锌作为人体必需的微量元素，不仅是人体的重要营养物质，还参与多种金属蛋白酶(metallothionein，MTs)、细胞信号传导通路及多种转录因子的组成。大量研究^[1-6]表明：锌缺乏症可通过降低胰岛素作用、促进氧化应激、加重炎性反应和促进组织纤维化等作用，促进慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的发生发展，并参与终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者皮肤瘙痒症和神经性厌食症等并发症的发生。CKD并发锌缺乏症患者的补锌干预，对于延缓病情的发展及减少ESRD并发症的发生具有重要的临床意义。目前国内外关于锌对CKD影响的研究多集中在动物实验，锌缺乏症与ESRD并发症关系的研究较为分散，国内尚未见锌缺乏症与CKD及其并发症的综述类报道。本文作者结合基础与临床研究，就锌缺乏症对CKD及其并发症发生发展的影响及其机制的研究进展作一综述。

1 锌和锌缺乏症

锌是人体最重要的微量元素之一，参与维持机体内环境稳态、免疫反应、氧化应激、营养代谢和细胞凋亡等诸多生理过程。在人体内，约85%的锌存在于肌肉和骨骼中，约11%存在于皮肤和肾脏等其他组织中，少部分锌存在于血清中。存在于肌肉、骨骼等组织细胞中的锌约50%存在于细胞质中的细胞器及囊泡中，30%~40%存在于细胞核中^[7]；细胞中大部分锌又是与蛋白紧密结合的，只有一部分以游离锌的形式存在。血清中锌浓度约为15μmol·L^-1，其中约84%与白蛋白结合，约15%与α₂巨球蛋白紧密结合，另外1%与氨基酸结合。

1.1 锌的生物学功能

锌具有三大生物学功能：①催化作用。人体内有超过300种锌活化的金属蛋白酶和2 000多种锌依赖性转录因子^[8]，锌可直接参与酶的催化作用，参与细胞代谢；②结构功能。锌是锌指蛋白等多种蛋白的金属核心，对于维持蛋白结构和功能具有重要作用；③调节功能。锌是多种转录因子的激活因子，可作为共作用因子或抑制因子调节酶的活性，参与调节细胞信号传导和氧化还原反应。

1.2 锌稳态

人体内环境中锌稳态对机体功能尤为重要，其维持主要依赖金属硫蛋白/硫蛋白缓冲体系、锌转运蛋白(Zn transporters family，ZnTs)和锌、铁转运体蛋白家族(zinc-regulated transporters，Iron-regulated transporter-like proteins，ZIPs)两大锌转运系统^[8-9]。金属硫蛋白/硫蛋白缓冲体系重点参与锌的跨膜转运，而ZnTs和ZIPs主要参与锌的储存及运输。

1.2.1 MTs对锌稳态的调节作用

MTs是富含半胱氨酸的短肽，对锌等金属离子具有高度亲和性，可螯合锌离子防止锌中毒。细胞内有近20%的锌与MTs结合，随之又被迅速释放，基于此MTs也可调节机体内锌稳态。人体内存在4种MTs，其中MT-1和MT-2普遍存在于人体组织，MT-3主要表达于脑组织，而MT-4主要分布在复层上皮组织中^[10-11]。

1.2.2 ZnTs对锌稳态的调节作用

ZnTs由基因Slc30A1-A10编码，主要负责细胞质内的锌运输至细胞外或细胞器内。目前被发现的ZnTs共有10种^[7]，其中ZnT2是分布在大鼠肾脏细胞囊泡中的细胞内锌转运蛋白，可将锌转运至囊泡中，防止细胞内锌浓度过高导致细胞毒害作用^[12]。ZnT8抗体被认为是1型糖尿病的主要抗体，在新发的1型糖尿病患者中有60%~80%的患者存在ZnT8抗体^[13]。

