原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，是世界最常见的居第5位的肿瘤，死亡率高，在我国恶性肿瘤死亡顺位中居第3位^[1-2]。我国对于不能手术或者拒绝手术的患者多采取综合治疗，伽玛刀可用于头颈部肿瘤、胸腹部肿瘤及功能性疾病的治疗，是目前肝癌患者最有效的放射治疗手段之一。伽玛刀能对靶区进行三维适形的肿瘤局部大剂量放射治疗，同时最大限度降低正常组织的放射损伤，减少放射不良反应，从而提高治疗增益比^[3]。国内外已有文献^[4-5]报道了立体定向体部放射治疗 (stereotactic body radiation therapy, SBRT) 对原发性肝癌的疗效，但目前研究报道的伽玛刀治疗方案及剂量各不相同，所得疗效也不同，且针对治疗方案与疗效间关系的研究少有报道。本研究观察分析633例原发性肝癌患者的基本情况和伽玛刀的治疗效果，分析其肿瘤大小、治疗剂量和疗效间的关系，为原发性肝癌的临床治疗提供参考。

收集2009年2月—2016年6月于武警上海总队医院行伽玛刀治疗的原发性肝癌患者的临床资料。最初收集771例原发性肝癌患者资料，排除临床资料不全和未完成治疗的患者138例，最终纳入633例原发性肝癌患者。633例患者中男性538例，女性95例，年龄为16~92岁，其中50~70岁中老年患者347例 (54.8%)，562例 (88.8%) 患者KPS评分≥80分。按照国际抗癌联盟 (UICC) 公布的TNM分期方法，633例患者中有明确TNM分期患者351例，T3期患者251例 (71.5%)，T4期患者57例 (16.2%)，N1期患者165例 (47.0%)，M1期患者62例 (17.7%)。根据原发性肝癌Ⅰ~Ⅳ分期，有明确临床分期患者354例，其中Ⅲ期236例 (66.7%)，Ⅳ期90例 (25.4%)。633例患者中肝硬化患者314例 (49.6%)，肝炎患者497例 (78.5%)。见表 1。

原发性肝癌的诊断以我国《原发性肝癌诊疗规范》为诊断依据。病理诊断：肝内或肝外病理学检查证实为原发性肝癌。临床诊断：同时满足以下条件中的①+②a两项或者①+②b+③三项时，可以确诊原发性肝癌。①具有肝硬化及乙肝病毒 (HBV) 和 (或) 丙肝病毒 (HCV) 感染的证据；②典型的影像学特征：CT和 (或) 增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，在静脉期或延迟期快速洗脱。a.如果肝脏占位直径≥2 cm，CT和MRI2项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断；b.如果肝脏占位直径为1~2 cm，则需要CT和MRI2项影像学检查均显示肝脏占位具有上述肝癌的特征方可诊断；③血清甲胎蛋白 (alpha fetoprotein，AFP)≥400μg·L^-1持续1个月或≥200 μg·L^-1持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及继发性肝癌。

纳入标准：①经手术病理、组织学、影像学和肿瘤标志物检查，明确诊断为原发性肝癌的患者；②无手术治疗指征或拒绝行手术治疗的患者；③无伽玛刀放射治疗禁忌证的患者；④治疗期间仅行肝脏伽玛刀治疗的患者。排除标准：①临床资料不全的患者，临床资料包括入院及出院记录、病程记录、伽玛刀治疗计划、影像学及实验室检查结果等；②未签署知情同意书；③未完成治疗的患者。

采用SGS-Ⅰ型立体定向体部伽玛刀治疗。患者仰卧或俯卧于三维立体定向体架中，体架内置负压袋，抽真空固定躯体，CT以3~5 mm层距扫描病灶，记录N型尺值，重复定位尺值及患者体表标记点的X、Y、Z坐标值参数，仔细核准后，将获得的图像资料和相关数据输入治疗计划系统进行三维立体重建，勾画出大体肿瘤体积 (gross tumor volume，GTV) 和临床靶体积 (clinical target volume，CTV)，CTV外放0.5~1.0cm为计划靶体积 (planning target volume，PTV)，根据肿瘤的大小、部位、周围危及器官和周围组织放射敏感性等制定治疗处方剂量、剂量曲线及分割次数等。肿瘤靶区为肝内原发病灶，用40%~85%等剂量曲线包绕90%以上的PTV，处方剂量200~600cGy，中位处方剂量300cGy，每日或隔日照射，每周5次，治疗次数2~13次，中位次数10次。见表 2。

