吉林大学学报(医学版)  2017, Vol. 43 Issue (02): 344-348

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刘颖丽, 杨立彬, 张舒石, 张舒岩
LIU Yingli, YANG Libin, ZHANG Shushi, ZHANG Shuyan
丁苯酞注射液治疗老年急性脑梗死患者的疗效及其对脑血流动力和脑血管储备能力的影响
Therapeutic effect of ButylphthalideInjection inelderly patients with acute cerebral infarction and its influence incerebral hemodynamics andcerebral vascular reserve
吉林大学学报(医学版), 2017, 43(02): 344-348
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(02): 344-348
10.13481/j.1671-587x.20170225

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收稿日期: 2016-07-08
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刘颖丽, 杨立彬, 张舒石, 张舒岩. 丁苯酞注射液治疗老年急性脑梗死患者的疗效及其对脑血流动力和脑血管储备能力的影响[J]. 吉林大学学报(医学版), 2017, 43(02): 344-348.
LIU Yingli, YANG Libin, ZHANG Shushi, ZHANG Shuyan. Therapeutic effect of ButylphthalideInjection inelderly patients with acute cerebral infarction and its influence incerebral hemodynamics andcerebral vascular reserve[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(02): 344-348.
丁苯酞注射液治疗老年急性脑梗死患者的疗效及其对脑血流动力和脑血管储备能力的影响
刘颖丽1,2, 杨立彬3, 张舒石4, 张舒岩5     
1. 吉林大学第一医院神经内科, 吉林 长春 130021;
2. 长春医学高等专科学校成教部, 吉林 长春 130031;
3. 吉林大学第一医院小儿神经科, 吉林 长春 130021;
4. 吉林省长春市人民医院神经外科, 吉林 长春 130031;
5. 吉林大学第一医院神经外科, 吉林 长春 130021
收稿日期: 2016-07-08
基金项目: 吉林省发改委科研基金资助课题（2014G074）
作者简介: 刘颖丽 (1972-), 女, 吉林省长春市人, 副教授, 主要从事神经内科临床教学及科研方面的研究。
通信作者: 张舒岩, 副教授, 副主任医师, 硕士研究生导师 (Tel:0431-88782222, E-mail:1099336352@qq.com)
[摘要]: 目的: 探讨丁苯酞注射液治疗老年急性脑梗死（ACI）患者的疗效及其对脑血流动力和脑血管储备能力（CVR）的影响，阐明丁苯酞对ACI患者的药理作用机制。 方法: 选取100例老年ACI患者作为研究对象，按入院病例号的单、双号将其分为观察组和对照组，每组各50例。对照组患者给予常规治疗方法进行治疗，观察组患者在常规治疗方案的基础上加用丁苯酞注射液进行治疗。观察2组患者治疗前后的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、双侧大脑中动脉（MCA）的峰流速（Vp）、平均流速（Vm）及差值（DVp、DVm）等脑血流动力学指标和脉动指数（PI）以及CVR，并进行比较；对2组患者的临床疗效进行评价和比较。 结果: 治疗后观察组患者NIHSS评分明显低于对照组（t=15.420，P < 0.05），观察组患者疗效分布和临床有效率均优于对照组（U=2.225，χ2=5.005，P < 0.05）；观察组患者治疗后Vp和Vm明显高于对照组（t=10.819，t=7.259，P < 0.05），而DVp和DVm明显低于对照组（t=16.348，t=19.055，P < 0.05）；观察组患者治疗后的CVR明显高于对照组（t=6.884，P < 0.05），PI明显低于对照组（t=4.979，P < 0.05）。 结论: 丁苯酞注射液可有效纠正ACI患者的脑血流动力异常，提升机体稳定脑血管灌注量的能力，改善ACI患者的神经功能缺损症状，提高临床疗效。
关键词: 脑梗死    丁苯酞注射液    脑血流动力学    脑血管储备功能    老年    
Therapeutic effect of ButylphthalideInjection inelderly patients with acute cerebral infarction and its influence incerebral hemodynamics andcerebral vascular reserve
LIU Yingli1,2, YANG Libin3, ZHANG Shushi4, ZHANG Shuyan5     
1. Department of Neurology, First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China;
2. Department of Adult Education, Changchun Medical College, Changchun 130031, China;
3. Department of Children Neurology, First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China;
4. Department of Neurosurgery, Changchun People's Hospital, Changchun 130031, China;
5. Department of Neurosurgery, First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China
[Abstract]: Objective: To probe the therapeutic effects of Butylphthalide Injection in the elderly patients with acute cerebral infarction (ACI) and its influence in cerebral hemodynamics and cerebral vascular reserve (CVR), and to clarify the pharmacological action mechanism of butylphthalide in treatment of ACI. Methods: A total of 100 cases of elderly patients with ACI were selected as the subjects and divided into observation group and control group according to the serial number on admission.Fifty cases were included in each group. The patients in control group were treated with the conventional treatment, while the patients in observation group were treated with Butylphthalide Injection on the basis of the conventional treatment. The National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) score, the brain hemodynamics indexes of the peak velocity (Vp), the mean velocity (Vm) and the differences of the velocity (DVp, DVm) as well as pulsatility index (PI), CVR of bilateral middle cerebral artery (MCA) of the patients in two groups were observed and compared.The therapeutic effects of the patients in two groups were evaluated and compared. Results: The NIHSS score of the patients in observation group after treatment was significantly lower than that in control group (t=15.420, P < 0.05). The therapeutic effects and the clinical efficiency of the patients in observation group were significantly better than those in control group (U=2.225, χ2=5.005, P < 0.05).The Vp and Vm of the patients in observation group after treatment were significantly higher than those in control group (t=10.819, t=7.259, P < 0.05) and the DVp and DVm were significantly lower than those in control group (t=16.438, t=19.055, P < 0.05). The CVR of the patients in observation group after treatment was significantly higher than that in control group (t=6.884, P < 0.05) and the PI was significantly lower than that in control group (t=4.979, P < 0.05). Conclusion: Butylphthalide Injection can effectively correct the abnormality of brain hemodynamics in the ACI patients, enhance the ability of body in maintaining the stability of cerebral vascular perfusion, improve the neurological symptoms in the patients with ACI, and improve the therapeutic effects.
Key words: cerebral infarction     dl-3-n-butylphthalide injection     cerebral hemodynamics     cerebral vascular reserve     elderly    

