自Branemark等^[1]提出骨结合理论以来，随着牙种植体机制基础研究的发展和材料学的进步，种植体支持的义齿得到越来越多的临床应用。然而，在以往的研究中，口腔种植体的功能整合现象尚未引起足够的关注。骨结合种植体与周围骨组织之间并不存在牙周膜，且缺乏牙周本体感受器^[2-3]，使得种植义齿患者感知能力的阈值相对较高，较难感受到过大的咬合力，长期以往，将会造成种植体周围骨质的吸收、颞下颌关节病甚至种植体的折断，最终导致种植失败等并发症^[4-5]。因此，研究种植体植入后周围神经的再生对于维持种植体长期成功率以及提高患者生活质量具有重要临床意义。近年来，有学者^[6]从骨感知的方法学分类，从种植体周围神经再生恢复及种植体表面与神经细胞功能的角度进行研究。本文将近几年的有关种植体周围神经再生的影响因素进行总结，并着重阐述易于控制和改性的种植体表面的体内外实验研究，包括动物和人的研究，旨在为研发促进种植体周围神经再生及骨感知能力的种植体提供一定的思路和启发。

1 骨的神经分布以及种植体周围神经分布

骨是一种特殊、动态变化的器官，通过其高度专一性的细胞和矿化或非矿化的信号对破骨细胞和成骨细胞功能施加强有力的作用。骨内以及骨膜表面普遍存在神经支配，其功能紊乱将影响骨骼的重建。1880年，Variot和Remy^[7]首次确认骨组织神经的存在，并观察到直径为10~100 μm的骨神经，包括直径1~5μm的无髓神经纤维和直径为7μm的有髓神经纤维，其均分布在血管附近。这些神经元形态和一般细胞不同，其神经末梢的宽度一般在几十纳米到几个微米之间。Bjurholm^[8]认为：骨内存在3种神经纤维，一是无髓交感神经纤维，分布于血管周围，可收缩血管，控制血流；二是有髓交感神经纤维，位于骨髓及血管周围；三是在骨髓内的无髓神经纤维，可能与调节造血功能有关。骨结合种植体与周围骨组织之间不存在牙周膜，缺乏牙周本体感受器，使得种植体与天然牙不仅在生物力学方面，而且在神经生理方面存在显著差异。口腔的生理运动与机械敏感性和传入神经纤维是分不开的^[9]。1998年，Weiner等^[10]发现犬下颌种植体附近有神经纤维的存在。Wada等^[11]的研究也显示：种植体周围存在着大量的神经丝蛋白染色阳性的纤维，这些神经末梢和神经管存在于种植体周围的骨组织内，也有一些神经纤维直接存在于种植体表面，从而证明了种植体周围骨组织内以及种植体骨界面确实存在神经纤维。2014年，Corpas等^[12]首次从组织学的角度证实：在人类的骨结合种植体周围，靠近种植体螺纹处的哈弗系统中存在有髓鞘和无髓鞘的神经纤维骨，即在种植术后新形成的骨内可以检测到神经纤维。

2 种植体周围神经的传导

口腔感觉功能包括下颌定位与移动、咀嚼力、实体辨别和牙合间触觉感觉^[13]。在正常的咀嚼运动中，感觉信号通路始于牙周膜内的鲁菲尼样神经末梢，其发生形变导致细胞极性，从而引起感觉神经动作电位的产生，然后通过位于三叉神经节的初级神经元传递，通过主要感觉核与位于丘脑的次级神经元连接，同时与三级神经元发生联系，由此到达初级感觉皮层，并作出应答^[14-16]。种植体植入后，尽管缺失了牙周膜及本体感受器，Jacobs等^[17]认为：种植患者可以是通过骨内的骨结合种植体而感知到机械刺激，可能是因为激活了骨内、骨膜内、关节囊内或其他组织内的受体^[18]，建立了神经反馈通路，使得种植义齿患者具有一定的感知觉能力，这种神经冲动的传导可以上传到中枢神经系统引起大脑皮层的活动，从而调整下颌运动。

