2018, Vol. 44扩展功能
文章信息
- 马乐, 范猛, 薛峰, 姜文学
- MA Le, FAN Meng, XUE Feng, JIANG Wenxue
- 中间型血友病患者四肢主要关节功能状况分析
- Analysis on functional status of major joints in limbs of moderate hemophilia patients
- 吉林大学学报(医学版), 2018, 44(03): 579-584
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2018, 44(03): 579-584
- 10.13481/j.1671-587x.20180323
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文章历史
- 收稿日期: 2017-12-27
2. 天津市第一中心医院骨科, 天津 300192;
3. 中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院骨科, 天津 300020
2. Department of Orthopedics, Tianjin First Central Hospital, Tianjin 300192, China;
3. Department of Orthopedics, Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, CAMS & PUMC, Tianjin 300020, China
血友病是一种以凝血功能障碍为主要表现的遗传性疾病，93%的血友病患者均出现过关节出血，而关节少量出血即可导致关节功能异常，引发关节炎症。长期反复出血可导致关节结构损害，造成关节功能不可逆损害，血友病关节炎发病率可达72.3%[1-3]。据统计，我国血友病患者治疗现状不如欧美发达国家，超过30%的出血均未得到及时诊治[4]。国内外多项报道显示国内血友病患者关节功能状况均差于西方发达国家。中间型血友病患者(FVⅢ:C/FⅨ:C 1%~5%)的凝血因子处于较高水平，研究[1]显示：中间型血友病患者关节出血次数少于重型血友病患者，关节功能明显好于重型血友病患者。但我国中间型血友病患者关节功能状况及出血后治疗状况尚无临床报道。本文作者报道93例中间型血友病患者的关节功能状况，并结合文献复习对其临床特点进行分析。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2016年3月—2017年10月于天津市第一中心医院和中国医学科学院血液学研究所血液病医院就诊的血友病患者189例。纳入标准：始终采取按需性凝血因子替代治疗(按需治疗)，血友病类型为中间型(n=93)或重型(n=96)，未接受过外科手术或干预治疗；排除标准：现在正在接受预防性凝血因子替代治疗(预防治疗)或曾接受过预防治疗，血友病类型为轻型，接受过关节置换术、关节松解等外科治疗。其中，93例中间型患者均无血友病性假瘤、测试前未处于出血后急性期，如处于出血后急性期2周或出血症状明显减轻后再进行关节功能评估。本研究包含血友病A和血友病B患者分别为184例和5例，血友病A与血友病B患者的出血及关节发病情况未见明显差异，故不单独讨论。根据患者年龄分为7个亚组(左开右闭区间)，＜10岁、10~20岁、20~30岁、30~40岁、40~50岁、50~60岁和＞60岁。见表 1。
| [n(η/%)] | |||||||||
| Group | Number of patients | ||||||||
| (year) | < 10 | 10- | 20- | 30- | 40- | 50- | 60- | Total | |
| Moderate | 16(40.00) | 29(59.18) | 16(64.00) | 8(38.10) | 14(50.00) | 8(40.00) | 2(33.33) | 93 | |
| Sever | 24(60.00) | 20(40.82) | 9(36.00) | 13(61.90) | 14(50.00) | 12(60.00) | 4(66.67) | 96 | |
| Total | 40 | 49 | 25 | 21 | 28 | 20 | 6 | 189 | |
