2017, Vol. 43扩展功能
文章信息
- 刘洋, 刘志, 李凤娥, 孔繁利
- LIU Yang, LIU Zhi, LI Fenge, KONG Fanli
- 枸橼酸莫沙必利治疗帕金森综合征患者消化道功能紊乱的疗效
- Therapeutic effect of mosapride citrate on gastrointestinal tract function disorder of patients with Parkinson's syndrome
- 吉林大学学报(医学版), 2017, 43(01): 125-129
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(01): 125-129
- 10.13481/j.1671-587x.20170125
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文章历史
- 收稿日期: 2016-05-03
2. 吉林省吉林市中心医院神经科, 吉林 吉林 132011;
3. 北华大学附属医院神经二科, 吉林 吉林 132013
2. Department of Neurology, Center Hospital of Jilin City, Jilin Province, Jilin 132011, China;
3. Second Department of Neurology, Affiliated Hospital, Beihua University, Jilin 132013, China
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)和多系统萎缩症(multiple system atrophy，MSA)是帕金森综合征中的代表性疾病，主要表现为运动症状和非运动症状。在非运动症状中, 消化系统功能紊乱, 如胃排空延迟和便秘等最为常见, 严重影响患者的生活质量。西沙必利作为五羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)4受体激动剂，曾用于治疗帕金森综合征引起的消化道功能紊乱[1], 但由于西沙必利的对钾通道的阻断作用引起部分患者心律失常和QT间隙延长，使其在很多国家被停用。枸橼酸莫沙必利是一种新型人工合成苯异恶唑派生物，其通过选择性兴奋5-HT4受体促进肠道胆碱能神经元释放乙酰胆碱[2]，同时还通过代谢产物M1产生5-HT3受体拮抗作用。与西沙必利比较，枸橼酸莫沙必利不阻断钾通道及多巴胺D2受体，心脏不良反应很小[3]，被用于治疗多种上消化道功能失调，如由糖尿病、胃食道返流和非溃疡性的消化不良引起的胃排空延迟导致的腹部不适、恶心及呕吐等[4-5]。本研究通过结肠通过时间(colonic transit time, CTT)测定及结直肠造影测压评价枸橼酸莫沙必利对帕金森综合征患者的下消化道功能紊乱的治疗效果，为其临床应用提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象和分组本研究共入选了2011-2015年在吉林市中心医院就诊的帕金森综合征患者29例，其中男性19例，女性10例，平均年龄68.7岁(54.3~79.2岁)，平均病程4年(1~8年)。PD患者15例(平均Hoehn & Yahr分级为3级，范围2~3，均能独立行走)，MSA患者14例(4例可独立行走，3例可辅助下行走，其余7例均为轮椅状态)。所有患者均符合帕金森综合征的临床诊断标准[6]，包括磁共振扫描和括约肌肌电图检查(EMG)。PD患者对左旋多巴反应良好，本研究仍在患者服药下进行，左旋多巴(联合卡比多巴)的平均每日用量200 mg (100~400 mg), 在研究中始终保持同一剂量，患者均未使用抗胆碱制剂。根据问卷调查，所有患者均有便秘；其中13例患者排便次数减少(每周排便少于3次者10例，另3例持续使用泻药下每周3次), 并伴有排便困难。PD患者中有13例存在便失禁(每周1次者2例，每月1次者1例)，MSA患者中无便失禁病例。所有患者血液实验室检查均正常，均无肛裂、痔疮等可能影响下消化道功能的疾病。所有患者在明确详细检查步骤后，均同意并签订知情同意书后入组。