脑血流速度的减慢和脑血管储备能力 (cerebral vascular reserve, CVR) 的下降是脑梗死患者的典型病理改变，而且这一病理改变也会对疾病的进展和患者的预后产生明显的影响[1]，探讨治疗方案在改善脑血流动力学和CVR方面的作用已成为近年来的研究焦点问题，目前研究[2]证实了丁苯酞对于纠正脑卒中患者脑血流动力学异常可能具有重要的作用。本研究针对丁苯酞注射液治疗老年急性脑梗死 (acute cerebral infarction, ACI) 患者的疗效及其对脑血流动力和CVR的影响进行观察和分析，并阐明其作用机制。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2013年12月—2014年12月吉林大学第一医院神经内科收治的老年ACI患者100例作为研究对象。纳入标准：①符合全国第四届脑血管学术会议制订的ACI诊断标准；②经颅脑CT和MRI等影像学检查证实为ACI；③首发、首治病例；④发病至入院时间均短于72h。排除标准：①脑出血、脑血管畸形患者；②并发有肝、肾和心等重要器官功能严重损害；③行急诊早期溶栓的患者。按入院病例号的单、双号将纳入的患者分为观察组和对照组，每组各50例。观察组，男性34例，女性16例，年龄61~78岁，平均年龄为 (69.6±4.2) 岁；对照组，男性32例，女性18例，年龄61~79岁，平均年龄为 (69.8±4.5) 岁；2组患者在性别构成、年龄等方面比较差异均无统计学意义 (P>0.05)。本研究方案经吉林大学第一医院伦理委员会批准通过，所有纳入患者均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

