2017, Vol. 43扩展功能
文章信息
- 耿玉荣, 柳英杰, 张慧丽, 王宏
- GENG Yurong, LIU Yingjie, ZHANG Huili, WANG Hong
- 甲状腺功能亢进并发急性脑梗死患者临床特点及其静脉溶栓治疗的预后和安全性评价
- Clinical characteristics of patients with hyperthyroidism complicated with acute cerebral infarction and evaluation on prognosis and safety of intravenous thrombolysis treatment
- 吉林大学学报(医学版), 2017, 43(02): 369-374
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(02): 369-374
- 10.13481/j.1671-587x.20170231
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文章历史
- 收稿日期: 2016-05-28
2. 中铁一局集团华县中心医院神经外科, 陕西 华县 714101
2. Department of Neurosurgery, Central Hospital in Huaxian, China Railway First Group, Shanxi Province, Huaxian 714101, China
甲状腺功能亢进 (甲亢) 是临床上常见的内分泌代谢性疾病，2010年滕卫平[1]在我国10个城市的甲状腺疾病流行病学调查结果显示：临床甲亢患病率为1.1%，亚临床甲亢患病率为2.6%。新疆是我国碘缺乏地区，是地方性甲状腺肿高发地区，8~10岁儿童甲状腺肿大率为1.19%[2]。甲亢常见的神经系统损害以甲亢肌病及甲亢并发周围神经损害较为常见，甲亢并发脑梗死较少见，使用重组组织纤溶酶原激活剂 (rt-PA) 阿替普酶注射液溶栓治疗甲亢并发急性脑梗死患者的临床特点及预后安全性评价尚未见报道。本文作者对石河子大学医学院第一附属医院神经内科收治的甲亢并发急性脑梗死进行阿替普酶注射液溶栓治疗患者的临床资料进行回顾性分析，为其临床治疗提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2008年1月—2015年12月在新疆石河子大学医学院第一附属医院神经内科卒中单元接受静脉溶栓的急性脑梗死患者201例，根据是否并发甲亢分为甲亢组和非甲亢组。甲亢组患者41例，男性17例，女性24例，年龄30~77岁，平均年龄 (54.93±14.55) 岁；非甲亢组患者160例，男性98例，女性62例，年龄37~89岁，平均年龄 (62.68±13.32) 岁。纳入标准：①年龄19~80岁，≤80岁；②卒中发病时间＜4.5h；③有明确的神经功能缺损症状；④使用阿替普酶注射液溶栓治疗，使用剂量0.9 mg·kg-1，最大剂量不超过90mg；⑤获知情同意；⑥溶栓后36h内复查头颅CT，36h~7d完成颅内血管评估，如数字减影血管造影 (DSA)、CT血管造影 (CTA) 和磁共振血管成像 (MRA)。甲亢的诊断依据第8版《内科学》中的诊断标准。排除标准：既往有脑出血、蛛网膜下腔出血及其他免疫系统疾病。
1.2 收集数据收集患者信息，包括年龄，性别，吸烟史，饮酒史，既往史 (糖尿病、高血压病、高脂血症和房颤)，溶栓时间，体质量指数 (BMI)，入院时收缩压、舒张压，首次美国国立卫生研究院卒中量表 (NHISS) 评分，血小板计数，尿酸，空腹血糖，糖化血红蛋白，血脂，7dNIHSS评分，90d改良Rankin量表 (mRS) 评分。脑梗死按类肝素药物治疗急性缺血性脑卒中试验 (TOSAT) 分型[3]进行病因分型，分为大动脉粥样硬化型 (LAA)、心源性栓塞型 (CE)、小动脉闭塞型 (SAO)、其他明确病因型 (OC) 和不明原因型 (UND)5型。
脑梗死面积依据Adama分型法分为：①大面积脑梗死，梗死面积>3 cm2，并累及2个或2个以上的解剖部位的大血管主干供血区为大梗死灶。②小面积脑梗死，梗死灶在1.5~3.0 cm2, 并累及1个解剖部位的小血管分支供血区为小梗死灶。③腔隙性脑梗死，脑梗死面积 < 1.5 cm2。静脉溶栓后出血分为：①无症状性颅内出血 (aICH), 颅内出血无明显不良影响, 不影响患者预后状况；②症状性颅内出血 (sICH)，影像上显示存在颅内出血的表现，患者NHISS评分增加≥4分；③蛛网膜下腔出血 (SHA)。