1.2 检查方法和评价下消化道功能评价采用CTT测定及结直肠造影测压。上述检查在服药前和服药后12周分别进行，服药方法为枸橼酸莫沙必利每日15mg, 分3次口服。服药过程中，所有患者每月到神经内科门诊就诊并填写问卷。①CTT测定：CTT测定采用重复摄入法，患者每日早餐后服用1颗实验胶囊，连续服用6d，实验胶囊中包含20个环形X线下不透明的标记物，1周后接受普通X线腹部平片检查，在各段结肠内分别计算标记物的数目，包括右侧结肠、左侧结肠、乙状结肠和直肠。每个标记物按1.2 h转移时间计算，20个标记物相当于24h[7]。通过计算结肠的每一个阶段的标记物数目计算出右侧CTT (正常值平均6.9 h，范围3.6~7.2h)、左侧CTT (14.1 h, 2.4~19.2 h)、乙状结肠直肠通过时间(18.0 h, 7.2~26.4 h)和全结肠通过时间(39.0 h, 16.0~48.0 h)，CTT主要反映副交感神经系统支配功能[8]。②结直肠造影检查：结直肠造影测压使用尿动力学计算机系统和肌电图仪。将一根三通8F管由肛门插入，用以注入造影剂和测定直肠固有压力；另一根8F导尿管留置于膀胱，用于腹压测定；一根同轴电极被插入肛门外侧括约肌。在静息状态，将结肠内的8F管以1mL·min-1的速度注入无菌水的同时，以2 cm·min-1匀速向外牵拉8F管通过肛管，以测量肛门括约肌压(主要体神经支配，正常值：平均64 cmH2O，范围42~97 cmH2O)[8]，在X线透视下当到达上述测压点后固定8F管。研究中还测量了肛门收缩压(体神经支配，96 cmH2O，52~128 cmH2O)和咳嗽(98 cmH2O，63~156 cmH2O)及腹部用力(体神经，71 cmH2O，48~113 cmH2O)时的压力变化。检查中，患者取坐位，20%泛影葡胺以50 mL·min-1经8F管匀速注入直肠，同步记录直肠收缩压(直肠固有压力与腹压之差)、肛门括约肌压、排便流量、括约肌肌电图及乙状结肠、直肠和肛门的动态X线透视影像。在充盈阶段主要检测如下指标：初发便意(正常值:平均128 mL，范围50~160 mL)、最大容量(302 mL，127~600 mL)、直肠顺应性(副交感神经支配)、灌注量、直肠收缩压(69.0 mL·cmH2O-1, 18~150 mL·cmH2O-1)、相位直肠收缩压(副交感神经支配，22.0 cmH2O, 10~50 cmH2O)和对相位直肠收缩压引起的相位肛门收缩压[体神经支配，-11.0 cmH2O (放松时), -40~10 cmH2O]；在排便阶段主要检测如下指标：直肠收缩压(副交感神经支配，11.1 cmH2O, 0~40 cmH2O)、肛门收缩压(体神经支配，19.6 cmH2O, 50~60 cmH2O; 异常收缩者为肛门痉挛)、腹压(体神经支配，67.3 cmH2O, 0~125 cmH2O)及排出后残余量(10 mL, 0~15 mL)。该研究在吉林市中心医院进行，无国内外知识产权问题。
1.3 统计学分析采用Excel Statistics第6版统计分析软件进行统计学分析。患者消化道检查参数以x±s表示，治疗前后比较采用Student’s t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 治疗前后帕金森综合征患者CTT测定结果29例患者均完成CTT检查，所有患者均未出现运动症状加重。经枸橼酸莫沙必利治疗后，所有患者排便频率得到改善，排便困难好转, 排便时间缩短。13例既往有便失禁的患者，其中4例既往每周便失禁1次，而治疗期间未出现便失禁；另外9例患者，既往每周便失禁1次，治疗中改善为每月1次。其他患者未出现新发的便失禁。
枸橼酸莫沙必利治疗后，患者平均CTT明显缩短(P < 0.05)，尤其是左半部结肠CTT缩短更加明显(P < 0.01)，而乙状结肠的CTT无明显变化(P > 0.05)。PD和MSA组患者CTT结果比较差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 1。
| (x±s, t/h) | |||||
| Group | n | CTT | |||
| Total colon | Right colon | Left colon | Rectosigmoid | ||
| PD | |||||
| Pretreament | 15 | 105.3±33.9 | 25.6±7.1 | 33.9±9.9 | 40.4±11.7 |
| Posttreatment | 15 | 76.7±14.4* | 20.9±4.4 | 27.5±12.4** | 28.3±12.6 |
| MSA | |||||
| Pretreament | 14 | 111.7±40.1 | 14.2±3.0 | 44.7±12.5 | 55.5±13.2 |
| Posttreatment | 14 | 68.6±17.1* | 17.2±6.3 | 25.0±14.0** | 26.4±10.3 |
| Total | |||||
