吉林大学学报(医学版)  2018, Vol. 44 Issue (02): 339-345

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黄琦, 沙辉, 陈龙, 吕龙龙, 徐声鸣, 张泽天, 赵松, 靳凤艳, 牛丰
HUANG Qi, SHA Hui, CHEN Long, LYU Longlong, XU Shengming, ZHANG Zetian, ZHAO Song, JIN Fengyan, NIU Feng
多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病患者血浆lncRNA MALAT1、LincRNA-p21和GAS5的表达水平及其诊断意义
Expression levels of plasma lncRNA MALAT1, LincRNA-p21 and GAS5 in patients with multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia and their diagnostic significances
吉林大学学报(医学版), 2018, 44(02): 339-345
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2018, 44(02): 339-345
10.13481/j.1671-587x.20180224

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收稿日期: 2017-12-05
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黄琦, 沙辉, 陈龙, 吕龙龙, 徐声鸣, 张泽天, 赵松, 靳凤艳, 牛丰. 多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病患者血浆lncRNA MALAT1、LincRNA-p21和GAS5的表达水平及其诊断意义[J]. 吉林大学学报(医学版), 2018, 44(02): 339-345.
HUANG Qi, SHA Hui, CHEN Long, LYU Longlong, XU Shengming, ZHANG Zetian, ZHAO Song, JIN Fengyan, NIU Feng. Expression levels of plasma lncRNA MALAT1, LincRNA-p21 and GAS5 in patients with multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia and their diagnostic significances[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2018, 44(02): 339-345.
多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病患者血浆lncRNA MALAT1、LincRNA-p21和GAS5的表达水平及其诊断意义
黄琦1 , 沙辉1 , 陈龙1 , 吕龙龙1 , 徐声鸣1 , 张泽天1 , 赵松1 , 靳凤艳2 , 牛丰1     
1. 吉林大学第一医院脊柱外科, 吉林 长春 130021;
2. 吉林大学第一医院肿瘤中心, 吉林 长春 130021
收稿日期: 2017-12-05
基金项目: 国家自然科学基金资助课题（81670190）
作者简介: 黄琦(1992-), 男, 河南省许昌市人, 在读医学硕士, 主要从事脊柱外科临床工作和多发性骨髓瘤基础方面的研究。
通信作者: 牛丰, 副教授, 硕士研究生导师(Tel:0431-81875658, E-mail:niufeng168@hotmail.com)
[摘要]: 目的: 探讨多发性骨髓瘤（MM）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者血浆长链非编码RNA（lncRNA）MALAT1、LincRNA-p21和GAS5相对表达水平的差异，阐明3种lncRNA在MM与CLL鉴别诊断中的意义。方法: 选取60例MM患者（MM组）、60例CLL患者（CLL组）和60名健康体检者（对照组）作为研究对象，对3组研究对象血浆lncRNA MALAT1、LincRNA-p21和GAS5的表达水平进行检测和比较。结果: MM组患者血浆lncRNA MALAT1和GAS5相对表达水平明显高于其他2组（P < 0.05）。CLL组患者血浆LincRNA-p21相对表达水平明显低于其他2组（P < 0.05）。血浆LincRNA-p21诊断CLL的受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）为0.850，95%可信区间（CI）为0.780~0.921；血浆lncRNA MALAT1和GAS5在MM诊断中的AUC分别为0.898和0.815，95% CI分别为0.836~0.959和0.740~0.890；血浆lncRNA MALAT1、LincRNA-p21和GAS5在CLL和MM鉴别诊断中的AUC分别为0.878、0.778和0.805，95% CI分别为0.814~0.942、0.691~0.865和0.727~0.882。结论: 血浆lncRNA MALAT1和GAS5的高表达与MM的发病有关，而血浆LincRNA-p21低表达与CLL的发病有关，上述3种lncRNA的血浆相对表达水平可作为MM和CLL诊断中的辅助指标。
关键词: 多发性骨髓瘤    慢性淋巴细胞白血病    血浆    长链非编码RNA    
Expression levels of plasma lncRNA MALAT1, LincRNA-p21 and GAS5 in patients with multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia and their diagnostic significances
HUANG Qi1, SHA Hui1, CHEN Long1, LYU Longlong1, XU Shengming1, ZHANG Zetian1, ZHAO Song1, JIN Fengyan2, NIU Feng1     
1. Department of Spine Surgery, First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China;
2. Cancer Center, First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China
[Abstract]: Objective: To explore the differences of the relative expression levels of plasma long chain non encoding RNA (lncRNA) MALAT1, LincRNA-p21 and GAS5 in the patients with multiple myeloma (MM) and chronic lymphocytic leukemia (CLL), and to clarify their significances in the differential diagnosis of MM and CLL. Methods: A total of 60 cases of MM patients (MM group), 60 cases of CLL patients (CLL roup) and 60 healthy persons after physical examinations (control group) were selected as the subjects. The plasma levels of lncRNA MALAT, LincRNA-p21 and GAS5 of the subjects in three groups were detected and compared. Results: The relative expression levels of lncRNA MALAT1 and GAS5 in plasma of the patients in MM group were significantly higher than those in the other two groups(P < 0.05);the relative expression level of LincRNA-p21 in plasma of the patients in CLL group was significantly lower than those in the other two groups(P < 0.05).The area under receiver operating characteristic curve(ROC)(AUC) of plasma LincRNA-p21 in the diagnosis of CLL was 0.850, its 95% confidence interval (CI) was 0.780-0.921. The AUC of plasma lncRNA MALAT1 and GAS5 in the diagnosis of MM were 0.898 and 0.815; their 95% CI were 0.836-0.959 and 0.740-0.890, respectively. The AUC of plasma lncRNA MALAT1, LincRNA-p21 and GAS5 in the differential diagnosis of CLL and MM were 0.878, 0.778 and 0.805, and their 95%CI were 0.814-0.942, 0.691-0.865 and 0.727-0.882, respectively. Conclusion: The incidence of MM is related with the high expressions of lncRNA MALAT1 and GAS5 in plasma and the incidence of CLL is related with the low expression of LincRNA-p21 in plasma. The relative expression levels of the above lncRNA can be used as the auxiliary indexes in the diagnosis of MM and CLL.
Key words: multiple myeloma     chronic lymphocytic leukemia     plasma     long chain non encoding RNA    