1.3 统计学分析采用SPSS18.0统计软件进行统计学分析。患者临床资料中计量资料 (年龄、溶栓时间、BMI、血生化指标、NHISS和mRS评分) 以x±s表示，2组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以频数或百分率 (%) 表示，2组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果 2.1 各组患者临床特征与非甲亢组比较，甲亢组患者年龄低 (P < 0.05)，女性比例高 (P < 0.05)，并发房颤比例高 (P < 0.05)，高血压病和高脂血症比例低 (P < 0.05)。2组患者溶栓时间、白细胞计数和甘油三酯比较差异无统计学意义 (P>0.05)。与非甲亢组比较, 甲亢组患者空腹血糖和糖化血红蛋白升高 (P>0.05)，BMI、入院时收缩压、舒张压、胆固醇和低密度脂蛋白降低 (P < 0.05)，同型半胱氨酸和C-反应蛋白水平升高 (P < 0.05)，首次NHISS评分升高 (P < 0.05)。2组患者治疗7d NHISS评分及90d改良mRS评分比较差异无统计学意义 (P < 0.05)。TOAST分型，甲亢组以LAA型为主 (15例，36.58%)，非甲亢组以UND为主 (54例，33.75%)。见表 1。
| Clincal characteristic | Hhyperthyroidism (n=41) | Non-hyperthyroidism (n=160) | t(χ2) | P |
| Age (year) | 54.93±14.55 | 62.68±13.32 | 0.568 | 0.001 |
| Gender (Male/Female) | 17/24 | 98/62 | 5.220 | 0.033 |
| Smoking | 11(26.8%) | 77(46.9%) | 6.013 | 0.021 |
| Drinking | 5(12.2%) | 45(28.1%) | 4.432 | 0.042 |
| Hypertension | 15(36.6%) | 93(58.1%) | 6.091 | 0.015 |
| Diabetes mellitus | 16(39.0%) | 49(30.6%) | 1.052 | 0.350 |
| Hyperlipidemia | 7(17.1%) | 59(36.9%) | 5.803 | 0.024 |
| Atrial fibrillation | 14(34.1%) | 30(18.8%) | 4.525 | 0.038 |
| Thrombolysis time (t/h) | 3.06±0.61 | 3.21±0.75 | 1.336 | 0.250 |
| BMI (kg·m-2) | 23.92±3.69 | 25.56±3.42 | 1.027 | 0.008 |
| Resting SBP (P/mmHg) | 134.52±10.33 | 143.38±22.02 | 15.094 | 0.013 |
| Resting DBP (P/mmHg) | 85.59±9.46 | 94.30±13.28 | 5.409 | 0.000 |
| White blood cell count (×10-1L-1) | 6.24±3.09 | 6.91±2.47 | 2.323 | 0.144 |
| Fasting blood-glucose[cB/(mmol·L-1)] | 6.74±1.87 | 6.29±2.25 | 0.288 | 0.243 |
| Glycosylated hemoglobin (η/%) | 6.51±1.31 | 6.21±1.63 | 1.630 | 0.290 |
| Triglyceride[cB/(mmol·L-1)] | 1.72±0.51 | 1.96±0.91 | 3.102 | 0.101 |
| Cholesterol[cB/(mmol·L-1)] | 3.75±0.63 | 4.14±1.04 | 5.242 | 0.021 |
| Low density lipoprotein[cB/(mmol·L-1] | 2.51±0.94 | 2.86±1.06 | 0.278 | 0.047 |
| Homocysteine[cB/(mmol·L-1] | 24.03±20.63 | 16.53±16.01 | 15.700 | 0.038 |
| C-reactive protein[ρB/(mg·L-1)] | 13.74±5.99 | 9.46±10.99 | 4.762 | 0.042 |