与纳入研究的血友病患者交代研究目的。经患者同意后纳入研究。记录患者年龄、性别、血友病分型和严重程度。再由2名经培训的骨科医生分别对患者进行关节检查，关节检查执行世界血友病联合会(World Hemophilia Fedral，WHF)制订的血友病关节健康评分(Hemophilia Joint Health Score, HJHS)2.1[5]，包括肘关节、膝关节及踝关节，具体项目：肿胀得分(0、1、2)、肿胀持续时间(0、1)、肌肉萎缩(0、1、2)、关节疼痛(0、1、2)、活动时吱嘎声(0、1、2)、曲度降低(0、1、2)、伸展降低(0、1、2)、关节力量(0、1、2、3、4)和总体步态(0、1、2、3、4)。查体结束后将2名医生的检查结果进行汇总取平均数并记录。HJHS得分＞2分的关节为血友病性关节炎累及关节，计算患者总体和各个关节血友病性关节炎的累及率。
选择同一时间段于天津市第一中心医院和中国医学科学院血液学研究所血液病医院就诊的101例重型血友病患者(FVⅢ:C/FⅨ:C＜1%)，采用相同纳入和排除标准，共有96例患者纳入本研究，对纳入研究的重型血友病患者采用上述相同的方法进行关节功能状况评估并记录。
1.3 统计学分析采用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析。患者血友病性关节炎关节累及率组间比较采用χ2检验；各组患者HJHS得分以x±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的关节累及率以中位数和四分位数间距[M(Q)]表示，组间比较采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 中间型和重型血友病患者关节炎累及率中间型和重型血友病患者血友病性关节炎累及率比较差异无统计学意义(χ2=1.683，P=0.194)；中间型和重型血友病患者膝关节血友病性关节炎累及率比较差异无统计学意义(χ2=0.728，P=0.393)；中间型和重型血友病患者踝关节血友病性关节炎累及率比较差异无统计学意义(χ2=1.683，P=0.573)；中间型和重型血友病患者肘关节血友病性关节炎累及率比较差异无统计学差异(χ2= 3.722，P=0.017)。见表 2。
| [n(η/%)] | ||||||
| Group | n | Median age(year) | Elbow | Knee | Ankle | Total |
| Moderate | 93 | 28.23±18.92 | 151(78.65) | 148(77.08) | 166(86.46) | 465(80.73) |
| Severe | 96 | 25.58±16.79 | 125(67.93) | 151(82.07) | 156(84.78) | 432(77.41) |
| P | 0.309 | 0.017 | 0.393 | 0.573 | 0.194 | |
重型血友病患者共96例，平均年龄为(28.23±18.92)岁，中间型血友病患者共93例，平均年龄为(25.58±16.79)岁，组间年龄比较差异无统计学意义(P=0.309)。2组患者平均HJHS分别为(26.83±16.98)分和(23.37±16.56)分，组间比较差异无统计学意义(Z=－0.996，P=0.157)。
＜10岁组重型血友病患者平均HJHS为(24.25±15.86)分，中间型血友病患者平均HJHS为22.50(45.50)，组间比较差异无统计学意义(Z=－0.152，P=0.897)。
10~20岁组重型血友病患者平均HJHS为12.00(30.50)分，中间型血友病患者平均HTHS为(29.21±16.24)分，组间比较差异无统计学意义(Z=－1.895，P=0.058)。
20~30岁组重型血友病患者平均HJHS为(28.78±18.26)分，中间型血友病患者平均HJHS为13.00(14.00)分，组间比较差异有统计学意义(Z=－2.127，P=0.033)。
30~40岁组重型血友病患者平均HJHS为(27.46±18.01)分，中间型血友病患者平均HJHS为(37.50±23.17)分，组间比较差异无统计学意义(t=1.113，P=0.279)。
40~50岁组，重型血友病患者平均HJHS为(27.79±15.00)分，中间型血友病患者平均HJHS为(24.21±15.13)分，组间比较差异无统计学意义(t=0.627，P=0.536)。
50~60岁组重型血友病患者平均HJHS为(12.83±8.20)分，中间型血友病患者平均HJHS为10.50(28.00)分，组间比较差异无统计学意义(Z=－0.039，P=0.969)。