动物实验^[19]证实了骨种植体界面以及种植周围骨组织内存在神经纤维。Qiao等^[20]对犬植入的种植体进行电刺激，记录到神经感觉动作电位 (sensory nerve action potential, SNAP)。种植体植入后1周组动作电位波幅显著低于6周组，6周组与12周组比较差异无统计学意义。这表明种植体周围神经发生了再生与修复，且这些周围神经具有神经传导的作用，骨组织内建立了感觉神经反馈通路，种植体周围骨组织内的神经纤维数量及传导性能在术后恢复过程中逐渐趋于稳定。

研究^[21]表明：与Aδ或者C纤维比较，Aβ纤维对于电刺激的阈值较低。van Loven等^[16]使用了较低的刺激激活了人骨内牙种植体的躯体感觉诱发电位，认为骨内神经纤维介导了对种植体刺激后所产生的感知觉，可能是主要激活了Aβ神经纤维。Yan等^[22]认为：无牙颌患者进行种植体支持义齿修复后，感觉运动反馈通路能够恢复，并能够到达中枢神经系统。研究者^[23-24]对种植义齿患者的切牙处的种植体和天然牙施加机械刺激后，通过功能性磁共振成像检测发现：人的大脑皮层存在着生物力活性信号，尤其是在主管感知觉的大脑皮层中央后回，因此认为种植体的本体感受功能将冲动传递给下牙槽神经干，上传冲动至大脑皮层，使大脑皮层产生适应性改变，其机制可能是因为激活了种植体周围骨组织内的受体或者激活了远处的受体。

基础及临床研究表明：种植体植入后神经纤维在种植体周围确实发生了再生与修复，这些神经纤维具有神经传导的作用，并且这种神经冲动的传导可以上传至中枢神经系统引起大脑皮层的活动。Grieznis等^[25]比较了天然牙和种植体的被动触觉敏感性发现：骨结合种植体能够感知到所需的力比天然牙要大。Kazemi等^[26]发现：天然牙与种植体的主动触觉敏感性分别是21.4和30.0 μm，也就是说种植患者的感知觉能力比天然牙低。

3 种植体周围神经再生的影响因素

在确保骨结合的基础上，研究者致力于提高种植体周围的骨感知能力。对种植体周围神经纤维再生的研究^[27-29]发现：主要影响因素有牙种植体表面性质 (材料、成分和形貌结构)、神经细胞及生长因子、种植术式及负重方案等。

3.1 神经细胞及生长因子与种植体周围神经再生

神经细胞如Schwann细胞、神经干细胞和间充质细胞的移植可以促进种植体周围神经再生^[27]。神经生长因子 (nerve growth factor, NGF) 是交感神经元、感觉神经元生长和存活所必需，能够促进神经再生，在临床上已被广泛用于治疗周围神经损伤^[28-29]。Lee等^[30]应用肝素共轭纤维蛋白凝胶 (heparin-conjugated fibrin gel，HCF) 将NGF负载于种植体表面，这种新型的NGF-HCF种植体可缓释NGF达10 d，有望能够促进种植术后周围神经的再生。近期有研究^[31-32]显示：浓缩生长因子 (concentrated growth factor，CGF) 是内含多种生长因子、血浆和白细胞细胞因子的纤维蛋白基质，可以促进Schwann细胞的增殖、迁移，并且可以促进Schwann细胞分泌NGF，胶质细胞源神经营养因子 (glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF) 具有促进周围神经再生的潜能。降钙素基因相关钛α(α-CGRP) 是一种广泛分布于中枢以及周围神经系统的神经多肽，能够促进损伤区轴突再生，促进局部Schwann细胞的增殖，是一种血管舒张剂以及骨形成的生理因子，Ma等^[33]认为：局部应用α-CGRP可以促进种植术后骨愈合过程中的周围神经纤维的再生。

3.2 种植体负重方式与周围神经再生

孙琳琳^[34]对狗下颌拔牙植入种植体后，进行即刻负重和延期负重；通过观察牙种植体周围组织学形态发现：即刻负重的种植体周围有髓鞘神经纤维密度比延期负重组多, 并且大多被成熟的板层骨占据。可能是因为即刻负重，对骨以及神经细胞施加适宜的机械负荷有利于刺激其生物学行为的发生。Zhu等^[35]发现：随着负重时间的增加，骨-种植体界面神经纤维数量增加。Huang等^[36]在种植体螺纹区发现了丰富的非髓鞘化神经纤维，并且发现负重的种植体周围游离神经纤维的数目增加。对种植体周围新生的神经纤维适宜的机械负重刺激有助于种植体周围感觉功能反馈通路的建立，获得更加接近于天然牙的运动感觉功能，使整个口颌系统功能得以改善。