| Frist NHISS score | 10.54±5.90 | 8.31±5.54 | 0.208 | 0.024 |
| 7d NHISS score | 6.37±5.55 | 5.59±6.50 | 1.162 | 0.486 |
| 90d mRS score | 28a(68.3%) | 119a(74.4%) | 0.615 | 0.554 |
| Modified TOAST | ||||
| LAA | 15(36.58%) | 21(13.12%) | ||
| CE | 11(26.82%) | 30(18.75%) | ||
| SAO | 7(17.07%) | 47(29.37%) | ||
| OC | 3(7.31%) | 8(5.00%) | ||
| UND | 5(12.19%) | 54(33.75%) | ||
| When n < 5 Fisher exact probability method was used; a: 90 d score≤2 for good prognosis cases; 90 d mRS score >2 for poor prognosis. | ||||
甲亢组患者TSH:(0.303±0.198) mIU·L-1(0.66~4.47mIU·L-1)，FT3:(8.78±1.55) pmol·L-1(3.81~5.70 pmo·L-1)，FT4:(23.62±5.03) pmol·L-1 (8.24~14.41 pmol·L-1)。
2.3 2组不同梗死面积患者构成比依据Adama分型法，甲亢组与非甲亢组不同梗死面积患者所占比例比较差异有统计学意义 (χ2=8.412, P < 0.05)，甲亢组大面积脑梗死患者多于非甲亢组。见表 2。
| [n(η/%)] | |||
| Group | Large area | Small area | Lacunar cerebral infarction |
| Hyperthyroidism | 21(51.2)* | 15(36.6) | 5(12.2) |
| Non-hyperthyroidism | 44(27.5) | 85(53.1) | 31(19.4) |
| *P < 0.05 compared with non-hyperthyroidism group. | |||
甲亢组aICH患者构成比高于非甲亢组 (P < 0.05)，2组sICH和SAH患者构成比比较差异无统计学意义 (P>0.05)。见表 3。
| [n(η/%)] | |||
| Group | aICH | sICH | SHA |
| Hyperthyroidism | 7(17.41)* | 3(7.3) | 1(2.4) |
| Non-hyperthyroidism | 10(6.3) | 5(3.1) | 2(1.3) |
| *P < 0.05 compared with non-hyperthyroidism. | |||
甲状腺激素是人体最重要的内分泌激素之一，其主要在促进能量与物质代谢、促进生长、发育、神经系统兴奋性方面起重要作用，甲亢系血液循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。20世纪初，Petersen等[4]报道：甲亢可能增加缺血性卒中的发生；Frank等[5]研究报道：甲亢与老年性心源性栓塞有密切关联。2011年Brandt等[6]发现:甲亢将增加脑卒中的死亡率。近年来甲亢被认为是一种自身免疫性疾病，原因复杂，甲亢并发脑梗死的原因也未能完全明确，主要考虑与以下几个方面有关：
①交感兴奋血管痉挛。甲状腺激素分泌增多导致交感神经兴奋性增加，促使血中儿茶酚胺转变为去甲肾上腺素增加，致使小动脉痉挛，血黏度增高，引起血管内膜损伤，血小板随之聚集，黏附血液有形成分，形成栓塞，引发脑血管事件。Czarkowski等[7]研究发现：甲状腺激素导致血管的韧性降低，加速了甲亢患者的血管动脉硬化。动脉痉挛和血管动脉硬化均为脑血管病的重要致病因素，可导致患者颅内血管的多发狭窄或闭塞，逐渐形成烟雾病，促发脑卒中发生。2015年Liu等[8]回顾性分析1984-2010年单中心528例患者临床资料发现：烟雾病与脑卒中有密切关联，以缺血性卒中为主。②动脉硬化因素。糖尿病、高同型半胱氨酸血症是脑梗死的独立危险因素。甲亢时，甲状腺激素分泌过多导致交感神经兴奋性增高，加快了糖吸收，同时增加糖原分解及糖异生作用，导致患者血糖增高或糖耐量异常，糖尿病可以加重脑梗死后脑部的损害。研究[9]表明：Graves甲亢患者的葡萄糖稳态异常 (包括空腹血糖受损和糖尿病) 比例较高。