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种以骨组织局灶性、软组织病变和弥漫性骨髓浸润为主要病理特征的骨髓恶性B淋巴细胞疾病，多发于中老年人群，近年来其发病率出现了逐渐增高的趋势。慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)是主要发生在中老年人群的一种成熟淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，其特征为外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等处的小淋巴细胞聚集。MM与CLL存在着相似的发病机制和演进过程，特别是当MM患者某种首发症状突出时，极易导致与CCL混淆，造成误诊[1-2]。因此，探讨这2种疾病的分子生物学标志物的区别与联系具有重要的临床意义。近年来的研究[3-4]显示：长链非编码RNA(lncRNA)在肿瘤细胞基因表达的调控中发挥着重要的作用，很多种lncRNA在特定肿瘤中呈现特异性的表达，针对lncRNA在肿瘤的诊断、治疗及预后评价中应用价值的研究已成为近年来的热点问题。研究[3, 5]显示：lncRNA MALAT1、LincRNA-p21和GAS5的表达异常可能参与了MM和CLL的病理过程，但国内外目前缺乏将这3种lncRNA作为血液标志物用于MM临床诊断的研究报道，基于这一研究现状，本研究针对MM和CLL患者血浆lncRNA MALAT1、LincRNA-p21和GAS5的表达水平及其诊断意义进行检测和分析，旨在阐明3种lncRNA在MM与CLL鉴别诊断中的意义。

1 资料与方法 1.1 临床资料

选取2014年6月—2015年6月本院收治的60例MM患者(MM组)、60例CLL患者(CLL组)和60名健康体检者(对照组)作为研究对象，MM组和CLL组患者均符合吴晓芝主编的《血液病诊断与鉴别诊断图谱(2009年版)》[6]中的相关诊断标准，均表现为B细胞的克隆性增殖，患者均为首诊病例且未接受过任何抗肿瘤治疗；排除并发有活动性传染性疾病、急慢性肝炎、其他种类恶性肿瘤、精神疾患、脑卒中、重要器官器质性病变及入组前1个月有严重创伤或手术史的患者。对照组研究对象均经各项临床检查排除血液系统恶性肿瘤、心肝肾等器官严重损害，各组研究对象的临床资料见表 1和2。所有纳入研究对象均对本研究知情并签署知情同意书，本研究方案经本院医院伦理委员会审核通过。