| Pretreament | 29 | 108.4±30.5 | 20.1±6.4 | 39.1±11.4 | 47.7±15.1 |
| Posttreatment | 29 | 72.8±16.7* | 19.1±5.5 | 26.3±10.8** | 27.4±11.0 |
| *P < 0.05, ** P < 0.01 compared with pretreatment. | |||||
与治疗前比较，枸橼酸莫沙必利治疗后，在直肠充盈的过程中，帕金森综合征患者初发便意明显降低(P < 0.05)。同时，治疗后患者直肠最大容量和直肠顺应性降低，直肠相位性收缩的振幅增加，但与治疗前比较差异无统计学的意义(P > 0.05)。见表 2。
| (x±s) | |||||||||
| Group | n | Resting (P/cmH2O) | Storage (V/mL) | ||||||
| Pana | Padb | Prist sensation | Maximum capacity | ||||||
| Rest | Squeeze | Rest | Squeeze | ||||||
| PD | |||||||||
| Pretreament | 15 | 63.1±15.1 | 61.0±12.5 | 35.5±10.6 | 42.9±9.4 | 158.7±27.1 | 310.0±57.1 | ||
| Posttreatment | 15 | 28.0±10.0 | 33.2±9.9 | 23.5±7.9 | 45.1±13.3 | 94.8±19.9* | 290.0±97.3 | ||
| MSA | |||||||||
| Pretreament | 14 | 36.3±8.4 | 51.8±10.9 | 38.4±8.7 | 62.6±15.2 | 111.1±32.5 | 284.7±44.8 | ||
| Posttreatment | 14 | 26.9±7.9 | 63.9±14.5 | 49.4±10.8 | 51.7±14.9 | 92.9±24.8* | 180.2±80.3 | ||
| Total | |||||||||
| Pretreament | 29 | 50.2±10.3 | 56.5±11.7 | 36.9±9.2 | 52.4±13.1 | 135.7±30.7 | 297.8±50.4 | ||
| Posttreatment | 29 | 27.5±8.3 | 48.0±13.1 | 36.0±11.3 | 48.3±14.7 | 93.9±20.3* | 237.0±80.2 | ||
| Pana:Aanl pressure; Pabd:Abdominal pressure; *P < 0.05 compared with pretreatment. | |||||||||
与治疗前比较，枸橼酸莫沙必利治疗后，在排出的过程中，患者直肠收缩的幅度明显增加(P < 0.05)，肛门痉挛和腹压无明显变化(P > 0.05), 排出后残余量趋于减少，但差异无统计学意义(P > 0.05)。而PD和MSA患者间上述指标比较差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 3。
| (x±s) | |||||||||
| Group | n | Storage | Defecation (P/cmH2O) | Postdefecation residuals (V/mL) | |||||
| Compliance (mL·cmH2O-1) | Prect (P/cmH2O) | Pana (P/cmH2O) | Prect | Pana | Pabd | ||||
| PD | |||||||||
| Pretreament | 15 | 222.6±45.5 | 9.6±2.3 | 11.2±4.1 | 0.0±0.0 | 14.8±4.4 | 46.9±14.4 | 201.6±40.5 | |
| Posttreatment | 15 | 90.0±23.7 | 8.3±2.1 | 11.3±3.5 | 2.1±0.5* | 46.3±12.2 | 36.0±9.9 | 93.1±15.6 | |
| MSA | |||||||||
| Pretreament | 14 | 38.0±12.2 | 12.0±3.6 | 18.0±3.9 | 0.0±0.0 | 42.0±13.0 | 65.0±21.8 | 109.4±28.4 | |