2组患者入院后均给予甘露醇、硫酸镁、三磷酸腺苷 (ATP)、乙酰辅酶A (Co-A)、维生素C (VitC)、胞二磷胆碱和乙酰谷酰胺静脉给药，并同时口服尼莫地平、维生素E (VitE) 和γ-氨基丁酸，观察组患者在上述疗法的基础上给予丁苯酞氯化钠注射液 (石药集团恩必普药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20100041) 静脉滴注治疗，用药剂量为每次100mL，每日2次 (含丁苯酞25mg及氯化钠0.9g)。2组患者均连续治疗21d。

1.3 观察指标

对2组患者治疗前、后的美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分进行评价和比较，并根据NIHSS评分变化幅度评定2组患者的临床疗效。评价标准：①基本痊愈。经治疗，患者的NIHSS评分下降幅度>90%；②显效。经治疗，患者的NIHSS评分下降幅度为46%~90%；③有效。经治疗，患者的NIHSS评分下降幅度为18%~45%；④无效。经治疗，患者NIHSS评分下降幅度 < 18%或出现上升。以疗效为“基本痊愈”、“显效”和“有效”为临床有效；应用超声经颅多普勒血流分析仪 (德国DWL公司生产，北京市北科数字医疗技术有限公司经销) 对2组患者进行经颅多普勒超声 (TCD) 检查，对2组患者治疗前 (入院当日)、治疗后 (连续治疗21d时) 的双侧大脑中动脉 (MCA) 的峰流速 (Vp)、平均流速 (Vm) 及对称性即差值 (DVp和DVm) 等脑血流动力学指标和脉动指数 (PI) 及CVR进行检测和比较。

1.4 统计学分析

采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。患者治疗前后NIHSS评分、脑血液动力学指标和CVR以x±s表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；2组疗效分布的比较应用频数表的秩和检验 (Mann-Whitney U法)，临床有效率比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 2组患者治疗前后NIHSS评分

2组患者治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义 (t=0.319，P>0.05)，治疗后2组患者NIHSS评分均较治疗前明显下降 (t=8.636, t=9.352，P < 0.051)，且观察组患者治疗后NIHSS评分明显低于对照组 (t=15.420，P < 0.05)。见表 1。

表 1 2组患者治疗前后NIHSS评分 Table 1 NIHSS scores of patients in two groups before and after treatment
(n=50, x±s)
Group NIHSS
Before treatment After treatment
Control 9.24±1.03 5.56±0.72*
Observation 9.31±1.16 3.53±0.59*△
*P < 0.05 compared with before treatment; △P < 0.05 compared with control group.
表选项
2.2 2组患者的临床疗效

观察组患者疗效分布和临床有效率均优于对照组，2组比较差异有统计学意义 (U=2.225，χ2=5.005，P < 0.05)。见表 2。

表 2 2组患者的临床疗效 Table 2 Clinical effects of patients in two groups
[n=50, n(η/%)]
Group Therapeutic effect Clinical efficiency
Basic recovery Excellent Effective Invalid
Control 15(30.0) 17(34.0) 9(18.0) 9(18.0) 41(82.0)
Observation 22(44.0)* 14(28.0)* 12(24.0)* 2(4.0)* 48(96.0)*
*P < 0.05 compared with control group.
表选项
2.3 2组患者治疗前后脑血流动力学指标

2组患者治疗前Vp、Vm、DVp和DVm等脑血流动力学指标比较差异均无统计学意义 (t=0.131, t=1.660, t=1.022, t=0.766，P>0.05)。与治疗前比较，治疗后2组患者Vp和Vm明显升高 (t=15.097, t=15.355, t=12.101, t=13.445，P < 0.05)，DVp和DVm明显下降 (t=10.236, t=11.003, t=9.975, t=10.236，P < 0.05)。治疗后观察组患者Vp和Vm明显高于对照组 (t=10.819，t=7.259，P < 0.05)，DVp和DVm明显低于对照组 (t=16.348, t=19.055，P < 0.05)。见表 3。