表 1 各组研究对象的临床资料 Table 1 Clinical data of subjects in various groups
(n=60)
Group Age(year) Gender
≥60 ＜60 Male Female
Control 30 30 42 18
MM 27 33 44 16
CLL 31 29 46 14
表选项
表 2 MM组和CLL组患者临床分期 Table 2 Clinical staging of patients in MM and CLL groups
(n=60)
Group Durie Salmon stage RAI stage BINET stage
1A 2A 2B 3A 3B Unknown 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Unknown A B C Unknown
MM 4 11 4 16 12 13 － － － － － － － － － －
CLL － － － － － － 10 6 8 2 1 33 17 7 5 31
  “－”：No data.
表选项
1.2 观察指标和检测方法

采集各组研究对象的空腹外周静脉血标本，分离血浆后采用Tripure分离试剂(德国Roche公司)提取血浆总RNA，提取过程按照生产商的产品推荐流程进行，提取物保存于－80℃的冰箱中待测，根据生产商的推荐采用第一链基因cDNA合成试剂盒(美国Themo Scientific公司)、LightCyler 480实时定量PCR仪(德国Roche公司)对血浆标本中的lncRNA MALAT1、LincRNA-p21和GAS5进行扩增和定量检测，以cel-miR-39为内参，初始热启动为10 min，经45个周期的扩增，每个周期包括变性(10s、95℃)、退火(60℃、20s)，扩增(72℃、30s)等过程，目的lncRNA的引物序列见表 3。读取目的lncRNA及内参的循环阈值(Ct值)，并计算目的lncRNA与cel-miR-39的Ct值差值(△Ct)，以2－△△Ct的数值代表目的lncRNA的相对表达水平。

表 3 目的lncRNA引物序列 Table 3 Sequences of target lncRNA primers
LncRNA primer Primer sequence
MALAT1 F 5′-GGATCCTAGACCAGCATGCC-3′
R 5′-AAAGGTTACCATAAGTAAGTTCCA-
 GAAAA-3′
LincRNA-p21 F 5′-GGGTGGCTCACTCTTCTGGC-3′
R 5′-TGGCCTTGCCCGGGCTTGTC-3′
GAS5 F 5′-CTTCTGGGCTCAAGTGATCCT-3′
R 5′-ACGACCAAATCCGTTGACTC-3′
表选项
1.3 统计学分析

应用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析。由于目的lncRNA相对表达水平不服从正态分布，故采用中位数+四分位数(M，Q1，Q3)的形式表示，多组间比较采用多组计量数据的秩和检验(Kruskal-Wallis H法)，两两比较采用Mann-Whitney U法，应用Bonferroni法调整检验水准，目的lncRNA在CLL和MM诊断中的价值应用受试者工作特征曲线(ROC曲线)进行分析，以ROC曲线下面积(AUC)作为评价诊断价值的指标，取约登指数最大时为最佳筛选界值(Cutoff值)。以P < 0.05为差异有统计学意义(Bonferroni法调整后检验水准为0.017)。

2 结果 2.1 各组研究对象血浆目的lncRNA相对表达水平

各组研究对象血浆目的lncRNA相对表达水平比较差异均有统计学意义(χ2=71.903、47.212、45.822，P < 0.05)；MM组患者血浆lncRNA MALAT1和GAS5相对表达水平明显高于其他2组(P < 0.05)，CLL组患者血浆LincRNA-p21相对表达水平明显低于其他2组(P < 0.05)；CLL组与对照组研究对象血浆lncRNA MALAT1和GAS5相对表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；MM组与对照组研究对象血浆LincRNA-p21相对表达水平比较差异亦无统计学意义(P>0.05)。见表 4。

表 4 各组研究对象血浆目的lncRNA相对表达水平 Table 4 Relative expression levels of plasma target lncRNA in subjects in various groups
(n=60)
Group MALAT1 LincRNA-p21 GAS5
Control 0.603(0.271，0.942) 0.836(0.367，0.998) 0.084(0.059，0.493)
MM 2.002(1.239，2.759)*△ 0.722(0.495，0.884) 0.560(0.284，1.165)*△
CLL 0.615(0.269，0.931) 0.329(0.188，0.480)*△ 0.089(0.063，0.480)
   * P < 0.05 compared with control group；△ P < 0.05 compared with CLL group.
表选项
2.2 目的lncRNA在MM和CLL诊断中的价值

