吉林大学学报(医学版)  2018, Vol. 44 Issue (02): 368-373

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郭丽双, 刘金香, 王晶华, 潘璐, 徐萌, 刘聪聪, 杨思睿
GUO Lishuang, LIU Jinxiang, WANG Jinghua, PAN Lu, XU Meng, LIU Congcong, YANG Sirui
甲泼尼龙脉冲联合吗替麦考酚酯治疗儿童系统性红斑狼疮临床疗效分析
Analysis of curative effect of methylprednisolone pulse combined with mycophenolate mofetil in treatment of systemic lupus erythematosus in children
吉林大学学报(医学版), 2018, 44(02): 368-373
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2018, 44(02): 368-373
10.13481/j.1671-587x.20180229

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收稿日期: 2017-10-31
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郭丽双, 刘金香, 王晶华, 潘璐, 徐萌, 刘聪聪, 杨思睿. 甲泼尼龙脉冲联合吗替麦考酚酯治疗儿童系统性红斑狼疮临床疗效分析[J]. 吉林大学学报(医学版), 2018, 44(02): 368-373.
GUO Lishuang, LIU Jinxiang, WANG Jinghua, PAN Lu, XU Meng, LIU Congcong, YANG Sirui. Analysis of curative effect of methylprednisolone pulse combined with mycophenolate mofetil in treatment of systemic lupus erythematosus in children[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2018, 44(02): 368-373.
甲泼尼龙脉冲联合吗替麦考酚酯治疗儿童系统性红斑狼疮临床疗效分析
郭丽双 , 刘金香 , 王晶华 , 潘璐 , 徐萌 , 刘聪聪 , 杨思睿     
吉林大学第一医院儿童风湿免疫过敏科, 吉林 长春 130021
收稿日期: 2017-10-31
基金项目: 吉林省科技厅自然科学基金资助课题（20160101065JC）
作者简介: 郭丽双(1991-), 女, 吉林省松原市人, 在读医学硕士, 主要从事儿童风湿免疫方面的研究。
通信作者: 杨思睿, 教授, 硕士研究生导师(Tel:0431-88783761, E-mail:13500889222@163.com)
[摘要]: 目的: 探讨甲泼尼龙脉冲（MDP）联合吗替麦考酚酯（MMF）治疗儿童系统性红斑狼疮（SLE）的疗效及不良反应。方法: 选择16例临床诊断为SLE、狼疮性肾炎（LN）、病理分级均为Ⅳ型弥漫性球性增生性肾小球肾炎的患儿，其中7例采用MDP联合MMF治疗，冲击间歇期口服小剂量糖皮质激素（GC），作为脉冲治疗组；9例采用口服GC移行减量治疗，作为传统治疗组。疗效评价系统为狼疮疾病活动指数（SLEDAI），分析2组患儿体质量指数（BMI）、眼压（IOP）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FBG）、血压（BP）和血钙（Ca），比较2组患儿治疗1年内的疗效及不良反应。结果: 治疗后脉冲治疗组SLEDAI评分、补体C3和补体C4水平、24h尿蛋白定量均优于传统治疗组，其中治疗后3和6个月SLEDAI评分2组间比较差异有统计学意义（P < 0.05），治疗后6个月血沉（ESR）和24h尿蛋白定量2组间比较差异有统计学意义（P < 0.05），治疗后6和12个月补体C3水平2组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。脉冲治疗组患儿治疗后BMI、IOP、TG和FBG低于传统治疗组，治疗后12个月BMI、IOP和TG水平2组间比较差异有统计学意义（P < 0.05），治疗后6和12个月FBG水平比较差异有统计学意义（P < 0.05）。脉冲治疗组患儿Ca高于传统治疗组，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后脉冲治疗组患儿收缩压（SBP）及舒张压（DBP）高于传统治疗组，但差异无统计学意义（P>0.05）。2组患儿均未发生消化道溃疡、出血、穿孔，胰腺炎和心血管事件（如心律失常）等并发症。结论: 与传统治疗方法比较，MDP联合MMF治疗SLE可早期快速控制症状，减轻脏器损害。以治疗1年为观察截点，其疾病活动度低于传统治疗，疗效优于口服GC移行减量联合免疫抑制剂治疗。且GC相关不良反应更少。
关键词: 甲泼尼龙脉冲    吗替麦考酚酯    系统性红斑狼疮    狼疮性肾炎    儿童    
Analysis of curative effect of methylprednisolone pulse combined with mycophenolate mofetil in treatment of systemic lupus erythematosus in children
GUO Lishuang, LIU Jinxiang, WANG Jinghua, PAN Lu, XU Meng, LIU Congcong, YANG Sirui     
Department of Pediatric Rheumatology-Immunology and Allergy, First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China