表 3 2组患者治疗前、后脑血流动力学指标 Table 3 Cerebral hemodynamic indexes of patients in two groups before and after treatment
[n=50, x±s, v/(cm·s-1)]
Group Vp Vm DVp DVm
Control
  Before treatment 56.95±5.12 30.62±2.58 27.95±2.04 19.75±2.15
  After treatment 61.38±5.18* 32.04±2.25* 25.87±2.13* 15.02±1.83*
Observation
  Before treatment 57.08±4.83 29.78±2.48 28.36±1.97 19.42±2.16
  After treatment 72.61±5.20*△ 35.64±2.69*△ 18.52±2.36*△ 8.54±1.56*△
*P < 0.05 compared with before treatment; △P < 0.05 compared with control group.
表选项
2.4 2组患者治疗前后的PI和CVR

2组患者治疗前的PI和CVR比较差异均无统计学意义 (t=0.356，t=1.094，P>0.05)；与治疗前比较，治疗后2组患者CVR明显升高 (t=9.054, t=12.842, P < 0.05)，PI明显下降 (t=5.914，t=6.118，P < 0.05)。治疗后观察组患者CVR明显高于对照组 (t=6.884，P < 0.05), PI明显低于对照组 (t=4.979，P < 0.05)。见表 4。

表 4 2组患者治疗前后的PI和CVR Table 4 PI and CVR of patients in two groups before and after treatment
(n=50, x±s)
Group PI CVR (η/%)
Control
  Before treatment 0.97±0.15 19.62±3.16
  After treatment 0.84±0.12* 31.75±5.78*
Observation
  Before treatment 0.96±0.13 18.95±2.96
  After treatment 0.73±0.10*△ 40.52±6.91*△
*P < 0.05 compared with before treatment；△P < 0.05 compared with control group.
表选项
3 讨论

脑梗死是指由各种原因引起的脑部血液供应障碍，根据相关统计数据，脑梗死病例约占全部脑卒中病例的80%，有25%~75%的脑梗死患者会在首次发病后2~5年内复发，一旦出现复发，患者的神经功能损害程度和并发症发病风险均会显著升高。脑梗死是致残的首位病因，其病死率仅次于心肌梗死和癌症，已成为严重危害人类身心健康、生存质量的主要疾病，给家庭、社会也造成了沉重的负担，对医疗卫生事业也提出巨大的挑战[3]。根据我国的统计数据，我国每年有超过200万例的新发ACI病例出现，且发病率呈现上升的趋势。ACI的病理过程十分复杂，近年来的研究[4]结果显示：能量耗竭、兴奋性氨基酸的细胞毒性作用、自由基的毒性作用、梗死灶周边半暗带去极化、钙超载、神经元凋亡调控基因的表达及炎症反应等均在ACI中发挥着重要的作用。目前，临床上针对ACI的治疗方案多以对症内科治疗方案为主，主要方法包括溶栓、降纤、改善循环、抗血小板聚集和神经保护治疗等，其中超早期溶栓是目前公认最有效的治疗方法[5]。