ROC曲线分析显示：在剔除CLL组患者后，MM组患者血浆lncRNA MALAT1和GAS5的AUC分别为0.898和0.815，95%置信区间(CI)分别为0.836~0.959和0.740~0.890，与对角线下面积0.5(对照组)比较差异均有统计学意义(P < 0.05)，说明lncRNA MALAT1和GAS5对于MM有诊断价值；而LincRNA-p21对于MM无诊断价值(P>0.05)。见表 5和图 1。在剔除MM组患者后，CLL组患者血浆LincRNA-p21 AUC为0.850，95% CI为0.780~0.921，与对角线下面积0.5(对照组)比较差异有统计学意义(P < 0.05)，说明LincRNA-p21对于CLL有诊断价值；而lncRNA MALAT1和GAS5对于CLL无诊断价值(P>0.05)。见表 6和图 2。

表 5 目的lncRNA在MM诊断中的价值分析 Table 5 Analysis on values of target lnRNA in diagnosis of MM
lncRNA primer AUC Standard error P 95% CI Cutoff
Low High
MALAT1 0.898 0.031 0.000 0.836 0.959 1.084
LincRNA-p21 0.514 0.055 0.785 0.406 0.623 －
GAS5 0.815 0.038 0.000 0.740 0.890 0.096
  “-”:No data.
表选项
A:MALAT1; B:LincRNA-p21; C:GAS5. 图 1 目的lncRNA诊断MM的ROC曲线 Figure 1 ROC of target lncRNA in diagnosis of MM
图选项
表 6 目的lncRNA在CLL诊断中的价值分析 Table 6 Analysis on values of target lnRNA in diagnosis of CLL
lncRNA primer AUC Standard error P 95% CI Cutoff
Low High
MALAT1 0.517 0.053 0.745 0.413 0.621 －
LincRNA-p21 0.850 0.036 0.000 0.780 0.921 0.627
GAS5 0.525 0.042 0.802 0.443 0.607 －
  “-”:No data.
表选项
A:MALAT1; B:LincRNA-p21; C:GAS5. 图 2 目的lncRNA诊断CLL的ROC曲线 Figure 2 ROC of target lncRNA in diagnosis of CLL
图选项
2.3 目的lncRNA在CLL和MM鉴别诊断中的价值

在剔除对照组研究对象后，以CLL组患者为对照病例进行ROC曲线分析，结果显示：MM组患者血浆lncRNA MALAT1、LincRNA-p21和GAS5的AUC分别为0.878、0.778和0.805，95% CI分别为0.814~0.942、0.691~0.865和0.727~0.882，与CLL组比较差异均有统计学意义(P < 0.05)，说明其对MM和CLL的鉴别诊断均有价值。见表 7和图 3。

表 7 目的lncRNA在MM和CLL鉴别诊断中的价值分析 Table 7 Analysis of values of target lncRNA in differential diagnosis of MM and CLL
lncRNA primer AUC Standard error P 95% CI Cutoff
Low High
MALAT1 0.878 0.033 0.000 0.814 0.942 1.155
LincRNA-p21 0.778 0.044 0.000 0.691 0.865 0.701
GAS5 0.805 0.040 0.000 0.727 0.882 0.096
表选项
A:MALAT1; B:LincRNA-p21; C:GAS5. 图 3 目的lncRNA在MM和CLL鉴别诊断中的ROC曲线 Figure 3 ROC of target lncRNA in differential diagnosis of MM and CLL
图选项
3 讨论