[Abstract]: Objective: To investigate the efficacy and side effects of combination of methylprednisolonepulse(MDP) and mycophenolate mofetil(MMF) in the treatment of systemic lupus erythematosus(SLE) in the children. Methods: A total of 16 cases of children with SLE, lupus nephritis(LN) and type Ⅳ diffuse glomerular mesangial proliferative glomerulonephritis diagnosed by pathology were selected.Among them 7 cases were given MDP combined with MMF, and received intermittently oral small dose of corticosteroids(GC), and they were used as pulse therapy group; 9 cases were given oral GC and transitional reduction, and they were used as traditional therapy group. SLEDAI was used for the evaluation of the curative effect, and body mass index(BMI), blood pressure(BP), intraocular pressure(IOP), triglycerides(TG), fasting blood glucose(FBG) and serum calcium(Ca) were analyzed during the treatment of 1 year and then the efficacies and side effects of the children in two groups were compared. Results: The SLEDAI scores, levels of complements C3 and C4, 24 h urinary protein outcome of the children in pulse therapy group were better than those in traditional therapy group; the differences in SLEDAI scores were statistically significant after treating for 3 and 6 months between two groups(P < 0.05); ESR and 24 h urinary protein outcome had significant differences after 6 months of treatment between two groups(P < 0.05); the complement C3 difference was statistically significant between two groups(P < 0.05) after 12 months of treatment.Compared with traditional therapy group, the BMI, IOP, TG, FBG of the children in pulse therapy group after treatment were decreased(P < 0.05);the BMI, IOP and TG had significant differences after treating for 12 months between two groups(P < 0.05);the differences in FBG were statistically significant after treating for 6 and 12 months between two groups(P < 0.05).The Ca of the patients in pulse therapy group was higher than that in traditional therapy group, but there was no statistically significant difference(P>0.05). The SPB and DBP of the patients in pulse therapy group were higher than those in traditional therapy group, but the differences were not statistically significant(P>0.05).At the same time, gastrointestinal ulcers, bleeding, perforation, pancreatitis, cardiovascular events (such as cardiac arrhythmias) didn't occur in two groups. Conclusion: Compared with traditional therapy, the combined treatment of MDP and MMF can control the symptoms of SLE early and rapidly, and reduce the viscera damage.To choose 1 year after treatment as observation point, its disease activity is lower than the traditional therapy, and the curative effect is better than oral GC transitional reduction with immunosuppressant therapy.The GC-related side effects are lower than traditional therapy.
Key words: methylprednisolone pulse     mycophenolate mofetil     systemic lupus erythematosus     lupus nephritis     children    