近期疗效评价采用美国和加拿大国立癌症研究所 (NCI)、欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 提出的改良版实体肿瘤疗效评价RECIST标准，其中完全缓解 (complete response，CR) 指所有靶病灶消失；部分缓解 (partial response，PR) 指同基线相比所有靶病灶存活肿瘤最大径总和缩小30%以上；进展 (progress disease，PD) 指靶病灶存活肿瘤最大径总和增大20%以上或出现新病灶；稳定 (stable disease，SD) 指病灶缩小未达到PR或增加未至PD。总有效率=CR例数+PR例数/总例数×100%。

45例患者获得随访资料。伽玛刀治疗结束后2~3个月患者复查，复查项目包括血常规、肝肾功能、电解质、AFP、上腹部CT或MRI等。按改良版实体肿瘤疗效RECIST标准评定疗效。无远期随访资料。

①临床资料收集前对收集人员进行培训，明确资料收集内容，确保资料准确性；②收集过程中，保证患者姓名、编号一致；③收集完毕后，收集人员统一对资料内容进行检查及核实，以确保内容的完整和真实；④肿瘤直径测量工作由专业的医务工作人员负责；⑤所有数据统一用Epidata3.1双录入与核查。

采用Epidata3.1进行数据录入，应用SPSS 21.0统计软件对数据进行统计学分析。用构成比 (%) 分别描述原发性肝癌患者的基本情况 (包括性别、年龄、KPS和TNM分期等) 和治疗情况 (包括单次剂量、累积剂量、治疗次数和剂量曲线等)。不同肿瘤直径、单次剂量和累积剂量组有效率比较采用χ²检验，检验水准α=0.05；多个有效率间的多重比较采用Bonferroni法，检验水准α=0.05/(k＝1)，k为参加检验的组数。

本组原发性肝癌患者入院时主要表现为腹部胀痛不适、乏力、纳差、发热等。入院后给予的处方剂量集中在300~400 cGy、治疗次数多为6~10次，主要采用50%~60%剂量曲线。伽玛刀治疗期间，有229例患者发生不良反应，主要表现为乏力、恶心、纳差和呕吐等，给予对症治疗后症状均缓解；100例患者出现白细胞降低，137例患者出现血小板降低，给予重组人粒细胞刺激因子或血小板成分输血后，均恢复正常。

患者出院时症状发生好转的601例，无明显变化22例，病情加重5例，死亡5例 (呼吸衰竭1例、上消化道出血2例、肝性脑病1例、多脏器功能衰竭1例)。将患者接受伽玛刀治疗的累积剂量与患者出院时好转情况比较分析结果：4组累积剂量间的好转情况比较差异有统计学意义 (P=0.002)。进一步组间两两比较分析结果： < 3000 cGy组与3000 cGy~组好转情况比较差异有统计学意义 (P=0.001)， < 3000 cGy组与3500 cGy~组好转情况比较差异有统计学意义 (P=0.012)。见表 3。

伽玛刀治疗结束2~3个月后，对45例出院后回院复查患者行上腹部CT或MRI复查，其中男性36例，女性9例，年龄37~75岁，KPS评分≥80分，患者TNM分期的T1期2例，T2期2例，T3期21例，T4期3例，17例无法分期。患者肿瘤最大直径≤5 cm者10例，5~10 cm者25例，>10 cm者10例。处方剂量为200~400 cGy，剂量曲线40%~75%，治疗次数6~12次，累积剂量2000~4100 cGy。治疗期间，9例患者发生了不良反应，其中腹部胀痛4例、乏力3例、恶心1例、纳差1例，经对症治疗后均缓解；转氨酶升高5例；产生放射性骨髓抑制13例，给予重组人粒细胞刺激因子治疗后恢复正常；血小板降低14例，给予血小板成分输血后均恢复。

