吉林大学学报(医学版)  2018, Vol. 44 Issue (02): 416-420

扩展功能

文章信息

高欢, 白元松, 代恩勇, 韩冷, 卢振霞, 赵亚男
GAO Huan, BAI Yuansong, DAI Enyong, HAN Leng, LU Zhenxia, ZHAO Yanan
复发/难治性儿童B淋巴母细胞淋巴瘤1例报告及文献复习
Recurrent or refractory childhood B cell lymphoblastic lymphoma: A case report and literature review
吉林大学学报(医学版), 2018, 44(02): 416-420
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2018, 44(02): 416-420
10.13481/j.1671-587x.20180240

文章历史

收稿日期: 2017-08-23
复发/难治性儿童B淋巴母细胞淋巴瘤1例报告及文献复习
高欢 , 白元松 , 代恩勇 , 韩冷 , 卢振霞 , 赵亚男     
吉林大学中日联谊医院血液科, 吉林 长春 130033
[摘要]: 目的: 探讨B淋巴母细胞淋巴瘤(B-LBL)的临床特点、诊断思路及治疗方法,阐明B-LBL诊疗进展,提高临床医师对该疾病的认识,进一步指导预后评估及治疗。方法: 回顾性分析1例儿童B-LBL的临床资料,包括症状、体征、辅助检查、诊断思路、治疗方案、疾病转归,并进行相关文献复习。结果: 结合患者临床特点,明确诊断为儿童B-LBL,给予长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺+泼尼松方案化疗1周期,同时甲氨蝶呤+地塞米松鞘内注射预防中枢神经性白血病(CNS),25d后骨髓象提示完全缓解(CR)。因患者出现Ⅳ度骨髓抑制,第2疗程更换方案为环磷酰胺+阿糖胞苷+巯基嘌呤,同时给予鞘内注药预防CNS,2周期后再次出现Ⅳ度骨髓抑制,故更换方案为巯基嘌呤+大剂量甲氨蝶呤,同时继续预防CNS,该方案用药2周期末复查骨髓象为CR,第3周期结束后复查骨髓象提示复发(幼稚淋巴细胞10%)。随后多次更换化疗方案,病程中缓解与复发交替,治疗31个月后骨髓象维持稳定CR状态,随后长期口服巯基嘌呤+甲氨蝶呤维持治疗(巯基嘌呤50 mg·d-1;甲氨蝶呤25 mg,每周1次)至今,现无病生存3年余。结论: B-LBL进展迅速,短期内即可发生骨髓浸润,治疗过程中容易复发,一旦复发即有可能转变为复发/难治性B-LBL。治疗过程中需根据患者耐受程度调整治疗方案,防止化疗不耐受或耐药。早期对B-LBL患者进行危险度分层,做出合理的预后评估并采取及时有效的治疗对改善患者生活质量及延长其生存期至关重要。
关键词: 淋巴母细胞淋巴瘤    BFM-90方案    难治性淋巴瘤    预后评价    
Recurrent or refractory childhood B cell lymphoblastic lymphoma: A case report and literature review
GAO Huan, BAI Yuansong, DAI Enyong, HAN Leng, LU Zhenxia, ZHAO Yanan     
Department of Hematology, China-Japan Union Hospital, Jilin University, Changchun 130033, China
[Abstract]: Objective: To explore the clinical characteristics, the diagnostic framework, and the treatment methods of B cell lymphoblastic lymphoma (B-LBL), and to clarify the progress of diagnosis and treatment of B-LBL to improve the clinician's understanding of the disease and provide the guidance for prognostic evaluation and therapeutic options. Methods: The clinical data including symptoms, physical signs, ancillary testings, diagnosis, treatment and disease prognosis of a child suffered from B-LBL were retrospectively analyzed; in the meantime, the relative literatures were reviewed. Results: The patient was definitly diagnosed as B-LBL according to the clinical characteristics and received combination therapy with vincristine, daunorubicin, L-asparaginase, and prednisone as the first course, along with the intrathecal injection of methotrexate and dexamethasone to prevent central nervous system leukemia (CNS-L). The patient achieved complete remission (CR) 25 d after the first circle chemotherapy but was diagnosed as degree 4 myelosuppression. Therefore, the second cycle combination therapy was adjusted with cyclophosphamide, cytarabine and 6-MP, and the intrathecal injection to prevent CNS concomitantly. Degree Ⅳ myelosuppression appeared repeatedly after 2 cycles and the combination chemotherapy was reajdusted. So mercaptopurine and high dose of methotrexate were given as the 4th cycle, and CNS was prevented continously. The patient kept CR until the second cycle finished but get recurrence after the third chemotherapy(prolymphocytes 10%). Then remission and recurrence were found in the disease counrse during which mary chemotherapy methods were attempted until the patient got stable CR after treatment for 31 months. Then the patient was treated with oral mercaptopurine (50 g·d-1) and methotrexate (25 mg per week) and kept disease-free survival for more than 3 years. Conclusion: B-LBL is a rapidly developed disease with the bone marrow involvement occurring in the short term and easy to relapse during treatment. However, it is extremely easy to transform to recurrent and refractory B-LBL after the first remission. It is of great importance to estimate the risk stratification and to evaluate the prognosis of LBL patients in order to treat as soon as possible for the improvement of one's life quality and the prolongation of survival.
Key words: lymphoblastic lymphoma     BFM-90 protocal     refractory lymphoma     prognostic evaluation    

淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma, LBL)是一类来源于前体淋巴母细胞的高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL),占所有NHL的2%~4%,是我国儿童和青少年NHL中最常见的病理类型,约占儿童NHL的40%。淋巴母细胞为不成熟的淋巴细胞,当骨髓浸润≥25%时,与急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)难以区分,因此WHO2008年分类中,将两者列为一类疾病。LBL根据免疫表型可分T淋巴母细胞淋巴瘤(T cell lymphoblastic lymphoma, T-LBL)和B淋巴母细胞淋巴瘤(B cell lymphoblastic lymphoma, B-LBL),其中T-LBL约占80%,好发于青少年男性,纵隔肿块、淋巴结肿大是其主要临床表现;B-LBL约占20%,多见于儿童,易发生皮肤和骨髓浸润[1]。B-LBL具有起病急、进展快、缓解率低、复发及死亡率高等特点,因发病率较低,大规模的临床研究较少,目前有关其临床特点和治疗的报道均较少。本文作者将本院血液肿瘤科收治的1例儿童B-LBL病例的临床资料和诊疗过程进行分析,并通过查阅、复习相关文献,对复发/难治性急性B-LBL发病过程中的主要临床特点、治疗方案和预后影响因素等进行系统阐述,为今后临床方案的选择提供依据。

1 临床资料 1.1 一般资料

男性,7岁,因“右侧颈部肿块1个月”于2012年3月6日入院。

1.2 临床表现和体格检查

患者首诊入院前1个月无意间发现右侧颈部肿块,约鸽卵大小,无疼痛,无表面红肿及破溃,伴乏力,无发热、盗汗,无心悸、胸闷、气短,于当地医院行抗感染治疗(具体药物名称及剂量不详)无明显好转。入院查体:右颈部可触及数枚大小不等的淋巴结,最大者直径约1.5cm,质韧,边界清楚,活动度尚可,局部无压痛。胸骨体压痛(-),肝脾肋下未触及。

1.3 实验室和其他辅助检查

血常规:白细胞5.40×109L-1,β2微球蛋1632 μg·L-1。颈部淋巴结彩超:双侧颈部胸锁乳突肌深面及颈鞘旁可见多个扁平淋巴结,左侧较大者1.69 cm×0.60 cm,右侧较大者1.90 cm×1.01 cm,皮髓质界限不清。2012年3月9日右颈部淋巴结病理示:B-LBL;免疫组织化学显示:CD20、CD79a、PAX-5、TDT、CD10、BCL-2和CD23阳性,KI-67 60%,余CD21、CD3、CD5、bcl-6、CYCLIND-1和Mum-1染色阴性。

1.4 诊断和鉴别诊断

患者症状主要表现为无痛性淋巴结肿大,彩超提示皮髓质界限不清,可初步排除炎性增生及淋巴结结核所致的肿大,倾向考虑恶性增生,进一步行淋巴结活检及免疫组织化学检查(CD20、CD79提示B细胞来源,TDT提示母细胞来源)提示B淋巴母细胞淋巴瘤。综上,可明确诊断为NHL(B淋巴母细胞型A组),因患者拒绝行骨髓象、CT等检查,无法明确具体分期及是否存在骨髓累及,故需与B-LBL鉴别。