丁苯酞化学名为dl-3-正丁基苯酞，是由中国医学科学院药物研究所与石药集团共同研制、生产的国家一类新药，是在心、脑血管领域第一个我国拥有自主知识产权的国家一类新药，是国际上首个作用于缺血性脑卒中多个靶点、多个环节的创新药物，已被推荐为急性缺血性卒中的早期用药[6-7]。近年来的基础实验[8]研究证实：丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用、明显缩小动物模型局部脑缺血的梗塞面积、减轻脑水肿、改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量、抑制神经细胞凋亡以及抗脑血栓形成和抗血小板聚集等药理作用。临床研究[9-10]也证实：丁苯酞注射液可显著改善ACI患者的NIHSS评分、Barthel指数 (BI) 评分和改良Rankin量表 (mRS) 评分等疗效指标，通过改善患者的神经功能缺损，丁苯酞注射液可有效改善患者的远期预后，而且安全性良好，在进展性脑梗死的治疗中应用丁苯酞注射液，其临床疗效也优于应用低分子肝素钙等常规治疗药物。而且很多研究通过比较患者的标志物水平证实了丁苯酚在ACI治疗中的显著作用。有研究[11-14]显示：丁苯酚可降低延迟就诊ACI患者血栓素A2(TXA2) 水平，提高前列环素 (PGI2) 及抗凝血酶 (AT-Ⅲ) 水平，提高患者的血清脑源性神经营养因子 (BDNF) 水平，促进神经功能和日常生活能力恢复，提升治疗效果；丁苯酞可降低ACI患者的血浆ox-LDL水平，通过保护线粒体、阻止脂质过氧化发挥保护神经元的作用，从而有效修复神经功能、控制患者的病情并改善症状；丁苯酞注射液还可降低ACI患者的血清神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 和S100B蛋白的表达水平，从而降低患者的脑组织损害程度和炎症反应水平。

脑梗死患者表现为明显的脑血流动力学异常，多数表现为脑血流速度减慢，少数患者可出现脑血流速度的增加，还有一些患者同时存在部分脑血流速度的减慢及部分脑血流速度的增高[15-17]，而且这种脑血流动力学异常也是导致脑梗死发病和进展的重要原因，TCD检测可较为准确地反映ACI患者的脑血流动力学异常[18]，能提供ACI患者的脑血管状态客观信息，将TCD检测与其他一些临床指标进行联合检查，可对ACI患者的临床诊断、治疗、预防评估发挥重要的作用[19]。相关研究[20]结果显示：大面积ACI患者的血流动力学指标与其神经功能缺损评分的变化有关，可用于评估颅内压的动态变化，并及时发现血管再通和侧支循环代偿情况，从而辅助临床医生正确评价治疗反应、制订有效的治疗方案。CVR是指给予刺激后脑血流灌注较基础水平增加的幅度，能够反映在生理缺血或病理缺血刺激作用下脑缺血区内血管通过代偿性扩张或收缩调节以维持该区域脑血流正常稳定的能力。CVR的下降是ACI患者的典型表现，CVR下降也是进展性脑梗死发生的独立危险因素之一[21]，而且CVR可作为预测脑白质疏松等脑组织微病变的严重程度及其发生心脑血管事件的辅助指标，并与脑血管病变患者的简明精神状态量表 (MMSE) 和蒙特利尔认知评估量表 (MoCA) 评分等认知功能指标密切相关[22]。本研究结果显示：观察组患者治疗后NIHSS评分明显低于对照组，观察组患者的疗效分布和临床有效率均优于对照组，说明丁苯酞注射液可显著改善ACI患者的神经功能缺损症状，提高治疗的临床疗效，有利于改善患者的预后；观察组患者治疗后的Vp和Vm明显高于对照组而DVp和DVm明显低于对照组，说明丁苯酞注射液可提高ACI患者的脑血流速度并降低其不对称性，有效纠正ACI患者的脑血流动力异常，提升缺血脑组织区域的供血量，有利于患者神经功能的恢复和疗效的提高；观察组患者治疗后CVR明显高于对照组而PI明显低于对照组，说明丁苯酞注射液可有效提高ACI患者的CVR，提升机体稳定脑血管灌注量的能力，保障和改善缺血脑组织区域的供血稳定性，有利于有效改善脑组织的缺血症状，提高治疗效果。

综上所述，丁苯酞注射液可有效纠正ACI患者的脑血流动力异常，提升机体稳定脑血管灌注量的能力，改善ACI患者的神经功能缺损症状，提高治疗的临床疗效。

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