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种自身免疫性炎症性结缔组织疾病，临床上可表现为多系统和多脏器受累。约20%的患者在18岁之前明确诊断SLE，儿童SLE(pediatric SLE，pSLE)通常临床表现较为严重，起病急而重，器官受累较多，临床过程更凶险[1]。狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是影响其预后的最重要因素之一[2]。目前糖皮质激素(glucocorticoids，GC)是治疗SLE的首先用药，超过90%的pSLE患者将GC作为治疗的主要用药[3-4]。目前长期口服GC联合免疫抑制剂是广泛应用的治疗SLE的方法，对改善远期预后起到重要作用[5]。但在pSLE治疗中无基于证据的GC应用准则，不同儿科风湿病中心的方案不尽相同[3]，且长期口服大剂量GC可引起明显的不良反应。近年来西方国家有一些儿童风湿专科医院采用甲泼尼龙脉冲(methylprednisolone pulse，MDP)联合吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)治疗，取得良好的临床效果，但缺少相应的临床研究结论。研究[6]显示:在细胞水平上，GC通过抑制核转录因子kappa B(nuclear factor-kappa B, NF-kB)活性发挥抗炎作用治疗SLE。而最新研究[6-7]显示:Ⅰ型干扰素(interferon，IFN)是SLE发病机制的关键，MDP可以通过持续的抑制IFN信号表达，从而治疗SLE，而口服GC不会影响IFN信号表达，因此在理论方面MDP治疗方案较口服GC更具有优势。但是目前尚无相关的临床研究。本文作者从2012年开始应用MDP联合MMF治疗SLE，为了使不同组别间有相同的基线水平，具有可比性，本研究只对其中7例病理分级均为Ⅳ型弥漫性球性增生性LN患者与采用口服GC移行减量治疗的9例相同病理类型的患者进行比较。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择本院2012年1月—2017年1月16例临床诊断为SLE、LN且病理分级均为Ⅳ型弥漫性球性增生性肾小球肾炎的患者，诊断均符合1997年美国风湿病学会SLE分类标准[8]; 7例采用间歇性MDP联合MMF治疗，冲击间歇期口服小剂量GC，作为脉冲治疗组，其中男性1例，女性6例，平均年龄(11.500±1.902)岁；9例采用口服GC移行减量，作为传统治疗组，其中男性1例，女性8例，平均年龄(11.400±1.810)岁。2组患儿在年龄、性别、治疗前病程及SLE疾病活动指数(SLE disease activity index，SLEDAI)评分方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表 1。

表 1 2组患者一般资料 Table 1 General materials of children in two groups
Group n Age (year) Female (η/%) Course (t/d) SLEDAI score
Pulse therapy 7 11.500±1.902 85.71 16.290±10.062 15.710±3.638
Traditional therapy 9 11.400±1.810 88.89 26.220±20.939 15.780±5.403
表选项

根据患儿家属的经济状况及知情同意进行分组，选择不同的治疗方法。纳入标准：①年龄7~16岁；②就诊时均为初治患者；③无GC禁忌证；④已签署知情同意书；⑤规律随访1年以上。排除标准：①并发严重心、肝、肾疾病及生命体征不平稳；②存在GC禁忌证及过敏史；③入院前已经过治疗或参加其他临床试验；④随访时间不足1年或未规律随访。所有患者均在门诊规律复诊，随访患者共79例，其中应用MDP联合MMF治疗的患儿37例，应用口服GC联合免疫抑制剂治疗的42例，随访时间最长36.5个月，最短12个月，平均随访时间为22.5个月，无失访患者。但本研究选取治疗1年为观察截点。

1.2 治疗方法

脉冲治疗组：① MDP冲击剂量为20~30 mg·kg-1·d-1，最大量为1000 mg·d-1，初始每周冲击3d，间歇4d，共3次；之后改为间隔2~3周冲击3d，共3次，并逐渐延长到间隔4周冲击3d，依据患者病情共冲击6~9次，总冲击时间3~6个月。间歇期均口服醋酸泼尼松7.5~10.0 mg·d-1；②MDP同时予以环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)冲击，每2周1次，累积量达到120~140 mg·kg-1后改为口服MMF，MMF剂量为30~50 mg·kg-1·d-1，分2次口服；③常规口服羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)，剂量为5~7 mg·kg-1·d-1，分2次口服。传统治疗组：① MDP冲击3 d，间歇4 d，共2次；之后改为口服GC移行减量；②MDP同时予以CTX冲击，每2周1次，累积量达到120~140 mg·kg-1后停用CTX；③常规口服HCQ，剂量为5~7 mg ·kg-1·d-1，分2次口服。