在人类的基因组中，编码蛋白质基因仅占2%，多达70%的人类基因只被转录成RNA，故人类基因组包含更多的非编码RNA信息，在RNA转录本中，除了经典的rRNA和tRNA等“看家”RNA和最近发现并明确定义的微小RNA(microRNAs, miRNAs)外，还包括lncRNA，其长度超过200个核苷酸并具有高度的保守性。目前的研究[5, 7]已证实：哺乳动物的基因组能够编码产生1000多种lncRNA，在人类基因组中已发现了5446个lncRNA相关基因。每种lncRNA均具有一定的结构和生化特性，能够参与细胞核结构和基因表达调控、免疫监视、胚胎干细胞的功能发育等多种生物学过程。研究[3, 8]显示：lncRNA参与肿瘤的发病和进展过程，但这些lncRNA对肿瘤细胞的影响机制并不十分清楚。肿瘤细胞和组织中RNA表达水平具有一定的不稳定性，而且取材较为困难，相比之下，非细胞系统的循环RNA表达水平相对稳定，特别是血浆或血清中RNA检测数据的可重复性更高。虽然目前针对外周循环中tRNA和miRNA表达量的研究较多，而对于循环lncRNA与肿瘤相关性的研究较少，但血液中游离的lncRNA是对于B淋巴细胞性恶性肿瘤具有重要意义的生物学标志物。

研究[8]显示：血液疾病患者的基因异常表达可通过多个相互作用的途径对骨髓瘤细胞、骨髓细胞外基质蛋白和基质细胞表面受体产生影响，从而参与肿瘤的生长、存活、迁移和耐药。本研究选取MALAT1、LincRNA-p21和GAS5作为目的lncRNA，其中，LincRNA-p21被认为是一种具有抑癌活性的lncRNA，LincRNA-p21的命名源于其是邻近p21基因的1个转录抑制因子，能够形成1个复杂并互相作用的RNA复合物，参与抑制肿瘤细胞抑制P53蛋白过程[9]。GAS5作为一种生长抑制特异基因，可对糖皮质激素及其受体发挥抑制作用并对淋巴和乳腺细胞的存活发挥调节作用[10-11]。目前的研究[12-13]已证实：GAS5与前列腺癌、肾细胞癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤的发生和发展均有相关性。MALAT1是转移相关肺腺癌基因1的基因符号，已被证明在中枢神经系统、内分泌系统、免疫系统、生殖系统和淋巴系统等多种组织系统中表达，MALAT1主要在细胞核内表达并对其基因的表达发挥调控作用[14-15]。MALAT1能够在细胞周期的选择性剪接调控中发挥作用，研究[16-17]已证实：MALAT1的过表达与发生在肺、结肠和膀胱等处实体肿瘤的发生具有相关性。

本研究结果显示：MM患者血浆lncRNA MALAT1和GAS5相对表达水平较高，提示血浆lncRNA MALAT1和GAS5的高表达与MM的发病有关，而血浆LincRNA-p21的低表达则与CLL的发病有关，检测上述3种lncRNA的血浆相对表达水平在MM和CLL诊断中具有重要的价值，可作为临床诊断的辅助指标。在本研究中尝试性地计算出3种lnRNA在诊断MM、CLL及MM与CLL鉴别诊断中的Cutoff值，可供进一步研究作为参考。众所周知，p53基因缺失是与MM和CLL等血液系统疾病的发病高度相关的事件，而LincRNA-p21的低表达可导致对p53抑制基因的作用下降，且其下调水平与CLL的疾病分期也具有相关性，这与17p13缺失与CLL的相关性具有一致性[18]。而GAS5和MALAT1的高表达则可对MM的发病发挥促进作用，GAS5的上调可对细胞凋亡发挥抑制作用，使细胞保持更多的细胞周期，而降低MM肿瘤细胞的GAS5表达可提升对于化疗药物的敏感性，白血病细胞的GAS5表达水平也可作为预测淋巴细胞存活率的指标[19]。研究[20]显示：在CLL和MM患者外周血中GAS5表达水平降低，这有待于进一步的研究予以讨论和证实。MALAT1具有一定的组织特异性，MALAT1在B细胞恶性肿瘤组织中的表达水平低于在实体瘤中的表达水平，但很多实体瘤患者外周循环中的MALAT1表达水平并不呈现明显的上调[21]。循环MALAT1与B细胞恶性肿瘤的转移和复发具有更加密切的联系，MM患者血浆MALAT1的高表达可能发挥干扰骨髓微环境、促进骨髓肿瘤细胞的增殖等作用[20, 22-24]，但其详细机制还有待进一步的研究。

综上所述，血浆lncRNA MALAT1和GAS5的高表达与MM的发病有关，而血浆LincRNA-p21的低表达与CLL的发病有关，上述3种lncRNA的血浆相对表达水平可作为MM和CLL诊断的辅助指标。

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