痛风性关节炎是原发性痛风最常见的首发症状，与嘌呤代谢障碍和尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，尿酸盐沉积在关节囊、滑囊、软骨、骨质和其他组织中从而导致了晶体性关节病，其主要治疗目标是溶解去除尿酸盐结晶。彩色多普勒超声是一种无创性检查方法，具有方便快捷的特点，近年来广泛应用于痛风性关节炎的诊断，对其预后的监测起着至关重要的作用^[1-4]。非布司他为新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，但关于其改善滑膜增生、骨赘和缓解痛风结晶的研究甚少^[5-6]。本研究通过观察非布司他治疗痛风性关节炎的疗效，对比治疗前后受累关节的彩色多普勒超声图像特点，旨在探讨非布司他对痛风性关节炎受累关节的改善作用。

本研究收集2014年9月-2015年12月在吉林大学第一医院风湿免疫科门诊就诊及住院的痛风性关节炎患者，所有患者均符合1977年美国风湿病学会(ACR)痛风性关节炎的诊断标准，共纳入患者66例，均为男性，随访时间为6个月。根据患者使用药物情况分为：非布司他组(非布司他40 mg·d^-1, 37例)和别嘌醇组(别嘌醇100 mg·d^-1, 29例)。2组患者年龄及高血压、糖尿病和冠心病发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。

纳入标准：①年龄18~75周岁，男性，病程2个月~20年；②至少2周前有急性痛风性关节炎的发作，经治疗后好转；③符合美国风湿病学会(ACR)痛风性关节炎的诊断标准，且空腹血尿酸(UA)≥480 μmol·L^-1。排除标准：①肝病活动期或肝功能异常，谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBIL)为正常值上限1.5倍及以上者；②肾功能受损，血肌酐为正常值上限1.5倍或以上；③血白细胞低于正常值下限，或有明确贫血(血红蛋白低于正常值下限)，或血小板低于正常值下限，或有其他血液系统疾病者；④停用任何降尿酸药物2周；⑤有严重心、肺及中枢神经系统疾病或恶性肿瘤者。

非布司他组：口服40 mg·d^-1非布司他片(江苏万邦生化医药股份有限公司)；别嘌醇组：口服100 mg·d^-1别嘌醇片(上海信宜万象有限公司生产)。所有患者均在治疗期开始前后2周给予60 mg·d^-1依托考昔片(杭州默沙东有限公司)，预防痛风急性发作。

患者取仰卧位或坐位，被观察的关节包括膝关节、踝关节和第一跖趾关节，均行双侧对照检查，观察关节软骨、关节囊和关节周围软组织和滑膜增生情况，记录关节腔积液及透声情况，有无尿酸盐结晶沉积或尿酸盐形成。滑膜周围血流信号分级采用Walter分级：0级, 滑膜内及周边无明显血流信号；1级，滑膜内及周边有1~2处点状血流信号；2级，滑膜内及周边有3~4处短棒状血流信号且分布不超过1/2滑膜面；3级，滑膜内有网状血流信号且分布超过1/2滑膜面。

检测2组患者治疗过程中0、2、4、8、12、16、20和24周外周血UA水平、肝功能(ALT、AST)和肾功能(肌酐、尿素氮)，检测0和24周血脂[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)]水平，记录2、4和8周末痛风性关节炎急性发作次数，同时记录治疗过程中不良反应的发生率。

观察患者痛风性关节炎急性发作时、降尿酸药物治疗初始及结束后受累关节的彩色多普勒超声图像特点，包括关节腔积液、滑膜增生情况、滑膜周围血流信号、痛风结晶及痛风石溶解程度等变化情况。用药过程中若出现转氨酶升高, 停药1周复查, 若符合入组标准则继续用药观察临床疗效, 若不符合则退出该试验。

正常UA值 < 430 μmol·L^-1，目标UA值 < 360 μmol·L^-1。通过彩色多普勒超声观察患者降尿酸治疗前后的滑膜周围血流信号、软组织增厚、关节腔积液和痛风结晶溶解程度, 通过以上观察指标对比治疗的有效性, 观察急慢性痛风性关节炎的彩色多普勒超声表现。