1.3 观察指标 1.3.1 有效性评价

治疗前及治疗后1、3、6和12个月计算SLEDAI评分，检测血沉(ESR)、补体(C3、C4)水平，分析24 h尿蛋白定量。分析治疗前后2组患儿上述指标的变化。

1.3.2 安全性评价

治疗前及治疗后1、3、6和12个月测定患儿体质量指数(body mass index，BMI)、眼压(intraocular pressure，IOP)、甘油三酯(triglyceride，TG)、空腹血糖(fasting blood glucose，FGB)、血压(blood pressure，BP)、血钙(serum calcium，Ca)，同时记录其他不良事件，如急性胰腺炎，消化道出血、穿孔，神经系统(惊厥、神志改变和行为异常等)，心血管事件(心律失常)及感染等。分析2组患儿治疗前后上述指标的变化。

1.4 统计学分析

采用SPSS21.0统计软件进行统计学分析。所有资料行正态检验，符合正态分布的计量资料(年龄、治疗前病程、SLEDAI、ESR、C3、C4、24h尿蛋白定量、BMI、IOP、TG、FGB、BP和Ca)以x±s表示，计数资料(性别)以百分比(%)表示，正态分布资料组间比较采用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 2组患儿治疗前后有效性评价指标

脉冲治疗组治疗后3和6个月患儿SLEDAI评分低于传统治疗组(P＜0.05)；治疗后1和12个月脉冲治疗组患儿SLEDAI评分仍低于传统治疗组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。脉冲治疗组治疗前患儿ESR略高于传统治疗组，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后1、3、6和12个月ESR均低于传统治疗组，其中6个月时差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后6个月脉冲治疗组患儿24h尿蛋白定量低于传统治疗组(P＜0.05)。治疗后6和12个月脉冲治疗组补体C3水平高于传统治疗组(P＜0.05)。治疗后脉冲治疗组补体C4水平均高于传统治疗组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 2。

表 2 2组患儿治疗前后SLEDAI评分、ESR、补体C3和补体C4水平及24h尿蛋白定量 Table 2 Scores of SLEDAI and ESR, levels of complements C3 and C4, and 24 h urine protein outcome of children in two groups before and after treatment
(x±s)
Group n Treatment stage SLEDAI score ESR (mm·h-1) C3
[ρB/(g·L-1)]		 C4
[ρB/(g·L-1)]		 24 h urine protein outcome (g·24 h-1)
Pulse therapy 7 Before treatment 15.710 ±3.638 40.714±28.990 0.279±0.139 0.037±0.024 3.350±4.919
After treatment(month)
 1 7.714±4.821 13.857±10.463 0.779±0.444 0.154±0.074 1.040±0.944
 3 3.429±1.512* 11.286±7.783 1.077±0.292 0.186±0.080 0.249±0.130
 6 1.429±1.512* 7.429±3.994* 1.191±0.203* 0.219±0.080 0.181±0.099*
 12 0.857±1.574 7.571±3.599 1.319±0.212* 0.251±0.083 0.186±0.096
Traditional therapy 9 Before treatment 15.700±5.403 23.890±5.085 0.317±0.086 0.047±0.020 2.260±1.463
After treatment(month)
 1 9.556±4.096 20.556±3.087 0.696±0.173 0.118±0.056 0.893±0.708
 3 5.556±1.333 16.333±3.041 0.909±0.140 0.186±0.077 0.433±0.227
 6 4.667±2.000 13.111±5.689 0.908±0.067 0.179±0.070 0.348±0.132
 12 2.571±1.512 9.857±4.140 0.950±0.119 0.191±0.025 0.187±0.099
* P＜0.05 vs traditional therapy group.
表选项
2.2 2组患者治疗前后安全性评价指标

脉冲治疗组治疗后患儿BMI、IOP、TG和FBG均低于传统治疗组，其中治疗后12个月BMI、IOP和TG2组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗后6和12个月FBG2组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。