1.2.3 ZIPs对锌稳态的调节作用

ZIPs由基因Scl39A1-A14编码，负责将细胞外和细胞器内的锌转运至细胞质内，以此维持细胞内外锌的稳态^[9]。人类基因组目前已经发现14种ZIPs，其中hZIP8是胰岛β细胞的特异性ZIPs^[14]，其主要功能是将细胞质内的锌转运至囊泡中，在胰岛素的成熟和储存中发挥重要作用。Taniguchi等^[15]认为：β细胞受体(β cell receptors，BCRs)激活可增加ZIPs基因的表达，进而增加细胞内锌浓度，诱导蛋白激酶B(protein kinase B，Akt/PKB)和细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases，Erk)磷酸化。Quraishi等^[16]认为：非裔美国人糖尿病肾病发病率几乎是欧裔美国人发病率的2倍，其主要原因是非裔美国人人种中存在胰岛β细胞hZIPs的低表达。

综上所述，Slc30A1-A10及Scl39A1-A14基因突变均有可能导致锌稳态异常，而在糖尿病患者中是否存在Slc30A1-A10和Scl39A1-A14基因位点的变异，仍需要进一步研究。上述基因变异是否可通过影响锌稳态介导慢性肾脏病进展可能成为未来的研究方向。

1.3 锌的体内代谢及慢性肾脏病患者的锌缺乏症

锌的吸收利用受多种因素影响，其每日推荐摄入量也因年龄、性别和体质量等因素而异。美国食物和营养协会推荐成年男性锌摄入量为11 mg·d^-1，成年女性为8mg·d^-1[10]。体内锌的排泄主要通过粪便、尿液、汗液及精液等。锌在人体生长发育、生殖遗传、免疫和内分泌等生理过程中起着极其重要的作用，缺锌可导致生长缓慢、发育不良、食欲减退和免疫力降低。CKD患者因蛋白尿、肾功能受损、炎症反应和血液透析等因素导致锌丢失增多，胃黏膜水肿、食欲降低等因素导致锌吸收减少，往往并发更为严重的锌缺乏症。锌被认为是肾脏保护因子，可稳定细胞膜，激活金属硫蛋白，清除自由基，抑制脂质过氧化反应，减少血管内皮因子，抑制新生血管形成及渗出^[17-18]。锌缺乏症可参与促进糖尿病肾病、IgA肾病、儿童微小病变型肾病等CKD的发展，介导ESRD并发症的发生。

2 锌缺乏症与糖尿病肾病

锌参与构成体内多种催化物的活性区域，是维持MTs结构和功能不可或缺的核心元素。研究^[19]表明：MTs除了可对锌浓度起调节作用外，还是人体重要的自由基清除剂，锌可通过参与构成MTs诱导氧化还原酶、裂解酶，在超氧化物岐化酶和磷酸脂酶C中与铜发挥协同作用，起到抗氧化的作用。研究^[20]表明：锌缺乏症可通过降低组织对胰岛素的敏感性、阻碍葡萄糖和脂肪代谢、降低MTs活性、促进氧化应激和降低Cu/Zn比率等多种方式参与糖尿病及糖尿病肾病的发生发展。而糖尿病肾病是导致ESRD的重要原因，因此积极纠正低锌血症对于辅助糖尿病患者控制血糖、改善预后、降低并发症的发生具有重要意义。