采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。各组患者年龄及外周血中UA、TC、LDL、HDL和TG水平以x±s表示，治疗前后各项指标比较采用配对t检验。2组患者治疗后达目标UA值的百分率和滑膜周围的血流信号级别百分率比较采用χ²检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

经过24周降尿酸治疗之后，2组患者在2、4、8、12、16、20和24周时血UA水平均较治疗前明显下降(P < 0.01)。非布司他组与别嘌醇组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 2。

经过24周降UA治疗后，非布司他组和别嘌醇组患者在16、20、和24周时达到目标血UA值的百分率分别为40.5%(15/37)、40.5%(15/37)、48.6%(18/37)和17.2%(5/29)、17.2%(5/29)、24.1%(7/29)，2组间达目标血UA值患者百分率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

与治疗前比较，治疗后非布司他组患者HDL水平明显升高(P＜0.05)，TC、TG和LDL水平无明显变化(P＞0.05)。与治疗前比较，治疗后别嘌醇组患者血脂水平均无明显变化(P＞0.05)。见表 3。

治疗前滑膜周围血流信号3级10例[非布司他组6例(60%)，别嘌醇组4例(40%)]，血流信号2级29例[非布司他组16例(55.2%)，别嘌醇组13例(44.8%)]，血流信号1级10例[非布司他组5例(50%)，别嘌醇组5例(50%)]。治疗后2组患者滑膜周围血流信号均减弱，变为1级和0级，2组患者治疗后滑膜周围血流信号级别百分率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 4。2组患者治疗前后滑膜周围血流信号的变化见图 1(插页三)和2(插页四)。

A: Before treatment; B: After treatment. 图 1 非布司他组患者右足关节血流分布 Figure 1 Blood flow distribution of right foot joints of patient in febuxostat group

图选项

A: Before treatment; B: After treatment. 图 2 别嘌醇组患者右足关节血流分布 Figure 2 Blood flow distribution of right foot joints of patient in allopurinol group

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非布司他组患者治疗过程中有5例患者出现轻-中度肝损伤, 1例经保肝治疗后继续进行该试验, 2例行心脏支架手术，2例因甲状腺手术退出试验。别嘌醇组有3例患者出现轻-中度肝损伤(ALT升高), 1例患者失访, 2例患者在20周时出现轻度肝损伤, 经保肝治疗后患者继续该试验。

与别嘌醇组比较，非布司他组患者2和4周痛风急性发作的比例均较高, 8周时2组患者痛风发作比例逐渐接近，组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 5。

①关节腔积液：关节腔积液共58例[非布司他组31例(53.4%), 别嘌醇组27例(46.6%)]，急性发作45例，慢性发作13例，共累及73个关节(非布司他组累及39个关节，占53.4%；别嘌醇组累及34个关节，占46.6%)。痛风性关节炎患者受累关节彩色多普勒超声下多表现为关节腔内低或无回声区, 多数患者为急性痛风性关节炎表现，以中-大量积液为著, 经过抗炎治疗后关节腔积液明显减少；少数患者为慢性痛风性关节炎，经规范化降UA治疗后，关节腔积液逐渐减少。非布司他组与别嘌醇组患者彩色多普勒超声图像表现无明显差别。②痛风结晶：共累及38个关节[非布司他组患者累及21个关节(55.3%)，别嘌醇组患者累及17个关节(44.7%)]，彩色多普勒超声表现为软骨表面线样高回声，为痛风性关节炎的特征性表现。经24周降UA治疗后大部分痛风结晶消失(非布司他组71.4%，别嘌醇组58.9%), 非布司他组较别嘌醇组能更有效地溶解痛风结晶。③其他表现：2组66例患者中26例患者(39.4%)关节囊滑膜及周围组织有不同程度的增厚，大部分透声良好，多为急性发作的表现；2例患者(3.1%)出现腱鞘炎，表现为关节周围出现腱鞘增厚, 回声减低或无回声区, 多发生于腓骨长短肌腱；3例患者(4.5%)软骨钙化的边缘与骨皮质本身形成“双边征”；5例患者(7.5%)出现骨侵蚀，表现为关节骨表面局部骨皮质不连续或骨赘形成；9例患者(13.6%)出现痛风石，表现为关节腔或关节周围不均质中等或稍高回声包块，后方伴或不伴声影或低-高等混合强回声^[7-9]。