甲状腺激素与葡萄糖稳态密切相关，BMI和FT3是Graves甲亢患者餐后2 h血糖及糖尿病的独立危险因素。Lee等[10]在研究未经治疗的甲亢患者颈动脉粥样硬化程度时发现：去除性别、年龄和血脂水平等因素影响后，所有导致动脉硬化的参数与血浆甲状腺激素水平呈正相关关系，甲亢对动脉粥样硬化有促进作用。同时甲亢患者过高的甲状腺激素水平可能促使患者形成高同型半胱氨酸血症，所以青年卒中患者应特别注意其血液中游离甲状腺素水平。本研究中甲亢组患者空腹血糖及糖化血红蛋白较非甲亢组高，但差异无统计学意义；甲亢组患者同型半胱氨酸较非甲亢组高，差异有统计学意义，以上改变均为脑梗死的促使因素。③自身免疫因素。甲亢被认为是一种自身免疫性疾病，脑血管病患者也存在免疫功能异常，因此推测甲亢并发脑梗死发病的另一危险因素与免疫介导有关。Shi等[11]研究发现：年轻中风患者颅内动脉狭窄与甲状腺自身抗体之间存在一定的关系。甲亢患者可由于颅内血管狭窄、闭塞，逐渐形成烟雾病，研究[12]表明：甲亢与烟雾病之间有明确的关联性。Tendler等[13]研究认为：心脑血管病血栓与免疫因子形成有关，主要通过T细胞免疫应答实现，这种免疫机制也可以用来解释脑梗死患者常并发有系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等的免疫系统疾病，因此对不明原因的年轻卒中患者均要考虑有免疫系统疾病的可能，要完善免疫相关检查。④心源性因素。甲亢时甲状腺素分泌增加，引起心肌收缩力加强、耗氧量增加、兴奋性增高外，还可引起心肌肥大、心脏负荷过重、心功能减退，导致心脏瓣膜和心肌受累，造成心律失常、附壁栓子形成或脱落。流行病学调查结果[14]显示：10%~25%甲亢患者伴心房颤动，而心房颤动患者约1%伴有甲亢，根据美国2014 AHA/ACC/美国心律协会房颤管理指南，房颤患者脑卒中发生率是健康人群的5倍，年龄越大，脑卒中风险越大[15]。房颤导致的栓塞性疾病85%是脑栓塞[16]。⑤甲状腺素加剧脑损伤。2008年Rastogil等[17]发现：诱导处于甲亢状态的大鼠发生短暂性脑缺血发作，再灌注3 d后处死，显示大鼠神经功能缺损增加，甲状腺素增高的剂量与梗死面积的增加有关，甲亢组大鼠病死率明显高于非甲亢组，表明甲状腺素增高是脑缺血损害的独立危险因素，可能因过高的甲状腺素明显增加基础代谢率，使更多器官，如大脑、心脏、肝脏等在处于高代谢、高消耗状态，并发有血管狭窄的患者，脑血管灌注储备能力已有所下降，不能满足脑代谢需求，进一步加重脑损伤。甲状腺素是否对脑组织有直接损害尚未见报道。
本研究结果显示：甲亢组患者首次NHISS评分较非甲亢组高，考虑与甲亢组并发房颤患者比率高于非甲亢组有关。根据美国2014 AHA/ACC/美国心律协会房颤管理指南，房颤相关脑卒中较非房颤相关脑卒中严重，其30 d内病死率较不并发房颤患者增加27%~57%，致残率增加了1倍，并且1年内病死率和复发率是后者的2倍；同时考虑与甲亢患者容易并发有血管狭窄及血管闭塞有关[15]，据TOAST分型，甲亢组以LAA型为主 (36.58%)，这均是导致甲亢组NHISS评分基线高于非甲亢组的原因。
本研究结果显示：甲亢组患者溶栓后的非症状出血比例高于非甲亢组，考虑与心源性脑栓塞、大面积脑梗死患者所占比例较高和入院时NHISS评分基线较高有关，冼文川等[18]研究发现：溶栓前NHISS评分高和房颤是发生颅内出血的危险因素。研究[19]显示：甲亢组患者并发糖尿病、糖耐量异常比例较非甲亢组高，高血糖是梗死后出血性转化发生的危险因素，机制为长期血糖升高引起毛细血管内皮受损，进而容易破裂出血。持续性高血糖可使脑梗死后继发大出血的危险性大大增加。有学者[20]报道：甲状腺功能失调会导致凝血-纤溶系统平衡障碍。王健楠等[21]研究发现：甲亢患者凝血、抗凝及纤溶等系统均有不同程度的异常。以上可能是导致aICH的原因。甲亢组与非甲亢组sICH及SHA患者构成比比较差异无统计学意义，考虑与甲亢组患者年龄轻有关，并发高血压等基础疾病较非甲亢组少，无明显脑白质脱髓鞘等改变，减少了症状性出血概率。目前国内外尚未见甲亢与SHA相关的报道，有待进一步研究。
本研究结果显示：甲亢并发急性发脑梗死患者行阿替普酶溶栓治疗效果较好，甲亢组患者90d改良mRS评分与非甲亢组比较差异无统计学意义；虽然甲亢组患者基线NHISS评分较非甲亢组高，但甲亢组患者年龄较非甲亢组偏小，基础疾病较非甲亢组少，故以NHISS评分评价90d的预后，2组间比较差异无统计学意义。因此在溶栓条件许可下，甲亢患者出现急性脑梗死行溶栓治疗，可使大多数患者受益，但仍要考虑到出血风险。
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