＞60岁组重型血友病患者平均HJHS为(17.50±17.16)分，中间型血友病患者平均HJHS为(55.00±4.24)分，组间比较差异无统计学意义(t=4.127，P=0.018)。
2.3 中间型和重型血友病患者各关节的HJHS中间型和重型血友病患者中多个年龄段亚组肘关节HJHS比较差异无统计学意义(P>0.05)；10~20岁和20~30岁组患者膝关节HJHS比较差异有统计学意义(P10~20=0.007，P20~30=0.017)，但其他年龄段亚组患者膝关节HJHS比较差异无统计学意义(P>0.05)；中间型和重型血友病患者各个年龄亚组踝关节HJHS比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
| Group | HJHS of elbow joint | HJHS of knee joint | HJHS of ankle joint | |||||||||||||||||||||
| (year) < 10 | 10- | 20- | 30- | 40- | 50- | 60- | Total | (year) < 10 | 10- | 20- | 30- | 40- | 50- | 60- | Total | (year) < 10 | 10- | 20- | 30- | 40- | 50- | 60- | Total | |
| Moderate | 7.29±5.26 | 4.50(11.00) | 8.56±6.44 | 9.46±6.70 | 8.43±4.73 | 4.17±2.92 | 6.75±6.24 | 6.00(10.00) | 8.58±5.31 | 4.00(9.50) | 10.89±6.95 | 9.69±6.10 | 10.64±5.64 | 3.83±3.16 | 6.00±6.22 | 7.00(10.00) | 7.50(11.75) | 4.50(8.25) | 9.33±5.83 | 9.00(11.50) | 8.71±5.40 | 4.83±3.76 | 4.75±4.99 | 6.00(9.00) |
| Severe | 8.00(17.25) | 9.45±6.17 | 4.50(5.00) | 10.88±7.86 | 8.29±6.37 | 2.00(12.00) | 19.50±2.12 | 8.00(12.00) | 9.44±7.66 | 11.31±5.79 | 4.00(3.75) | 13.25±8.51 | 8.64±5.77 | 3.00(10.25) | 21.50±3.54 | 8.00(11.50) | 5.50(12.75) | 8.00(12.00) | 4.00(6.25) | 13.38±7.29 | 7.29±4.65 | 6.50±4.84 | 14.00±1.41 | 7.00(9.50) |
| Z | -0.458 | -1.480 | -1.110 | 0.440 | 0.067 | -0.471 | 2.674 | -0.984 | 0.388 | -2.710 | -2.384 | 1.117 | 0.927 | -0.196 | 3.158 | -1.148 | -0.069 | -0.868 | -1.904 | -1.740 | 0.750 | 0.866 | 2.438 | -0.564 |
| P | 0.647 | 0.139 | 0.267 | 0.665 | 0.947 | 0.638 | 0.056 | 0.325 | 0.701 | 0.007 | 0.017 | 0.278 | 0.362 | 0.845 | 0.034 | 0.251 | 0.946 | 0.385 | 0.057 | 0.082 | 0.460 | 0.398 | 0.071 | 0.573 |
血友病是一组以凝血功能障碍为主要表现的遗传性疾病，93%的患者均出现过关节出血[1]，其中大部分发生在膝关节、肘关节及踝关节[5-7]。多个动物实验和细胞学检查[8]证实关节内少量出血会引发机体炎症反应。Ahlberg[9]发现：关节内少量出血即可引发RANK-RANKL-OPG等信号通路的激活及表达。Melchiorre等[10]在增生的滑膜中发现了RANK/RANKL等破骨作用的分子过表达而骨保护素抑制因子(osteoclastogenesis inhibitory factor，OPG)表达降低的现象，且这种现象随着出血次数的增加而更为明显。Gringeri等[11]综合分析了实验及临床文献，得出了相同的结论。