1.5 治疗和转归

患者首诊入院后拒绝进一步治疗,自行中药治疗,症状未缓解。2012年12月10日为进一步治疗再入本科查骨髓象示幼稚淋巴细胞26%,明确诊断为NHL Ⅳ期A组(B淋巴母细胞型)。2012年12月20日起予“长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺+泼尼松”方案诱导,2012年12月13日、2012年12月27日、2013年1月10日“甲氨蝶呤+地塞米松”鞘内注射,2012年1月14日复查骨髓象幼稚淋巴细胞3%。2013年1月18日起“环磷酰胺+阿糖胞苷+巯基嘌呤”方案化疗2个周期,2013年1月27日、2月26日、3月8日鞘内注射,期间复查骨髓象为完全缓解(complete remission,CR)。4月10日起予“巯基嘌呤+大剂量甲氨蝶呤”3个周期,4月22日、5月6日、6月11日甲氨蝶呤鞘内注射。2013年7月8日骨髓象幼稚淋巴细胞10%,7月16日起给予“长春新碱+柔红霉素+泼尼松”方案2个周期,10月9日骨髓象幼稚淋巴细胞3.5%。8月30日和10月11日鞘内注射,10月12日起“异环磷酰胺+阿糖胞苷”方案1个周期,11月4日鞘内注射,11月21日骨髓象幼稚淋巴细胞13%,予“地塞米松+米托蒽醌+培门冬酶+长春新碱”方案1个周期,12月20日骨髓象幼稚淋巴细胞1%。2014年2月13日起予“地塞米松+长春新碱+甲氨蝶呤+环磷酰胺+依托泊苷”方案1个周期,2014年4月16日骨髓象幼稚淋巴细胞9.5%,予“地塞米松+阿糖胞苷+长春新碱+甲氨蝶呤”1个周期,5月14日骨髓象幼稚淋巴细胞2.5%。2014年7月7日骨髓象幼稚淋巴细胞2.5%,7月8日起予“长春新碱+地塞米松+巯基嘌呤+甲氨蝶呤”方案维持治疗;2014年10月骨髓象幼稚淋巴细胞3%,口服“巯基嘌呤+甲氨蝶呤”维持治疗(巯基嘌呤50mg·d-1;甲氨蝶呤25mg,每周1次),定期复查骨髓象提示幼稚淋巴细胞<5%,末次骨髓象2017年8月8日仍为CR,流式细胞术检测未见异常免疫表型细胞。

2 讨论

该患儿以颈部无痛性淋巴结肿大为首发表现,病理证实为B-LBL,短期内发生骨髓累及,发展为ALL,予以ALL化疗方案,25 d后骨髓象CR。维持约6个月后出现第1次复发,随后反复复发,期间多次更换化疗方案,最终达CR后长期口服巯基嘌呤+甲氨蝶呤维持,现已维持CR 3年余。

根据国内外相关文献[2]报道:约18%T-LBL患儿明确诊断时即存在骨髓浸润,3%存在神经系统受累。而2005年《非霍奇金淋巴瘤-法兰克福-蒙斯特协作组》(NHL-BFM)对2084例NHL患者进行的临床分析中,约32%的B-LBL患者发生骨髓浸润,5%存在神经系统受累[3],由此可见,与T-LBL比较,B-LBL更易发生骨髓、神经系统累及。该例患儿初诊时未明确是否骨髓累及,8个月后复诊骨髓象示B淋巴母细胞白血病,可见该类疾病进展迅速,短期内即发生骨髓浸润,因此,对于临床首诊无骨髓累及的LBL应早期积极治疗,目前采用类似ALL的大剂量化疗方案即德国BFM-90方案或相关改良方案使得LBL诱导缓解率达90%以上,显著高于传统CHOP方案[4-6]。这可能与LBL细胞抑制FAS信号通路、减弱其介导的凋亡作用、而导致CHOP方案耐药有关[7]。BFM-90方案是通过大剂量分次给药及交替用药,使血药浓度稳定于较高水平,同时减少肿瘤耐药,尽可能覆盖肿瘤细胞增殖周期[7],从而更有效地杀灭肿瘤细胞。

复发性淋巴瘤是指初次化疗后获得CR后复发的淋巴瘤。难治性淋巴瘤满足以下任何一项即可:①经标准方案规范化疗4个疗程,肿瘤缩小<50%或病情进展;②经标准方案化疗达CR,但半年内复发;③CR后2次或2次以上复发;④造血干细胞移植后复发[8];结合定义,该例患儿可明确为复发/难治性淋巴瘤。其经ALL强烈化疗方案诱导获得CR后曾多次复查骨髓象提示复发,且首次CR后持续缓解期达6个月,二次、三次诱导缓解后CR期持续4个月左右,提示B-LBL存在反复复发趋势,且首次复发后二次复发及反复复发可能性更大,CR持续期更短。据统计,二次复发或反复复发(包括2次诱导缓解失败或多疗程诱导不能达到CR)患者经多方案诱导缓解率仅约40%[9-10]。临床治疗中,多例患者因反复复发、诱导缓解周期长而放弃治疗,使得B-LBL最终缓解率更低,因此,对此类疾病进行合理的危险度分层及预后评价尤为重要。

