞”模型系统中，p53作为一个脂肪生成负调节器发挥了重要的调节作用，其中p53的活化会抑制脂肪细胞的分化[37]，而p53的敲除会增加脂肪的积累[38]。然而，重要的是，在动物细胞中，p53作为核心因子之一参与了一个复杂的、受多方位干预的抗脂肪合成的作用机制。大量研究表明，脂代谢主要是由mTOR通路调控的，且该通路与提供脂质合成基础物质的糖酵解和磷酸戊糖途径密切相关。因此，p53可以通过干预mTOR通路及其相关代谢途经而间接参与脂肪合成调控。同时，在蛋白和基因表达调控的脂代谢中，p53可以直接发挥重要的调节作用[39]。例如，p53直接诱导负责将脂肪酸转移到线粒体中进行脂肪酸氧化的肉碱乙酰转移酶蛋白的表达[40]；p53调节负责参与决定细胞脂质合成状态基因表达的关键转录因子；在低糖应激应答中，p53可通过直接上调诱导GAMT的表达而促进脂肪酸氧化[41]。此外，RP-MDM2-p53通路在维持肝脏脂质平衡的调控中发挥着重要作用，其中p53通过直接激活并作用于MCD，而使线粒体脂肪酸摄取增多[42]；而mTORC1的活性下调可使p53TSD/-鼠皮下脂肪减少[43]。
1.4 p53与ROS在氧化应激中，无论是可修复的ROS损害还是不可修复而利用细胞清除的ROS损害，p53均参与了上述氧化损伤消除的调节，但其作用途经是不同的。若损伤短暂可修复时，p53会起用一套抗氧化应答机制，其大多数与糖或脂代谢有关。例如，通过TIGAR活化的磷酸戊糖途径产生NADPH促进细胞抗氧化剂谷胱甘肽的合成；有趣的是，p53也可在丝氨酸剥夺后的核苷酸合成中直接促进谷胱甘肽合成，而在代谢应激中积极控制ROS水平[4]。此外，p53作为转录因子，通过转录调控激活抗氧化基因而修复ROS损伤。例如，p53可诱导sestrin家族成员[44]、乙醛脱氢酶[45]等抗ROS蛋白的表达；也可抑制NOS2[46]和COX2[47]亲氧化蛋白的表达。
另一方面，当损伤不可修复时，p53会唤起亲氧化剂功能及其它功能，确保受损伤细胞死亡[48]。例如，在该细胞凋亡过程中，p53能激活脯氨酸氧化酶而抑制铁氧化还原蛋白还原酶类的蛋白表达直接或通过转录抑制而参与抗氧化反应[49]；在ROS诱导的应激中，p53也可以通过抑制胱氨酸吸收介导细胞死亡或凋亡[50]。虽然，一般而言“p53促氧化功能与增加细胞的死亡有关”；但是，p53调控的ROS水平却被增殖或细胞死亡信号负反馈调控的ROS需求所复杂化。例如，p53激活产生ROS的一氧化氮合酶复合物的能力与调节细胞增值、生存的氧化还原敏感的信号转导相关联[51]。到目前为止，虽然应激导致不同p53依赖ROS应答的区别还尚未完全明晰，但p53和其他蛋白质及转录因子的互作极有可能是调节这一过程的关键因素，且p53的转录后修饰或表达水平可能影响这种互作类型。例如，在生理状态下，p53的低基础水平可以增加过氧化氢酶活性并减少ROS；反之，p53被基因毒性压力激活时抑制过氧化氢酶活性，成为亲氧化剂状态[52]。
2 p53的病理代谢调控 2.1 p53与瘤细胞代谢近年来，研究表明代谢改变是肿瘤发展必不可少的重要环节，瘤细胞依赖代谢改变来重塑自身生长和生存的微环境[53, 54]；且已有大量研究发现，p53参与糖酵解、氧化磷酸化、磷酸戊糖途径、脂质合成及活性氧生成的代谢调控是p53作为肿瘤抑制因子的核心机制[55]。例如，在p53缺失而表达p533KD的小鼠中，虽未能启用p53依赖的细胞周期阻滞、凋亡及衰老的抑制调控，但因p533KD保留了WTp53的代谢功能，通过调节p53依赖的代谢靶基因如GLS2、GLUT3及TIGAR，而导致ROS水平、糖摄取及糖分解通量的降低，进一步抑制了早期肿瘤的发生[56]。重要的是，最近一项研究通过p53调节的TCA循环酶可强烈诱导细胞衰老，进一步强调p53在肿瘤抑制中经典功能和代谢功能是相互依存的，但其代谢抑制更加重要[35]。然而，p53通过代谢调控是如何抑制肿瘤发生与发展的？到目前为止，已有研究表明，p53主要是通过调控相关代谢通路及途经阻止遗传毒性损伤的累积抑制肿瘤的。