本研究结果显示：中间型患者血友病性关节炎关节累及率为77.41%，中间型和重型血友病患者血友病性关节炎关节累及率比较差异无统计学意义。Zhang等[13]报道台湾地区中间型血友病患者中成年人关节累及率为42.9%，未成年人关节累及率为31.1%，均低于本研究的结果，且中间型血友病患者关节累及率明显低于重型血友病患者。大陆地区与台湾地区患者关节累及状况差别较大，主要与凝血因子治疗水平有关。台湾地区采用足量按需治疗。曲艳吉等[4]研究显示：30%的出血患者未得到及时诊治；何雯雯等[12]指出：我国有88%的患儿选择消减剂量替代治疗，9%的患儿不治疗。本研究结果也证实：较差的治疗现状影响了中间型血友病患者的关节功能状况。因此，充分足量的按需治疗可以降低中间型血友病患者在出血后关节受到血友病性关节炎累及的风险。
血友病性关节炎累及关节后，常存在含铁血黄素大量沉积于滑膜，致滑膜异常增生，并提高关节出血风险和增加关节结构的破坏，最终导致关节功能下降，进入“出血-滑膜炎-关节破坏”的恶性循环[8]。因此，多个研究均报道一旦关节炎累及关节，关节功能状况会随着疾病病程的延长逐渐变差。Manco-Johnson等[5]收集了美国134个血友病治疗中心6196例血友病患者的临床数据，不论是按需治疗还是预防治疗，患者关节活动度均逐渐降低。Wang等[14]也得出相同结论，其从影像学角度分析得到的211例血友病患者的出血次数及影像学得分在随访过程中均有所增加。中国台湾的Chang等[15]对134例血友病患者的多个关节进行了评估，发现不但关节炎发病率随年龄增加而增加，关节炎的严重程度也在不断增加。因此，出血后及时治疗对于血友病患者关节功能状况十分关键。
从关节水平分析，Kuiijlaars等[16]对262例平均年龄为25.1岁且HJHS在1分以内的血友病患者进行了平均8年的随访，99.5%的患者患有不同水平滑膜炎症，91.9%的患者总HJHS升高；关节水平分析，30.6%的踝关节HJHS升高，高于肘关节(18.5%)及膝关节(3.2%)。Chang等[15]研究显示：各个关节炎症也逐渐加重未见明显好转。本研究也得出同样的结论：各关节HJHS均随着年龄组别的升高而升高，且较Chang等[15]的研究结论发展较早且较快。
本研究将中间型血友病患者关节功能状况与重型比较，二种类型未见明显差异。这与业界一般公知相悖。中间型血友病患者多出现亚临床出血，而有研究者[17]提出亚临床出血也是造成关节退变的原因。我国血友病患者多采用按需治疗，本研究中中间型和重型血友病患者也均是于关节出现急性出血之后采取凝血因子替代治疗。中间型血友病患者出现亚临床出血时，由于经济条件较差和对疾病认识不足，很少对亚临床出血给予凝血因子输注治疗，关节制动及冰敷等保守治疗措施也很少采用。研究[18]显示：血友病的治疗不应该是以凝血因子活性作为根据，很多中间型和轻型血友病患者出血次数也很多，关节炎发展程度较同年龄层重型患者更为严重。
中间型和重型血友病患者关节HJHS在20~30岁组及＞60岁组存在差异，前者主要与重型血友病关节炎进展较快有关；＞60岁组患者样本量较少，误差较大，有待进一步分析。从关节水平分析，10~20岁组及20~30岁组中间型与重型血友病患者膝关节HJHS比较差异有统计学意义。各亚组中间型和重型血友病患者肘关节和踝关节功能状况均未见明显差异。从关节水平分析关节功能可以较总体分析且更敏感地发现关节功能的改变[19]。膝关节是下肢负重的大关节，是关节出血最高发的关节[1]，本研究10~20岁和20~30岁组中，2个类型血友病患者关节功能状况均有发展，但是重型患者发展较快，可见较多被累及的重型血友病患者膝关节炎发展较快，但是中间型患者由于治疗不当等原因，关节功能无法维持在较好的水平。
对于血友病患者关节出血，多建议采用凝血因子替代治疗基础上使用“RICE”原则给予治疗，即休息(rest)、冰敷(ice)、加压包扎(compression)和患肢抬高(elevation)。结合中间型血友病患者关节出血及关节炎发病特点，血友病患者可采取预防治疗及按需治疗相结合的办法，即在剧烈活动前预防性输注凝血因子，遇到自发性出血时再采用按需治疗。该方法可有效减少关节出血次数，达到保护关节功能、改善生活质量的目的。
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