淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma, LBL)是一类来源于前体淋巴母细胞的高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)，占所有NHL的2%~4%，是我国儿童和青少年NHL中最常见的病理类型，约占儿童NHL的40%。淋巴母细胞为不成熟的淋巴细胞，当骨髓浸润≥25%时，与急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)难以区分，因此WHO2008年分类中，将两者列为一类疾病。LBL根据免疫表型可分T淋巴母细胞淋巴瘤(T cell lymphoblastic lymphoma, T-LBL)和B淋巴母细胞淋巴瘤(B cell lymphoblastic lymphoma, B-LBL)，其中T-LBL约占80%，好发于青少年男性，纵隔肿块、淋巴结肿大是其主要临床表现；B-LBL约占20%，多见于儿童，易发生皮肤和骨髓浸润^[1]。B-LBL具有起病急、进展快、缓解率低、复发及死亡率高等特点，因发病率较低，大规模的临床研究较少，目前有关其临床特点和治疗的报道均较少。本文作者将本院血液肿瘤科收治的1例儿童B-LBL病例的临床资料和诊疗过程进行分析，并通过查阅、复习相关文献，对复发/难治性急性B-LBL发病过程中的主要临床特点、治疗方案和预后影响因素等进行系统阐述，为今后临床方案的选择提供依据。

男性，7岁，因“右侧颈部肿块1个月”于2012年3月6日入院。

患者首诊入院前1个月无意间发现右侧颈部肿块，约鸽卵大小，无疼痛，无表面红肿及破溃，伴乏力，无发热、盗汗，无心悸、胸闷、气短，于当地医院行抗感染治疗(具体药物名称及剂量不详)无明显好转。入院查体：右颈部可触及数枚大小不等的淋巴结，最大者直径约1.5cm，质韧，边界清楚，活动度尚可，局部无压痛。胸骨体压痛(－)，肝脾肋下未触及。

血常规:白细胞5.40×10⁹L^-1，β2微球蛋1632 μg·L^-1。颈部淋巴结彩超：双侧颈部胸锁乳突肌深面及颈鞘旁可见多个扁平淋巴结，左侧较大者1.69 cm×0.60 cm，右侧较大者1.90 cm×1.01 cm，皮髓质界限不清。2012年3月9日右颈部淋巴结病理示：B-LBL；免疫组织化学显示：CD20、CD79a、PAX-5、TDT、CD10、BCL-2和CD23阳性，KI-67 60%，余CD21、CD3、CD5、bcl-6、CYCLIND-1和Mum-1染色阴性。

患者症状主要表现为无痛性淋巴结肿大，彩超提示皮髓质界限不清，可初步排除炎性增生及淋巴结结核所致的肿大，倾向考虑恶性增生，进一步行淋巴结活检及免疫组织化学检查(CD20、CD79提示B细胞来源，TDT提示母细胞来源)提示B淋巴母细胞淋巴瘤。综上，可明确诊断为NHL(B淋巴母细胞型A组)，因患者拒绝行骨髓象、CT等检查，无法明确具体分期及是否存在骨髓累及，故需与B-LBL鉴别。

