原发性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma, PBL)是一种罕见的疾病，约占结外淋巴瘤的3%，占乳腺恶性肿瘤的0.5%，5年总生存期(OS)报告为50%~70%, 5%~16%的患者出现中枢神经系统(CNS)复发，危及患者生命^[1-2]。原发性乳腺弥漫大B细胞性淋巴瘤(primary breast diffuse large B-cell lymphoma, PB-DLBCL)是最常见的组织学亚型。由于该病与乳腺癌有相似的临床表现及影像学表现，极易被误诊为乳腺癌。目前国内外对于该病均为小样本回顾性研究，对于其诊断和治疗的最佳方式尚未形成共识。目前临床上对于PB-DLBCL的治疗不推荐手术，常以单独或组合使用放疗和化疗。Thomas等^[3]研究发现：PB-DLBCL的患者中，青年女性的人数有增加趋势。本文作者就本科近2年收治的3例PB-DLBCL患者的临床资料进行分析，并结合文献复习，以期提高对该病的认识。

病例1：患者，女性，64岁，因发现右侧乳腺包块1个半月入院。无发热、盗汗和体质量减轻等全身症状。入院查体：右乳腺触及2 cm×4 cm包块，质韧，活动度差，无压痛。余浅表淋巴结未触及肿大。乳腺彩超示：右侧乳腺9点处可见2.8 cm×1.1 cm低回声肿物。行手术切除肿物。病理诊断：右侧PB-DLBCL。免疫组织化学染色结果：CD10、CD3、CK(AE/AE3)、Bcl-2、Bcl-6、CD3、CD34、CD43、CD56、CD2和CD99均(-)，CD20、MUM1和CD79a均(+)，Ki67(阳性率90%)(图 1，插页四)。骨髓检查正常。右乳术后化疗前彩超：右乳9~10点之间距乳头约为1.6 cm处探及0.8 cm×0.4 cm的片状低回声。临床分期为Ⅰ期A组, 淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分1分。给予R-CHOP×4+CHOP×4周期化疗。R-CHOP方案化疗2周期结束后临床评价为完全缓解(CR)，在第2次化疗间歇期给予鞘内注射预防CNS复发。8周期化疗结束至今，随访无复发。

图 1 乳腺肿瘤组织HE染色(A)和免疫组织化学染色(B)结果(×400) Figure 1 Results of HE staining (A) and immunohistochemical staining (B) of breast neoplasm tissue(×400)

图选项

病例2：患者，女性，56岁，因左乳腺肿物进行性肿大伴疼痛3个月入院。查体：左乳腺触及大小约14 cm×10 cm包块，质硬、活动度差，有压痛，局部皮肤暗红色。左腋窝可触及质硬且活动度好的多个肿大淋巴结，较大者约5 cm×4 cm，无压痛。余查体未见异常。双乳彩超示：左乳占位，BIRADS-US分级为4C级，双腋下及锁骨上窝淋巴结肿大。CT示：纵隔内可见多枚淋巴结；左乳腺内占位，双侧腋窝淋巴结肿大。左乳腺及左腋窝肿物空心针穿刺活检病理：提示PB-DLBCL。免疫组织化学染色结果：CD10、CD3、CK(AE/AE3)、ER、GATA3、Vimentin、S-100、PR、CD5、CD56、CyclinD1、MPO和TdT均(-)，Bcl-2、Bcl-6、CD20、CD79a、LCA、MUM1均(+)，Ki67(阳性率90%)。骨髓未见浸润。临床分期为Ⅲ期A组，IPI评分2分。给予CHOP方案化疗2周期后临床评价为非常好的部分缓解(VGPR)。化疗2周期后复查彩超：左乳腺包块约8.9 cm×3.0 cm，左腋下淋巴结最大约2.0 cm×1.1 cm。胸部CT显示：左乳腺、双侧腋窝及纵隔淋巴结明显减小。目前仍在化疗中。

病例3：患者，女性，73岁，因发现右侧乳房肿物3个月入院。查体：右乳触及大小约3.3 cm×2.7 cm肿块，质韧，活动度差，无压痛。乳腺彩超示：右乳9-10点乳头旁腺体组织结构紊乱，腺管扩张，腺管周边回声增强，较宽处宽约0.38 cm，其内透声差；10点乳头旁3.1 cm处可见大小约1.3 cm×0.73 cm的低回声光团，周边界限欠清，其内可见条状略强回声；彩色多普勒超声(CDFI)：内部可见条状血流信号，右腋下探及淋巴结样回声，以髓质回声为主，大小约1.1 cm×0.6 cm。乳腺钼靶：右侧乳腺可见3.3cm×2.7 cm肿块，边缘不规则，可见毛刺。右侧乳腺肿物及右侧腋窝淋巴结空心针穿刺活检病理提示：右侧PB-DLBCL。免疫组织化学结果：CD3、CK(AE/AE3)、EBER、Vimentin、CD7、MPO、CD10、Bcl-6、CylinD1和TdT均(-)，Vimentin、PAX-5、Bcl-2、CD5和MUM1均(+)，Ki67(阳性率85%)。骨髓未见浸润。临床分期为Ⅱ期A组，IPI评分2分。给予CHOP方案化疗1周期后疗效评价为CR。复查彩超：双乳腺未见占位性病变，BIRADS-US分级为1级。目前仍在化疗。