LBL根据IPI评分分为低危(0~1分)、中低危(2分)、中高危(3分)和高危(4~5分),也有通过St-jude分期及血清LDH水平分为低危组(R1,Ⅰ期并血清LDH < 正常值2倍)、中危组(R2,Ⅰ期并LDH≥正常值2倍,或Ⅱ期,或孤立骨病灶)、高危组(R3,所有Ⅲ和Ⅳ期),二者对临床指导意义相似。据国内外相关文献[11-12]报道:约70%LBL患者开始治疗时即属高危组,因此其他预后相关因素对于预后评价至关重要。亓凯等[13]对30例高危T-LBL患儿发病时年龄、性别、外周血白细胞数、肝脾淋巴结大小、纵隔有无浸润、LDH水平、危险度分组、泼尼松试验结果、诱导化疗第15天和第33天骨髓象等因素采用Cox回归风险模型进行多因素分析后得出:危险度分组高和化疗第33天骨髓象不缓解为影响中高危LBL患儿预后的独立危险因素。金玲等[14]对112例LBL患儿进行29个月随访后,对发病时年龄、病程、临床分期、骨髓侵犯、CNS侵犯、纵隔占位、巨大瘤块、免疫表型、LDH水平、诱导治疗33d后缓解情况、诱导结束时缓解情况与生存率关系进行单因素分析,结果显示:巨大瘤块、T细胞型、病程<30 d、诱导结束时未达CR与预后不良有关联。该患儿首次治疗时属高危组,但化疗第33天获得CR、无巨大肿块、病程>30 d、B细胞型等均提示预后相对尚可,因此反复复发后仍可获得CR,并维持较长无病生存时间。

随着二代DNA测序技术的发展和日趋成熟,国内外对与LBL预后因素的研究逐渐上升至分子生物学水平,因此,学者们对于与LBL预后密切相关的细胞遗传学改变也有了逐步深入的理解, 与此相关的基础研究也正在开展,越来越多的分子生物学指标将可能成为富有前景的新型LBL预后指标,用于指导临床实践中对LBL转归的判断。B-LBL的发生与B细胞生长、分化、成熟过程密切相关,即从造血干细胞→初始B细胞→B免疫母细胞→浆细胞的过程,该过程由一系列转录因子所调控,小鼠模型研究[15-17]显示:转录因子PU.1、Ikzf1、E2A、Ebf1和Pax5在其成熟过程中发挥主要作用。因此,转录因子发挥作用过程中失调或作用中断与B-LBL的发生密切相关。嵌合基因的形成是复发/难治性B-LBL最常见的细胞遗传学改变,其发生机制包括基因非整倍性数目突变(DNA片段的增加或缺失)、结构突变(重排、置换)等,已有研究[18-19]显示:ETV6-RUNX1、TCF3-ABL1、BCR-ABL1和MLL-AF4等嵌合基因均可作为LBL复发/难治的预测指标。除此之外,CDK2A/B、JAK2-V617F、iAMP21、t(8;14)(q24;q32)、t(14;18)(q32;q21)等均提示预后不良[20]

由于B-LBL属高度侵袭性肿瘤,许多临床医师对其仍认识不足,无法做出客观的预后评估,导致患者提前放弃治疗、延误病情。因此,早期治疗、评估预后至关重要。随着对疾病分子生物学认识的加深,相关免疫治疗(CAR-T、CAR-NK)、靶向药物(利妥昔单抗、奥法木单抗)治疗的临床研究[21-23]正逐步开展,这类精准治疗因具有作用位点准确、不良反应少等优势将有望成为LBL治疗的首要选择。

