糖尿病(diabetes mellitus，DM)是威胁人类健康的三大慢性非传染性疾病之一，随着病情逐步加重，还伴有其他严重并发症，对人类生存质量产生一定影响。目前DM患者数量呈逐年递增趋势，2013年全球成人DM患者约为3.84亿，到2035年预计将达5.92亿^[1]，据世界卫生组织^[2]预测：到2030年时，DM将成为第七大人类致死原因。当前DM的主要治疗措施为采用降糖药和胰岛素替代疗法，但不能从根本上治疗DM。胰岛移植是最有效的治疗方法，但由于胰腺供体匮乏、胰岛分离费用高和移植后可引起较强免疫排斥反应，从而限制了其在临床上的应用^[3]。间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)因其自我更新和可分化为3个胚层细胞的能力，而成为糖尿病β细胞替代治疗的另一可供选择的细胞来源。MSCs作为治疗DM的新型代表方法，具有胰岛素分泌细胞潜能、免疫调控、抗炎和组织损伤修复等功能^[4]。由于MSCs具有多向分化能力，可以分泌多种细胞因子，参与免疫调节、血管再生等病理生理作用，且伦理问题较少，MSCs已经成为一种具有良好前景的DM治疗方法^[5]。MSCs研究多为关于体外分化方面的研究。近年来国外不断通过小样本人群试验进行MSCs治疗，以获取更多临床资料。本文对MSCs治疗DM的研究进展进行简要综述并提出展望。

1 不同来源MSCs的异同点

MSCs来源于成体组织的多能干细胞，可以从骨髓、脂肪组织和脐带血等组织器官中培养出来^[6]。MSCs具有促进组织再生、免疫抑制、纠正DM代谢紊乱和胰岛素抵抗的功能，且各种来源的MSCs在一定条件下均可以分化为β样细胞^[7]。近年来有多项研究对不同来源的MSCs进行了分析。研究^[8-9]显示：人脐带MSCs对初发1型DM的治疗效果较好；人脐带MSCs较骨髓MSCs具有更强的胰岛素分泌细胞分化能力，并且其来源相对稳定、免疫原性低，是治疗DM的理想细胞来源。与骨髓MSCs比较，脂肪MSCs来源广、含量大且易获得^[10]。脂肪MSCs可在早期保护移植胰岛供体，并改善随后植入受体的器官^[11]。

2 MSCs移植对DM动物血糖的调节作用

1型DM是机体产生异常自身免疫应答而造成胰岛β细胞损伤、胰岛素分泌减少的一类疾病^[12]。与2型DM比较，1型DM主要对儿童和青少年产生影响，且发病后需要终身依赖胰岛素进行治疗。2型DM住院患者的急性并发症、糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)及并发症的发生率逐年下降，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbAlc)水平呈逐年下降趋势，但其总体水平仍然较高，中青年人群仍要加强重视^[13]。临床前动物研究^[14]结果显示：MSCs移植控制高血糖的机制可能是直接分化成胰岛素分泌细胞，通过免疫调节机制阻止内源性T细胞对胰岛β细胞的损伤，或通过某些未知因素影响胰岛素的分泌。研究者^[15]通过对DM小鼠进行骨髓MSCs移植发现：这些细胞并未明显降低血糖水平，而是降低了胰腺损伤程度。

3 MSCs对DM相关病变的治疗作用 3.1 MSCs对糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)的治疗作用

DR是DM患者主要的微血管并发症，损害视网膜，严重影响患者视力。李丽^[16]对影响DR的相关因素进行分析发现：年龄、文化程度、血压、血糖和遗传因素均与DR的发病有关联。目前增殖性DR主要采用激光光凝术进行治疗，该方法可破坏缺氧的视网膜，避免产生新生血管，并使其消退，保护部分视网膜，挽救视力^[17]，但可能会导致视野缺损及视力丧失等严重后果。玻璃体切割术主要用于玻璃体严重出血的治疗，其可有效解除玻璃体视网膜牵拉、清除积血、维持和提高患者视力，但其术后可导致白内障、角膜水肿及青光眼等并发症^[18]。研究^[19]显示：MSCs能够有效改善模型大鼠血视网膜屏障功能，对修复大鼠血视网膜屏障损伤起积极作用，可明显降低模型动物的血糖水平。动物模型实验结果提示：移植MSCs可对视网膜病变起一定的治疗作用，但其具体治疗方式及安全性仍需进一步探讨。