患者首诊入院后拒绝进一步治疗，自行中药治疗，症状未缓解。2012年12月10日为进一步治疗再入本科查骨髓象示幼稚淋巴细胞26%，明确诊断为NHL Ⅳ期A组(B淋巴母细胞型)。2012年12月20日起予“长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺+泼尼松”方案诱导，2012年12月13日、2012年12月27日、2013年1月10日“甲氨蝶呤+地塞米松”鞘内注射，2012年1月14日复查骨髓象幼稚淋巴细胞3%。2013年1月18日起“环磷酰胺+阿糖胞苷+巯基嘌呤”方案化疗2个周期，2013年1月27日、2月26日、3月8日鞘内注射，期间复查骨髓象为完全缓解(complete remission，CR)。4月10日起予“巯基嘌呤+大剂量甲氨蝶呤”3个周期，4月22日、5月6日、6月11日甲氨蝶呤鞘内注射。2013年7月8日骨髓象幼稚淋巴细胞10%，7月16日起给予“长春新碱+柔红霉素+泼尼松”方案2个周期，10月9日骨髓象幼稚淋巴细胞3.5%。8月30日和10月11日鞘内注射，10月12日起“异环磷酰胺+阿糖胞苷”方案1个周期，11月4日鞘内注射，11月21日骨髓象幼稚淋巴细胞13%，予“地塞米松+米托蒽醌+培门冬酶+长春新碱”方案1个周期，12月20日骨髓象幼稚淋巴细胞1%。2014年2月13日起予“地塞米松+长春新碱+甲氨蝶呤+环磷酰胺+依托泊苷”方案1个周期，2014年4月16日骨髓象幼稚淋巴细胞9.5%，予“地塞米松+阿糖胞苷+长春新碱+甲氨蝶呤”1个周期，5月14日骨髓象幼稚淋巴细胞2.5%。2014年7月7日骨髓象幼稚淋巴细胞2.5%，7月8日起予“长春新碱+地塞米松+巯基嘌呤+甲氨蝶呤”方案维持治疗；2014年10月骨髓象幼稚淋巴细胞3%，口服“巯基嘌呤+甲氨蝶呤”维持治疗(巯基嘌呤50mg·d^-1；甲氨蝶呤25mg，每周1次)，定期复查骨髓象提示幼稚淋巴细胞＜5%，末次骨髓象2017年8月8日仍为CR，流式细胞术检测未见异常免疫表型细胞。

该患儿以颈部无痛性淋巴结肿大为首发表现，病理证实为B-LBL，短期内发生骨髓累及，发展为ALL，予以ALL化疗方案，25 d后骨髓象CR。维持约6个月后出现第1次复发，随后反复复发，期间多次更换化疗方案，最终达CR后长期口服巯基嘌呤+甲氨蝶呤维持，现已维持CR 3年余。

根据国内外相关文献^[2]报道：约18%T-LBL患儿明确诊断时即存在骨髓浸润，3%存在神经系统受累。而2005年《非霍奇金淋巴瘤-法兰克福-蒙斯特协作组》(NHL-BFM)对2084例NHL患者进行的临床分析中，约32%的B-LBL患者发生骨髓浸润，5%存在神经系统受累^[3]，由此可见，与T-LBL比较，B-LBL更易发生骨髓、神经系统累及。该例患儿初诊时未明确是否骨髓累及，8个月后复诊骨髓象示B淋巴母细胞白血病，可见该类疾病进展迅速，短期内即发生骨髓浸润，因此，对于临床首诊无骨髓累及的LBL应早期积极治疗，目前采用类似ALL的大剂量化疗方案即德国BFM-90方案或相关改良方案使得LBL诱导缓解率达90%以上，显著高于传统CHOP方案^[4-6]。这可能与LBL细胞抑制FAS信号通路、减弱其介导的凋亡作用、而导致CHOP方案耐药有关^[7]。BFM-90方案是通过大剂量分次给药及交替用药，使血药浓度稳定于较高水平，同时减少肿瘤耐药，尽可能覆盖肿瘤细胞增殖周期^[7]，从而更有效地杀灭肿瘤细胞。

复发性淋巴瘤是指初次化疗后获得CR后复发的淋巴瘤。难治性淋巴瘤满足以下任何一项即可：①经标准方案规范化疗4个疗程，肿瘤缩小＜50%或病情进展；②经标准方案化疗达CR，但半年内复发；③CR后2次或2次以上复发；④造血干细胞移植后复发^[8]；结合定义，该例患儿可明确为复发/难治性淋巴瘤。其经ALL强烈化疗方案诱导获得CR后曾多次复查骨髓象提示复发，且首次CR后持续缓解期达6个月，二次、三次诱导缓解后CR期持续4个月左右，提示B-LBL存在反复复发趋势，且首次复发后二次复发及反复复发可能性更大，CR持续期更短。据统计，二次复发或反复复发(包括2次诱导缓解失败或多疗程诱导不能达到CR)患者经多方案诱导缓解率仅约40%^[9-10]。临床治疗中，多例患者因反复复发、诱导缓解周期长而放弃治疗，使得B-LBL最终缓解率更低，因此，对此类疾病进行合理的危险度分层及预后评价尤为重要。