表 3 2组患儿治疗前后BMI、IOP、TG和FBG Table 3 BMI, TG and FBG of children in two groups before and after treatment
(x±s)
Group n Treatment
stage		 BMI
(kg·m-2)		 IOP(R)
(P/mmHg)		 IOP(L)
(P/mmHg)		 TG
[cB/(mmol·L-1)]		 FBG
[cB/(mmol·L-1)]
Pulsetherapy 7 Before treatment 18.276±3.274 17.140±4.562 17.140±4.776 2.326±0.855 4.904±0.570
After treatment(month)
 1 17.620±3.073 18.140±1.574 18.000±1.732 1.544±0.614 4.316±0.454
 3 19.554±3.487 19.430±2.992 18.570±3.457 1.826±0.699 4.529±0.384
 6 20.360±3.237 17.140±1.864 17.000±2.646 1.654±0.831 4.474±0.360*
 12 21.040±2.469* 16.290±1.604* 16.570±1.512* 1.499±0.651* 4.329±0.350*
Traditional therapy  9 Before Treatment 18.879±3.772 17.140±4.776 19.110±4.961 2.126±0.648 4.641±0.845
After treatment(month)
 1 18.713±2.580 18.440±1.878 18.890±1.764 1.787±0.727 4.821±0.812
 3 20.522±3.140 19.560±5.077 18.670±5.000 1.861±0.766 4.560±0.432
 6 22.838±3.271 17.670±1.936 17.670±1.118 1.941±0.746 4.820±0.357
 12 24.937±3.237 18.710±2.215 19.140±0.900 2.201±0.383 4.873±0.785
* P＜0.05 vs traditional therapy group.
表选项

治疗后1、3、6和12个月脉冲治疗组患儿收缩压(SBP)和舒张压(DBP)高于传统治疗组，但差异无统计学意义(P＞0.05)；脉冲治疗组患儿Ca水平高于传统治疗组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 4。

表 4 2组患者治疗前后SBP、DBP和Ca水平 Table 4 SBP, DBP and Ca levels of children in two groups before and after treatment
(x±s)
Group n Treatment stage SBP(P/mmHg) DBP(P/mmHg) Serum Ca
[cB/(mmol·L-1)]
Pulse therapy 7 Before Treatment 112.570±20.148 72.570±13.551 1.897±0.259
After treatment(month)
 1 109.570±13.819 74.430±7.613 2.106±0.213
 3 112.430±10.114 72.140±8.494 2.262±0.106
 6 111.140±9.940 73.860±4.741 2.312±0.150
 12 112.143±4.018 74.000±5.196 2.340±0.154
Traditional therapy 9 Before Treatment 116.560±23.490 76.560±16.727 1.882±0.242
After treatment(month)
 1 107.000±12.268 68.560±8.002 2.074±0.172
 3 105.780±9.884 69.110±6.194 2.219±0.106
 6 107.440±9.382 71.780±8.043 2.260±0.092
 12 111.714±6.969 74.000±3.958 2.188±0.220
表选项

脉冲治疗组患儿治疗1年内发生肺炎1人次，急性支气管炎6人次，急性上呼吸道感染4人次，真菌感染1人次，平均1.7人次；传统治疗组治疗1年内发生肺炎3人次，急性支气管炎6人次，急性上呼吸道感染8人次，真菌感染1人次，急性淋巴结炎1人次，平均2.1人次。脉冲治疗组冲击过程中BP升高予以口服硝苯地平5人次，一过性IOP升高3人次，淋巴细胞减少1人次；传统治疗组发生IOP增高症6人次，无BP升高及淋巴细胞减少。2组均未发生急性胰腺炎，消化道出血、穿孔，神经系统(惊厥、神志改变和行为异常等)、心血管事件(心律失常)等并发症。