3.2 MSCs对DN的治疗作用

DN是DM常见的并发症和主要死亡原因之一，在1型或2型DM人群中DN发病率均较高。高血糖、高血压、肥胖和血脂异常等均是目前已知的促进DN发生发展的危险因素^[20]。在这些危险因素中，很多都可以通过改善生活习惯等进行改善起到良好的效果，减少或延迟DN的发生^[21]。DN的发病与多种因素有关，包括遗传、糖代谢紊乱、致纤维化细胞因子、炎症反应和氧化应激等^[22]，但尚未完全清楚。研究^[23]显示：骨髓MSCs可定向迁移至受损的肾脏，分泌细胞因子，并调节免疫反应，保护肾功能和结构，修复肾脏损伤。MSCs能清除细胞的毒性分子或促进血管再生，减轻对肾脏的损害，改善肾脏血供；MSCs还可分化为胰岛素分泌细胞，降低血糖、尿糖水平及损害肾细胞的重要因子^[24]。

3.3 MSCs对糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)的治疗作用

DPN为常见DM慢性并发症之一，临床症状表现较早，易误诊，主要表现为双下肢感觉减退或缺失，随病情加重可导致坏疽而进行截肢^[25]。目前DPN的治疗效果并不理想，主要治疗方式是控制血糖、改善微循环、提高组织和神经细胞的血供及氧供以及营养神经^[26]。郑培等^[27]通过观察移植人脐带MSCs的疗效发现：人脐带间充质移植可改善DPN周围神经的神经传导、临床症状及血糖水平，且未见明显不良反应。因此，MSCs可作为DPN治疗的可行手段。

3.4 MSCs对糖尿病足(diabetic foot, DF)的治疗作用

DF是DM最常见且严重的慢性并发症。感觉、运动和自主神经病变、周围血管病变、局部压力增加、关节活动受限和其他慢性并发症均可能导致DF的发生^[28]。足溃疡和下肢血管病变是DM患者截肢的最主要原因，因此要积极控制血糖和血压、调脂、抗感染、改善微循环、纠正低蛋白血症、消除水肿及控制影响预后的各种不良因素等，对溃疡创面进行及时恰当的清创、介入、外科处理，加速愈合，降低截肢率，改善患者的生活质量^[29]。Qin等^[30]发现：采用人脐带血MSCs移植治疗DF能有效地促进DF血管形成和溃疡愈合。陈高扬等^[31]通过比较不同来源的干细胞发现：骨髓MSCs能更好地修复已损伤的血管和神经，恢复微循环的血供，使肢体缺血症状得以改善、血流量增加、疼痛减轻。干细胞移植是一种治疗DF的安全有效方法，而其远期效果等仍待观察。

3.5 MSCs对糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)的治疗作用

DCM包括微血管病变和心肌细胞代谢紊乱，是排除了高血压、冠状动脉粥样硬化、心脏瓣膜病和其他心脏病变造成的心肌病变，与DM患者心力衰竭的发病率有关。DCM发病机制复杂，治疗方式目前主要包括基础治疗、心肌细胞保护治疗及相关临床症状治疗^[32]。基础治疗主要为控制“三高”及改善胰岛素抵抗，改善高血糖是治疗DCM的重要环节。心肌细胞自我修复增殖能力较差，一般药物难以修复，而干细胞由于其较强的增殖分化能力逐渐成为研究热点^[33]。骨髓MSCs能够在梗死的心肌细胞中分化为心肌细胞、血管内皮细胞及平滑肌细胞，改善心肌收缩力及血流灌注情况，改善心脏功能；动物实验^[34-35]结果表明：骨髓MSCs不仅对心脏组织可进行再生性修复，还可调节基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的活性，抑制心肌纤维化。因此，进一步研究MSCs功能作用，可能为DCM提供更为有效的治疗手段。

4 展望

综上所述，MSCs具有多分化潜能、免疫调节作用、易获取和无伦理学问题等优势，对DM的治疗效果良好。MSCs移植有望成为一种高效、理想的治疗DM及其并发症的方法，且其应用领域将逐步扩大。