3.3 种植体表面性质与周围神经再生

随着材料表面处理技术的发展，对种植体表面改性成为一种提高骨结合甚至骨感知能力的比较可行可控的方式，所以越来越多学者关注到牙种植体表面与种植体周围神经再生的关联。

3.3.1 种植体表面对周围神经胶质细胞生物学行为的影响

Schwann细胞是存在于周围神经系统中的神经胶质细胞，分泌的神经营养因子能够促进神经元的生长，有髓Schwann细胞包绕神经元轴突形成有髓神经纤维，后者具有传递神经冲动的作用，所以认为Schwann细胞在神经发育及再生过程中扮演着重要的角色，近年来受到众多学者的关注。Clarke等^[37]对耳蜗植入体表面改性成功促进脊髓神经节轴突和Schwann细胞选择性黏附与生长。Yuan等^[38]研究喷砂/酸蚀 (sandblasted and acid-etched，SLA) 和羟基磷灰石 (hydroxyapatite，HA) 涂层、机械打磨和钛等离子喷涂4种表面处理后发现：Schwann细胞在4种表面上的增殖皆高于空白对照组 (组织培养皿)，其中，HA组第1天的增殖速率就超过其他组。在第3天时，HA组的大脑源性神经营养因子 (BDNF) 和NGF分泌达到高峰。这可能是由于其多孔的表面形貌对细胞的黏附促进以及HA涂层对蛋白质的良好吸附作用促进了该细胞增殖以及营养因子的分泌等。Li等^[39]发现了在光滑组 (S) 和喷砂酸蚀组 (SA) 钛片上牙周膜干细胞能够被诱导分化为Schwann样细胞，检测其生物学行为发现：SA组Schwann样细胞增殖、分泌以及基因表达明显增加，可能因为SA具有的微米级的坑状结构较S组的平行浅沟更利于细胞的牢固附着和定植。Yin等^[40]体外实验发现：在机械打磨、喷砂酸蚀和电解蚀刻3种纯钛表面分别进行大鼠神经膜细胞以及大鼠背根神经元的培养，电解蚀刻表面在神经膜细胞增殖的初期以及神经营养因子的分泌和基因表达以及背根神经元的黏附方面均优于其他2组，并且喷砂酸蚀组优于机械打磨组，作者认为粗化纯钛表面的微米孔以及纳米突起利于细胞的附着以及蛋白质的吸附，从而促进了细胞的黏附、增殖以及营养因子的分泌及表达，但具体的分子机制需进一步研究。体外实验^[38-40]证实：粗化的纯钛种植体表面能够促进周围神经细胞的生物学行为。

3.3.2 种植体表面对周围神经传导的影响

李宝胜^[41]研究了光滑 (S)、电解蚀刻 (EE)、SLA和HA 4种种植体表面，通过测定不同种植体的犬下牙槽神经感觉神经动作电位波幅显示：在种植体周围神经愈合及再生的初级阶段，不同的种植体表面对神经的愈合及再生的影响有显著性差异，感觉神经动作电位波幅表现为HA>EE>SLA=S。这一结果与Yuan等^[38]以及Yin等^[40]的体外研究部分有一致性，表明HA或EE处理的种植体表面不仅能够促进神经细胞的生物学行为，而且在体内行使神经传递功能时也占有优势，可能是因为这2种表面通过促进神经细胞的生物学行为，促进了神经纤维的再生，从而提高了神经传导性能。有学者^[42]对26个单颗种植义齿患者的主动触觉敏感性进行检测发现：SLA表面比钛浆涂层以及机械打磨表面要敏感。

4 结语

综上所述，种植体周围存在神经纤维，在动物和人类均得到证实，且证明了种植体具有传导神经的能力；而众多影响因素中，种植体表面性质是影响周围神经再生以及传导的主要因素之一，且粗化的种植体表面以及结合有生长因子的种植体表面能够明显促进周围神经再生及传导，但是具体的分子机制仍不清楚，需要从分子水平更多更深入的研究以阐明机制，指导更优骨结合种植体表面的设计及应用。