参考文献
[1] Maitra A, McKenna RW, Weinberg AG, et al. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma. A study of nine cases lacking blood and bone marrow involvement and review of the literature[J]. Am J Clin Pathol, 2001, 115(6): 868–875. DOI:10.1309/Q5GV-3K00-WAC6-BBUB
[2] Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al. The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence[J]. Br J Haematol, 2005, 131(1): 39–49. DOI:10.1111/bjh.2005.131.issue-1
[3] Ducassou S, Ferlay C, Bergeron C, et al. Clinical presentation, evolution, and prognosis of precursor B-cell lymphoblastic lymphoma in trials LMT96, EORTC 58881, and EORTC 58951[J]. Br J Haematol, 2011, 152(4): 441–451. DOI:10.1111/bjh.2011.152.issue-4
[4] Thomas DA, O'Brien S, Cortes J, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma[J]. Blood, 2004, 104(6): 1624–1630. DOI:10.1182/blood-2003-12-4428
[5] Kantarjian HM, O'Brien S, Smith TL, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(3): 547–561. DOI:10.1200/JCO.2000.18.3.547
[6] Sun X, Zhen Z, Zhu J, et al. Outcomes of modified NHL-BFM-90 protocol for children and adolescents with lymphoblastic lymphoma[J]. Zhonghua Xueyexue Zazhi, 2014, 35(12): 1083–1089.
[7] Villa-Morales M, Cobos MA, González-Gugel E, et al. FAS system deregulation in T-cell lymphoblastic lymphoma[J]. Cell Death Dis, 2014, 5: e1110.
[8] Alexander W. A peer-reviewed journal for formulary management[J]. Am Soc Hematol, 2016, 41(2): 120.
[9] Ko RH, Ji L, Barnette P, et al. Outcome of patients treated for relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia:a therapeutic advances in childhood leukemia consortium study[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(4): 648–654. DOI:10.1200/JCO.2009.22.2950
[10] Brown PA, Shah B, Fathi A, et al. NCCN guidelines insights:Acute lymphoblastic leukemia, version[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15(9): 1091–1102. DOI:10.6004/jnccn.2017.0147
[11] 徐舟, 潘慈, 陈静, 等. 70例儿童淋巴母细胞淋巴瘤远期疗效评估[J]. 中华血液学杂志, 2013, 34(12): 1044–1049. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2013.12.010
[12] 孙晓非, 甄子俊, 夏奕, 等. B淋巴母细胞淋巴瘤的临床特点和采用改良BFM-90方案治疗的结果[J]. 中华血液学杂志, 2006, 27(10): 649–652. DOI:10.3760/j:issn:0253-2727.2006.10.001
[13] 亓凯, 黎阳, 方建培, 等. 儿童中高危T淋巴母细胞淋巴瘤与急性淋巴细胞白血病30例临床分析[J]. 中国实用儿科杂志, 2015, 30(5): 377–382.
[14] 金玲, 张蕊, 黄爽, 等. 儿童淋巴母细胞淋巴瘤的临床特点和预后分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2012, 34(2): 138–142.
[15] Welinder E, Mansson R, Mercer EM, et al. The transcription factors E2A and HEB act in concert to induce the expression of FOXO1 in the common lymphoid progenitor[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(42): 17402–17407. DOI:10.1073/pnas.1111766108
[16] Pang SH, Minnich M, Gangatirkar P, et al. PU.1 cooperates with IRF4 and IRF8 to suppress pre-B-cell leukemia[J]. Leukemia, 2016, 30(6): 1375–1387. DOI:10.1038/leu.2016.27
[17] Lilljebjörn H, Fioretos T. New oncogenic subtypes in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia[J]. Blood, 2017, 130(12): 1395–1401. DOI:10.1182/blood-2017-05-742643
[18] Mullighan CG. New strategies in acute lymphoblastic leukemia:translating advances in genomics into clinical practice[J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(3): 396–400. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-10-1203
[19] Harrison C. Cytogenetics of paediatric and adolescent acute lymphoblastic leukaemia[J]. Br J Haematol, 2009, 144(2): 147–156. DOI:10.1111/bjh.2008.144.issue-2
[20] Zhou Y, You MJ, Young KH, et al. Advances in the molecular pathobiology of B-lymphoblastic leukemia[J]. Hum Pathol, 2012, 43(9): 1347–1362. DOI:10.1016/j.humpath.2012.02.004
[21] Dias A, Kenderian SJ, Westin GF, et al. Novel therapeutic strategies in acute lymphoblastic leukemia[J]. Curr Hematol Malig Rep, 2016, 11(4): 253–264. DOI:10.1007/s11899-016-0326-1
[22] 林东京, 傅迪, 彭梅, 等. 美罗华联合CHOP方案与依托泊苷联合CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤研究[J]. 中国实用内科杂志, 2016, 36(1): 60–63.
[23] 王莉, 黄德鸿, 肖春燕, 等. 单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤3例报道与文献复习[J]. 解放军医学杂志, 2018, 43(1): 45–50.