2.1 锌的类胰岛素样作用

胰岛β细胞是人体内含锌量最高的组织细胞，每个胰岛素分子均包含2个锌离子，以和锌离子配位的六聚体形式储存在胰岛β细胞的分泌囊泡内，协助葡萄糖在细胞膜上的转运。锌可延长胰岛素的降糖作用^[21]，具有类胰岛素样作用。Luo等^[22]发现：锌缺乏症是糖尿病肾病的独立危险因素，对412例糖尿病患者进行血清锌测定，271例并发糖尿病肾病患者组血清锌水平明显低于无并发症组，且在病史长、糖化血红蛋白高、β细胞功能差的糖尿病患者中锌缺乏症更为严重。纠正2型糖尿病患者低锌血症可增加口服降糖药物的有效性，改善血糖水平，减少2型糖尿病患者尿中微量白蛋白，抑制炎症反应，减轻肾脏病理学改变，降低糖尿病并发症的发生风险^[23]。葡萄糖转运子4(glucose transporter 4，GLUT4)是由胰岛素调节的重要的葡萄糖转运体，可受磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(Akt)传导通路调节，Sun等^[24]研究表明：锌缺乏症对糖尿病肾病的促进作用依赖于MTs和Akt，锌缺乏症可通过抑制PI3K减少Akt磷酸化，进而抑制GLUT4从细胞内移位至细胞膜表面，减少葡萄糖的细胞内摄入，介导糖代谢异常^[25]。

2.2 锌缺乏症与肾小管间质纤维化

研究^[26]表明：锌缺乏症在肝脏和肺脏疾病中具有促纤维化作用。肾组织纤维化是肾脏疾病的常见病理改变，糖尿病患者长期的高血糖状态可导致肾脏活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增多，加重炎症反应及纤维化，最终导致肾小球基底膜弥漫性增厚、系膜基质增多及间质纤维化。近年来研究^[27-30]发现：锌缺乏症可通过降低MTs活性、促进氧化应激和介导炎性反应等方式介导肾小管间质纤维化。

糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，与糖尿病的胰岛素缺乏和胰岛素抵抗关系密切。Zhang等^[27]通过对STZ诱导的糖尿病模型大鼠进一步研究发现：锌缺乏症可通过介导P13K/Akt/GSK-3 β传导通路，上调缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha，HIF-1α)，进而加重肾小管间质纤维化。Tang等^[28]研究显示：将糖尿病小鼠及非糖尿病小鼠随机分为正常饮食组和补锌组，补锌组大鼠按照体质量每天在其饮水中加入5mg·kg^－1的硫酸锌，连续补锌3个月后，与正常饮食组比较，补锌组大鼠肾脏病理中氧化性损伤和炎症反应明显减轻，结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)和肾小管细胞MTs表达水平也明显降低，表明锌缺乏症可能通过减少肾小管细胞内的锌相关性MTs，诱导高血糖介导的CTGF表达，加重糖尿病所致肾间质纤维化及炎性浸润。Li等^[29]认为：锌缺乏症可通过调节转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad蛋白传导通路激活纤维母细胞，上调纤维化因子，进而导致蛋白尿和细胞外基质蛋白的表达，加重糖尿病肾病的间质纤维化。此外，Kurihara等^[30]通过动物实验发现：锌缺乏症可通过增加肾小动脉阻力加重肾脏损伤。锌缺乏症大鼠外周平均动脉压无明显变化，但是其Cu/Zn超氧化物歧化酶(Cu/Zn superoxide dismutase，Cu/Zn SOD)活性降低。锌缺乏症可降低NO的生物利用度、增加超氧化阴离子，进而增加肾血管阻力，降低大鼠肾脏血流量，而上述变化可通过补锌干预而逆转。

3 锌缺乏症与IgA肾病

IgA肾病发病机制复杂，受环境和遗传等多重因素影响，与上呼吸道和胃肠道的黏膜感染有关。Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)是一类重要的非特异性免疫蛋白质分子，Brieger等^[31]研究发现：锌缺乏症可参与调节TLRs信号传导通路介导机体炎性反应，促进核因子κB(nuclear factor-kappa，NF-κB)与其相应的抑制蛋白解离，促进NF-κB移位，加重炎性反应。另外，锌缺乏症还可通过增加ROS促进NF-κB，进而增加炎性介质的产生。Masayuki等^[32]研究发现：饮食中的含锌量可影响血清免疫球蛋白及尿中白蛋白水平，口服补锌可减少肾小球系膜中IgA和IgG沉积。锌缺乏症加重IgA肾病疾病进程的机制主要是：通过激活树突状细胞(dendritc cells，DCs)上的TLR 4/含TIR结构域的转录因子干扰素β(TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF-β)信号传导通路，募集下游的肿瘤坏死因子受体联合死亡结构域蛋白质(TNF receptor-associated death domain protein，TRADD)、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNF receptor associated factor 6，TRAF6)、肿瘤坏死因子受体相关因子3(TNF receptor associated factor 3，TRAF3)，激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、NF-κB、干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3，IRF3)和干扰素β(interferon-β，IF-β)等炎性因子，进而加快IgA肾病的进展。