例如，p53通过调控mTOR和AMPK通路降低ROS水平、恢复氧化还原平衡能力以及活化自噬来清除衰老和发生机能障碍的细胞器，也通过IGF-1/AKT/mTOR通路对细胞生长起负调控作用[57, 58]，进一步抑制细胞的生长和增殖；在甲状腺瘤中，p53的激活可引发p53反应而抑制肿瘤发展；但p53的丢失会导致mTOR通路的显著激活而促进肿瘤发展[59]。重要的是，p53可直接抵制恶性转化和癌发展极为关键的代谢转化。例如，p53可通过减弱糖酵解和促进氧化磷酸化直接抵消沃伯格效应；p53可通过调节磷酸戊糖途径、反向脂肪酸合成及FAO的活动，直接抑制相关合成代谢而阻止更多脂肪的生成。
但是，在肿瘤细胞代谢调控中，p53作为一把双刃剑，除了抑制肿瘤的发生与发展外，在部分代谢环节和部分类型肿瘤中可促进肿瘤细胞的存活和生长。例如，p53通过降低ROS水平而增强肿瘤细胞的抗氧化应激能力；p53也可通过限制糖酵解而促进糖酵解中间产物转移到有益于肿瘤细胞生长的合成代谢途径，如磷酸戊糖途径。同样，在代谢应激条件下，p53诱导的细胞自噬会促进肿瘤细胞的存活，且p53可保护瘤细胞免受葡萄糖或丝氨酸匮乏引起的代谢应激损伤[3, 4]。有趣的是，p53因靶蛋白的不同也具有双重作用。例如，p53调节的CPT1C 的过表达会在葡萄糖匮乏或缺氧时增强癌细胞的存活能力[40]；p53调节的TIAGR在缺氧时会增强PPP和HK2的活性[31]，而进一步会抵抗放疗引起的DNA损伤和衰老[60]。除此之外，p53会因自身碱基缺失、错义突变等因素导致其功能丧失[61]，且p53突变是不同类型肿瘤发生的常见诱因之一[62]。p53的突变不仅导致该蛋白丢失经典的肿瘤抑制功能，还可诱发独立于p53的促癌功能，即通过促进肿瘤脂代谢、增强糖酵解、增强磷酸戊糖途径及降低有氧呼吸[63]，而进一步促进瘤细胞增殖、入侵、转移、血管生成和药物抗性[64-66]。综上所述，p53与瘤细胞代谢紧密相关，对其所参与代谢途径的研究将促进对肿瘤这一疾病的防控。
2.2 p53与代谢综合症p53在代谢疾病中的作用机制是复杂的，其与细胞所处的微环境密切相关。例如，在营养过剩后，高脂质诱导氧化应激水平的上升会导致p53活化，该活化的p53通过增加脂质分解而减少脂质积累[39]；在肥胖相关的肝脂肪变性和慢性酒精肺病模型中，肝的p53水平是高的[67]，其进一步通过p53敲除或化学抑制均会减轻其临床症状；在脂肪变性模型中，p53的抑制会减少甘油三酸脂的积累，而进一步促进肝脏的FAO[68]；且p53的抑制会提高遗传性肥胖大鼠的胰岛素敏感性；而在高脂肪饮食模型中，p53的缺失会导致肝脏脂肪积累的增加和身体肥大[38]；糖尿病鼠模型中，p53调节的葡萄糖代谢改变肝脏胰岛素敏感性[69]。此外，最新研究表明高脂喂养模型中，p53 R72型(72位为精氨酸)鼠表现出更为严重的糖尿病症状，且p53的靶基因Tnf 和 Npc1/1均参与该过程的调节[70]。有趣的是，p53对于白色脂肪和肝脏中 ghrelin的活化是必须的，其可导致脂肪合成和脂肪基因表达水平的变化[71]。因此，p53在代谢疾病中的作用机制不仅具有组织特异性，而且还依赖多变的应激类型。
3 小结综上所述，p53在细胞处于逆境的代谢调控中发挥着独特作用，其代谢功能不仅是抑制肿瘤还是维持正常胞内稳态所必要的。尽管大量研究已表明，在应激状态下，p53通过调节糖酵解速率、磷酸戊糖途径来增加NADPH产物、增强抗氧化能力，也通过与细胞代谢感受器mTOR蛋白互作调控脂肪酸代谢及ROS水平，还通过与细胞中的关键信号通路(AMPK、Akt等)互作而活化p53靶蛋白来应答代谢应激；且p53抑制肿瘤的经典功能与其促进细胞死亡或抑制细胞增殖有关；而调节多种代谢途径，如平衡糖酵解及氧化磷酸化、限制ROS产生等作用均有助于细胞适应温和代谢应激。但是，到目前为止，在正常生理应激状态或病理状态下，p53参与细胞代谢调控的分子机理仍需深层次探讨，以p53为靶点的疾病治疗药物仍是研究热点。
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