45例患者2~3个月的PR为80%(36/45)，SD为20%(9/45)，总有效率为80%(36/45)。不同直径组 (≤5 cm, 5~10 cm, >10 cm) 有效率比较结果：各组有效率差异无统计学意义 (P=0.99)。不同处方剂量 ( < 300cGy, 300cGy~, 400cGy~) 和不同累积剂量 ( < 3000 cGy, 3000cGy~, 4000 cGy~) 组有效率比较结果：不同处方剂量组有效率比较差异无统计学意义 (P=0.10)，不同累积剂量组有效率差异亦无统计学意义 (P=0.06)。见表 4。

原发性肝癌目前首选治疗方法仍以手术为主，然而由于其恶性程度较高，80%患者在确诊时已处于中晚期，不具备手术条件，放射治疗成为其根治或姑息治疗的重要手段。自1956年放射治疗应用于肝癌至今，经历了全肝照射、局部放疗、全肝移动条放疗及超分割放疗等方式，然而其疗效并不乐观，因为肝脏细胞对放射线较敏感，对于高剂量的照射易产生放射不良反应^[6]。随着放疗技术的不断发展，立体定向技术使得放疗精确化。伽玛刀作为SBRT的一种特殊形式，已成为肝脏肿瘤的重要治疗手段，其突出的优势在于可使肿瘤区域得到高剂量的聚焦射线，在肝脏正常组织得以保护的同时，使靶区病灶得到了普通放射治疗所不能达到的靶区病灶单次高剂量，明显改善了肝癌的放疗效果^[7]。

近年来，关于体部伽玛刀治疗肝癌的研究备受关注。吴盛荣等^[8]报道体部伽玛刀治疗原发性肝癌296例，300~500cGy/次，连续8~10次，总剂量3500~5000 cGy，近期疗效总有效率达82.8%，3年生存率达51.5%。康静波等^[9]采用280~500 cGy/次、共8~13次、总剂量为3080~5000cGy的治疗方案对152例原发性肝癌患者进行治疗，其有效率为81%，放射不良反应发生率为44.1%。孙全新等^[10]对56例原发性肝癌患者采取300~450 cGy/次、5~12次、总剂量为3000~4500 cGy的治疗方案评价近期疗效，其3个月总有效率为76.8%。本研究采用处方剂量200~400cGy/次、6~12次、总剂量2000~4100 cGy的治疗方案，评价45例原发性肝癌患者2~3个月总有效率为80%，与孙全新等^[10]的研究结果一致，略低于吴盛荣等^[8]和康静波等^[9]的研究结果，可能与照射剂量不同有关。目前国内关于体部伽玛刀治疗肝癌的处方剂量、分割方法及剂量曲线等指标不尽相同，党亚正等^[11]采用单次剂量为400~800 cGy、共8~14次、总剂量为5000~7000 cGy的治疗方案对82例原发性肝癌患者进行治疗，得到的有效率为51%。Park等^[12]分别采用 < 40Gy、40~50 Gy和>50Gy的照射剂量对158例原发性肝癌进行放疗，有效率分别为29.2%、68.6%和77.1%。上述结果表明不同放疗剂量治疗原发性肝癌的疗效明显不同。本研究将累积剂量与患者出院时症状好转情况进行分析发现：接受累积剂量为3000 cGy和≥4000 cGy的2组患者症状好转比例均高于 < 3000 cGy组，提示累积剂量在3000~4000 cGy为本研究较理想的放疗剂量。

有研究^[13-17]显示：肿瘤处方剂量和肿瘤直径与预后存在关联，肿瘤处方剂量越高，其预后越好。Jang等^[18]对108例原发性肝癌患者采用高剂量立体定向放疗后进行预后多因素分析发现：照射剂量是影响预后的重要因素。董桂云等^[19]对120例肺癌患者进行伽玛刀治疗，得出了增加放疗剂量可提高肿瘤局部控制率的结论。此外，Yoon等^[20]对93例原发性肝癌患者行立体定向放疗发现：肿瘤直径小于3cm的患者3年局控率为100%，直径大于3cm的患者3年局控率为76.3%，认为肿瘤直径越小其预后越好。本研究将不同处方剂量组、累积剂量组和肿瘤直径组有效率进行分析比较，未发现肿瘤有效率与处方剂量、累积剂量和肿瘤直径有关联，可能与各组样本量较少有关，提示在今后研究中应扩大样本量进一步探索。