4 锌缺乏症与儿童激素敏感型肾病综合征

研究^[33]发现：锌缺乏症与儿童激素敏感型肾病综合征(steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS)的复发率具有相关性。Arun等^[34]将81例SSNS的患儿随机分成补锌组和安慰剂对照组，结果发现：补锌组SSNS患儿复发率降低20%;在频繁复发患儿中，补锌可降低28%的复发概率，并能改善远期缓解率。Sherali等^[35]也展开了类似的随机对照试验，同样证明补锌可以减少儿童肾病综合征的复发率。呼吸道及胃肠道感染是SSNS复发常见的诱导因素^[33]。Aggarwal等^[36]和Roth等^[37]通过Meta分析发现：儿童患有锌缺乏症时，其呼吸道和胃肠道感染持续时间延长、病情严重性加剧。提示锌缺乏症可能参与减弱特异性及非特异性免疫反应，降低机体免疫力^[10]，进而导致SSNS复发率增加。

5 锌缺乏症与CKD患者的皮肤瘙痒症

长期行血液透析和腹膜透析的CKD患者往往并发更为严重的锌缺乏症。动物实验^[5]和人体试验^[38]显示：锌缺乏症可诱导肥大细胞释放组胺；Sanada等^[38]通过对口服补锌的血液透析患者组进行分析发现：与对照组比较，口服补锌组患者血清锌水平提高、组胺水平下降，53%患者自觉瘙痒症缓解。Mapar等^[5]研究发现：对患有皮肤瘙痒症的透析患者给予220 mg·d^-1的补锌治疗，可安全有效地缓解皮肤瘙痒症。锌缺乏症可能导致机体组胺水平提高，加重血液透析患者的皮肤瘙痒症。

6 锌缺乏症与CKD患者的神经性厌食症

锌缺乏症可能与CKD患者的神经性厌食症有关联。胆囊收缩素、降钙素原基因相关肽、甘丙肽和5-羟色胺等多肽分子均被认为与锌缺乏症所致食欲减退有关，但目前被广泛认可的机制是锌缺乏症可导致神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)释放减少^[39]，进而导致食欲下降。研究^[40]表明：锌缺乏症可抑制NPY、黑色素和食欲肽等促食欲分子，激活厌食因子及促肾上腺素皮质激素释放激素，减少食物摄入。CKD患者可观察到血清锌水平下降、瘦素水平升高和瘦素受体上调，同时存在高瘦素抵抗现象^[41]，在下丘脑，瘦素通过与瘦素受体相结合刺激独特的信号传导级联反应。Ott等^[42]研究发现：锌缺乏症可导致瘦素分泌减低。以上研究结果均证明：锌缺乏症所致神经性厌食症与NPY、瘦素有密切关联，但锌缺乏症与NPY、瘦素之间的具体作用机制尚不清楚，仍有待进一步研究。

综上所述，锌缺乏症可通过加重氧化反应、影响葡萄糖代谢、介导组织纤维化、降低机体免疫力和降低患者食欲等多种方式参与CKD及其并发症的发生发展。但锌的吸收利用受多种因素影响，基于口服补锌治疗的动物实验仍存在局限性，关于低锌血症对于CKD的机制研究仍需加大临床样本量进行流行病学分析。如何对CKD患者这一低锌血症高发群体进行安全有效的补锌治疗是亟需解决的肾病营养问题。