| Posttreatment | 14 | 88.6±26.5 | 13.1±4.2 | 8.2±1.8 | 2.8±0.6* | 27.1±10.1 | 62.3±19.3 | 47.4±13.3 | |
| Total | |||||||||
| Pretreament | 29 | 110.0±31.6 | 10.4±2.5 | 16.0±5.6 | 0.0±0.0 | 40.0±10.7 | 59.9±17.8 | 133.0±33.1 | |
| Posttreatment | 29 | 83.2±17.9 | 12.0±3.7 | 9.0±2.4 | 2.5±0.7* | 35.5±11.9 | 52.1±15.5 | 68.0±13.7 | |
| Prect:Rectal pressure; Pana:Anal pressure; Pabd:Abdominal pressure.*P < 0.05 compared with pretreatment. | |||||||||
消化系统功能紊乱, 如胃排空延迟、便秘等是帕金森综合征患者最常见的非运动症状, 严重影响患者的生活质量。目前, 西沙必利治疗帕金森综合征引起的消化道功能紊乱可引起部分患者心律失常和QT间期延长。而枸橼酸莫沙必利作为一种新型人工合成苯异恶唑派生物[1]，其不阻断钾通道及多巴胺D2受体，心脏不良反应较小[3]，是否能够改善治疗帕金森综合征患者的下消化道功能紊乱，目前研究较少。
血清素(Serotonin)是消化道的主要神经递质，主要通过5-HT发挥复杂的药理学作用[1]。动物实验[9]显示：5-HT既能促进也可抑制消化道的蠕动，其促进作用是通过5-HT3和5-HT4受体的介导, 促进神经系统乙酰胆碱的释放来完成；而抑制作用是依靠5-HT7受体来完成。尽管在PD和MSA患者中外周神经的损伤尚不清楚，但便秘是明显的下消化道表现[10-11]，其与副交感神经及体神经的损害均有关[8-12]。外周神经损伤和路易小体可解释这些功能障碍[13-14]，而中枢神经的病变则与腹肌无力和肛门痉挛有关[7]。PD患者的下消化道紊乱症状[8]与MSA[12]相似，不同之处在于MSA患者是由于Onuf核损伤引起的括约肌无力[12]。作为5-HT4受体兴奋剂，西沙必利能够阻断钾离子通道和多巴胺D2受体[1]，尽管个别报道显示由于西沙必利对多巴胺D2受体的阻断作用可能引起帕金森综合征患者运动症状的恶化[13-14]，但其与中枢神经原突触膜上的多巴胺D2、α1受体及5-HT1和5-HT2受体无亲和力，因而无受体阻滞所引起的锥体外系综合征表现，普遍认为其对于帕金森综合征患者是安全的[15-16]。枸橼酸莫沙必利是一种新型的选择性5-HT4受体兴奋剂和部分5-HT3受体拮抗剂，通过选择性的5-HT4受体拮抗作用促进肠道胆碱能神经元释放乙酰胆碱[2]，也通过其主要代谢产物M1(5-HT3受体拮抗剂)发挥作用。目前, 枸橼酸莫沙必利在临床上主要用于改善上消化道功能失调(如胃排空时间延长)[5]，一些患者在服用枸橼酸莫沙必利时自诉排便困难得到了改善。本次研究结果显示：枸橼酸莫沙必利可改善帕金森综合征患者的主要下消化道症状，并且未出现明显的不良反应，其主要通过缩短总CTT、左侧结肠CTT及增加便排出时直肠收缩的幅度来改善下消化道的运动。在对豚鼠的动物实验[2, 17-18]中，枸橼酸莫沙必利对5-HT4受体的兴奋作用促进了结肠的运动和末端结肠的运动以推动内容物以及直肠肛门反射。这些结果与本研究结果相一致，所观察到的下消化道运动的改善程度与西沙必利中观察的结果相似[2]。与西沙必利不同的是，枸橼酸莫沙必利不阻断多巴胺D2受体，本研究中未发现患者的帕金森运动症状的恶化。最近也有研究[18]显示：培高利特联合枸橼酸莫沙必利对改善帕金森运动症状明显优于培高利特联合多潘立酮(多巴胺D2受体阻滞剂)。在本研究中，1例74岁女性PD患者出现上腹部不适，而中断服用枸橼酸莫沙必利后未经治疗迅速好转。这种上腹部不适推测可能是与上消化道运动的增强有关。尽管这种增强的运动对改善胃排空的延迟是有益的, 但对于早期患者的治疗，仍应警惕枸橼酸莫沙必利潜在的不良反应。对于枸橼酸莫沙必利的长期作用目前仍在观察中，应对于患者进行长期追踪，以进一步明确枸橼酸莫沙必利的长期受益及潜在不良反应。
综上所述, 本研究结果显示：作为一种新型5-HT4受体兴奋剂及5-HT3受体拮抗剂，枸橼酸莫沙必利对帕金森综合征患者具有促进结直肠蠕动和促进通便的作用，未出现明显不良反应。由于枸橼酸莫沙必利与中枢神经原突触膜上的多巴胺D2受体无亲和力，其将更适合于帕金森综合征患者下消化道症状的治疗。
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