LBL根据IPI评分分为低危(0~1分)、中低危(2分)、中高危(3分)和高危(4~5分)，也有通过St-jude分期及血清LDH水平分为低危组(R1，Ⅰ期并血清LDH < 正常值2倍)、中危组(R2，Ⅰ期并LDH≥正常值2倍，或Ⅱ期，或孤立骨病灶)、高危组(R3，所有Ⅲ和Ⅳ期)，二者对临床指导意义相似。据国内外相关文献^[11-12]报道:约70%LBL患者开始治疗时即属高危组，因此其他预后相关因素对于预后评价至关重要。亓凯等^[13]对30例高危T-LBL患儿发病时年龄、性别、外周血白细胞数、肝脾淋巴结大小、纵隔有无浸润、LDH水平、危险度分组、泼尼松试验结果、诱导化疗第15天和第33天骨髓象等因素采用Cox回归风险模型进行多因素分析后得出：危险度分组高和化疗第33天骨髓象不缓解为影响中高危LBL患儿预后的独立危险因素。金玲等^[14]对112例LBL患儿进行29个月随访后，对发病时年龄、病程、临床分期、骨髓侵犯、CNS侵犯、纵隔占位、巨大瘤块、免疫表型、LDH水平、诱导治疗33d后缓解情况、诱导结束时缓解情况与生存率关系进行单因素分析，结果显示：巨大瘤块、T细胞型、病程＜30 d、诱导结束时未达CR与预后不良有关联。该患儿首次治疗时属高危组，但化疗第33天获得CR、无巨大肿块、病程＞30 d、B细胞型等均提示预后相对尚可，因此反复复发后仍可获得CR，并维持较长无病生存时间。

随着二代DNA测序技术的发展和日趋成熟，国内外对与LBL预后因素的研究逐渐上升至分子生物学水平，因此，学者们对于与LBL预后密切相关的细胞遗传学改变也有了逐步深入的理解, 与此相关的基础研究也正在开展，越来越多的分子生物学指标将可能成为富有前景的新型LBL预后指标，用于指导临床实践中对LBL转归的判断。B-LBL的发生与B细胞生长、分化、成熟过程密切相关，即从造血干细胞→初始B细胞→B免疫母细胞→浆细胞的过程，该过程由一系列转录因子所调控，小鼠模型研究^[15-17]显示：转录因子PU.1、Ikzf1、E2A、Ebf1和Pax5在其成熟过程中发挥主要作用。因此，转录因子发挥作用过程中失调或作用中断与B-LBL的发生密切相关。嵌合基因的形成是复发/难治性B-LBL最常见的细胞遗传学改变，其发生机制包括基因非整倍性数目突变(DNA片段的增加或缺失)、结构突变(重排、置换)等，已有研究^[18-19]显示：ETV6-RUNX1、TCF3-ABL1、BCR-ABL1和MLL-AF4等嵌合基因均可作为LBL复发/难治的预测指标。除此之外，CDK2A/B、JAK2-V617F、iAMP21、t(8;14)(q24;q32)、t(14;18)(q32;q21)等均提示预后不良^[20]。

由于B-LBL属高度侵袭性肿瘤，许多临床医师对其仍认识不足，无法做出客观的预后评估，导致患者提前放弃治疗、延误病情。因此，早期治疗、评估预后至关重要。随着对疾病分子生物学认识的加深，相关免疫治疗(CAR-T、CAR-NK)、靶向药物(利妥昔单抗、奥法木单抗)治疗的临床研究^[21-23]正逐步开展，这类精准治疗因具有作用位点准确、不良反应少等优势将有望成为LBL治疗的首要选择。