3 讨论

研究[9-11]显示：SLE的患病率为20~150/10万，发病率为1~10/10万，近年来发病率有所上升，可能与轻型SLE的明确诊断有关。目前认为SLE是由遗传与环境因素相互影响、引发自身免疫反应，针对多种自身抗原的多种自身抗体产生，导致多种靶器官受到损害而产生复杂的临床表现[12]。在活动性pSLE中约有90%患儿外周血中单个核细胞过渡表达IFN调节基因[13]。发现IFN通路不仅增加对SLE发病机制的理解，同时也对临床治疗有指导意义。最初关于在pSLE患者IFN通路的文献[13]证实：3例患者在静脉冲击甲基泼尼松后IFN通路活性下调。随后的研究[6-7]也显示静脉冲击甲基泼尼松可以持续地抑制活动性pSLE患者IFN基因通路的信号，而口服常规剂量GC不会产生此类效应。本研究发现脉冲治疗组治疗3和6个月后SLEDAI评分较传统治疗组低，治疗6和12个月补体C3水平较传统治疗组高，表明MDP联合MMF治疗SLE可以早期快速控制症状，同时间歇期口服小剂量GC(7.5~10.0mg·d-1)，使口服维持治疗的激素用量更小，间歇期血药浓度更低。甲泼尼龙生物半衰期为18~36h，对HPA轴抑制时间为1.25~1.50d。脉冲治疗时血药浓度迅速升高，并快速下降，维持时间短，间歇期口服小剂量GC，减少对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用，使机体有机会进行自我调整恢复，减少对腺垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌的抑制[14]，减轻因ACTH不足而致的肾上腺皮质束状带和网状带的萎缩，不会引起肾上腺危象。治疗后12个月脉冲治疗组SLEDAI评分较传统治疗组低，差异无统计学意义，但脉冲治疗组冲击3~6个月后即改为小剂量醋酸泼尼松口服，与传统治疗组比较，GC累积量少，可以合理推测远期并发症(如动脉硬化、骨质疏松和青光眼)发生率可能更低。由于本研究为回顾性分析，并未对IFN水平进行检测，仅通过既往关于IFN的研究推测间歇MDP比口服GC的疗效更好。

经过MDP治疗3~6个月后直接改为GC小剂量维持治疗而SLE不复发的重要保证就是联合其他免疫抑制剂，如MMF治疗。MMF是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可以抑制嘌呤从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化。有研究[15-17]显示：MMF能发挥突出疗效，安全性高，无明显肝肾毒性，对卵巢功能抑制作用小，其总体不良反应低于CTX。近年来，美国和欧洲的指南进一步确立了MMF作为增殖性LN一线治疗药物的地位[18]。本研究中有1例患儿口服MMF过程中出现一过性淋巴细胞减少，药物减量后约1周细胞数升至正常水平。在传统治疗中维持治疗期未加用其他免疫抑制剂也可能是导致SLE控制不佳的因素之一[19]。

脉冲式治疗同时存在风险，冲击期更易诱发或加重感染，诱发或加重消化道溃疡、出血、穿孔，发生急性胰腺炎，增加心脑血管疾病的风险等[20-22]。在本研究中，脉冲治疗组患儿感染次数少于传统治疗组。传统治疗组患儿IOP升高6人次，脉冲治疗组冲击过程中一过性IOP升高3人次，应用降眼压药物后2d迅速降至正常水平，考虑脉冲治疗组患者远期发生白内障、青光眼的风险较传统治疗组小。同时2组均未发生急性胰腺炎，消化性溃疡、出血、穿孔和神经系统(惊厥、神志改变和行为异常等)、心血管事件(心律失常)等并发症。传统治疗组患儿常规口服血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类或(和)血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物，2组患儿BP比较差异无统计学意义，脉冲治疗组SBP及DBP均略高于传统治疗组，可能与传统治疗组口服降压药物有关；与传统治疗比较，脉冲治疗可能对血管和BP影响更小。同时ACEI及ARB类药物有减少尿蛋白的作用，在传统治疗组应用此类药物的情况下，脉冲治疗组患儿治疗后各时间截点24h尿蛋白定量均低于传统治疗组，由此可以推断冲击治疗的疗效优于口服GC治疗。

本研究收集的病例数较少，观察时间短，目前得出的结论还需要大样本和长时间的临床研究来进一步验证。

参考文献
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