痛风性关节炎是一种代谢异常性疾病, 多发生于中年男性, 近年来有偏向年轻化的趋势。非布司他作为一种新的降UA药物, 近年来广泛应用于痛风性关节炎的临床治疗^[10-11]。Becker等^[12]研究显示：非布司他较别嘌醇具有明显降UA作用。本研究结果显示：非布司他和别嘌醇2种药物均可以降低血UA，但非布司他疗效更佳，能更有效地达到目标血UA值；在治疗第1个月，与别嘌醇组比较，非布司他组在降UA过程中急性痛风性关节炎发作比例高，8周时2组患者痛风发作比例逐渐接近，组间比较差异无统计学意义，考虑可能与非布司他能够迅速起到降UA的作用，从而诱发痛风急性发作有关。血UA监测对于痛风治疗是必需的，是调整药物剂量的依据，也有利于判断患者对治疗药物的依从性，所以规范化应用降UA药物对于痛风性关节炎的治疗非常关键。

Huang等^[13]报道：非布司他具有剂量依赖性, 且通过肝脏代谢, 易导致肝损伤及诱发心血管疾病复发, 需观察非布司他的长期安全性及有效性。本研究结果显示：非布司他和别嘌醇组患者治疗前后未发生严重肝肾损害，可能与本研究的病例数较少以及治疗过程中严密监测肝功能变化有关，早期出现的肝脏损伤，均及时给予保肝治疗；同时观察2组患者降UA治疗前后血脂的变化发现：非布司他具有一定的降血脂作用。

彩色多普勒超声在痛风性关节炎的早期诊断和疗效观察中发挥重要作用。有学者^[14]比较几种影像学方法诊断痛风性关节炎的优缺点发现：彩色多普勒超声操作方便, 价格低廉, 无辐射, 安全性好, 在临床应用中占有很大优势，但超声具有一定的主观性, 对于皮下及深层组织的痛风石检测敏感性较差。Fodor等^[15]研究显示：彩色多普勒超声可用于检测单钠尿酸盐结晶的关节和软组织, 对于疑似痛风患者可增加诊断的特异性和敏感性。双边征为痛风性关节炎的特征性表现, Thiele等^[16]研究显示：“双边征”的检出率较高(92%)，痛风性关节炎患者接受降UA药物治疗后, 血UA维持在小于6 mg·dL^-1持续至少7个月时, “双边征”会随之消失。本研究中“双边征”检出率为4.5%，与文献报道不符, 且本研究疗效观察期为6个月, 考虑可能与病程长短及纳入患者数量有关，需扩大样本量及延长观察时间进一步研究。Codreanu等^[17]研究显示：高分辨率超声能够检测不同特性的滑膜改变。本研究观察到痛风急性发作时滑膜周围血流信号增多，经2种药物治疗后滑膜周围血流信号较治疗前减弱，但组间比较差异无统计学意义。

本研究中痛风性关节炎患者关节彩色多普勒超声结果显示：痛风性关节炎急性发作期，经24周降UA治疗后，非布司他和别嘌醇患者关节腔积液和关节周围软组织肿胀均改善，2组间比较无明显差异；大部分痛风结晶消失(非布司他组占71.4%，别嘌醇组占58.9%)，且非布司他组较别嘌醇组溶解痛风结晶效果更佳；慢性发作期，经24周降UA治疗后，2组患者受累关节的彩色多普勒超声图像特点比较无明显差异。

综上所述，非布司他较别嘌醇降UA疗效更佳，能更有效地达到目标血UA值，非布司他可有效改善痛风急性发作期表现，降低痛风结晶效果显著。但本研究纳入样本量较少，观察时间较短，需扩大样本量及延长观察期进一步探讨非布司他的临床疗效。