3例患者肿瘤组织免疫组织化学检测结果见表 1。根据Hans等^[4]提出的分型标准，弥漫大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)分为生发中心(germinal center B-cell, GCB)型和非生发中心(non-germinal center B-cell, non-GCB)型。GCB型：CD10⁺/bcl-6^+/-/Mum-1^+/-; CD10⁺/bcl⁺/Mum-1^-; non-GCB型：CD10/bcl-6^-/Mum-1^+/-, CD10⁺/ bcl-6⁺/Mum-1⁺。

PBL是少见且恶性程度较高的肿瘤。组织学上，PB-DLBCL是PBL最常见的组织学亚型，典型特征是无痛性单侧乳腺肿块，右侧乳腺受累多见，少数患者会有全身症状，PBL具有无毛刺征、钙化和肿块边缘结构不清等乳腺癌典型影像学征象，易误诊为乳腺癌^{[1-2, 5]}。

PB-DLBCL的诊断依据Telesingle等^[6]建立和Hugh等^[7]修订的标准并结合免疫组织化学, 临床上多采用细针穿刺细胞学检查、手术切除活检及彩超引导下粗针穿刺活检，彩超引导下粗针穿刺活检具有较高的诊断符合率，且可减少对患者的损伤^[8]。本组3例患者根据上述标准确立诊断。

研究^[9-10]证实：乳腺切除术对提高PB-DLBCL患者生存率和减少复发风险无益。Uesato等^[11]对行手术治疗的PB-DLBCL患者观察发现：腋窝淋巴结切除对预后意义不大，故只切除可供诊断的肿块组织量即可，应避免超出病理活检的手术干预。

化疗是治疗PB-DLBCL的主要手段。R-CHOP治疗方案在淋巴瘤的治疗中疗效确切，但尚无数据证明R-CHOP较CHOP方案在治疗PBL的优势^{[2, 12-13]}。本科室收治的3例患者由于经济条件的限制，仅有1例应用美罗华(R-CHOP×4+CHOP×4)方案, 目前仍处于CR，其余2例应用CHOP×2、CHOP×1方案，疗效也非常显著，分别为VGPR和CR。PB-DLBCL的CNS复发率高，但由于缺少数据，预防性鞘内注射尚存在争议^{[2, 12, 14]}。

放射治疗的主要作用是继化疗后巩固治疗，可降低局部复发的概率。许多研究^{[1-2, 11]}表明：化疗联合放疗较单一放化疗有着明显的生存优势。2016年ESMO指南推荐6周期R-CHOP后，可给予(30~36 Gy)单侧全乳腺放疗^[15]。也有研究者^[16]提出：可结合PET-CT结果对局部病变乳腺进行放射治疗。

Weiler-Sagic等^[17]研究发现：PET-CT诊断DLBCL的阳性率为98%，故临床上肯定了PET-CT在治疗前后评估DLBCL病情的价值，对治疗中期PET-CT的应用价值正在探索中，然而PET-CT不能取代头MRI和骨髓活检的价值。

PB-DLBCL预后因素存在争议^{[1-2, 12]}，较为确定的不良预后因素包括：改良IPI评分(stage-modified IPI)、肿块直径＞4~5 cm、临床分期、病理类型和治疗方案。且肿物双侧累及也是CNS复发较为确定的高危因素^[18]。

综上所述，PB-DLBCL发病率低，目前均为小样本临床研究。PB-DLBCL常表现为无痛性单侧乳腺肿块，难与乳腺癌鉴别。推荐空心针穿刺活检后行免疫组织化学确诊，应避免术中快速冷冻病理，临床医生需与病理医生有良好的沟通。治疗模式尚无定论，R-CHOP方案首选，后可续加以同侧全乳房照射巩固治疗，手术仅作为诊断用途，而非治疗手段。所有诊断为PB-DLBCL患者，尤其是危险分层为高危的患者必须给予CNS预防。推荐化疗前后用PET-CT评估。最优化疗周期数、化疗间隔时间、是否行预防性鞘内注射、何时放疗、放疗范围和剂量及PET-CT评估后维持或改变化疗方案等仍在探索中。