吉林大学学报(医学版)  2017, Vol. 43 Issue (01): 106-110

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王国强, 王昱博, 张维杰, 王歆然, 张文锦, 吴恬, 关雪娃, 陈芳, 郑敬彤, 王放
WANG Guoqiang, WANG Yubo, ZHANG Weijie, WANG Xinran, ZHANG Wenjin, WU Tian, GUAN Xuewa, CHEN Fang, ZHENG Jingtong, WANG Fang
Th17转录因子RORγt和BATF及Th17相关细胞因子在中性粒细胞亚型哮喘发病中的作用
Effects of Th17 transcription factors RORγt, BATF and Th17-related cytokines in pathogenesis of patients with neutrophilic asthma
吉林大学学报(医学版), 2017, 43(01): 106-110
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(01): 106-110
10.13481/j.1671-587x.20170121

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收稿日期: 2016-06-16
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王国强, 王昱博, 张维杰, 王歆然, 张文锦, 吴恬, 关雪娃, 陈芳, 郑敬彤, 王放. Th17转录因子RORγt和BATF及Th17相关细胞因子在中性粒细胞亚型哮喘发病中的作用[J]. 吉林大学学报(医学版), 2017, 43(01): 106-110.
WANG Guoqiang, WANG Yubo, ZHANG Weijie, WANG Xinran, ZHANG Wenjin, WU Tian, GUAN Xuewa, CHEN Fang, ZHENG Jingtong, WANG Fang. Effects of Th17 transcription factors RORγt, BATF and Th17-related cytokines in pathogenesis of patients with neutrophilic asthma[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(01): 106-110.
Th17转录因子RORγt和BATF及Th17相关细胞因子在中性粒细胞亚型哮喘发病中的作用
王国强1, 王昱博1, 张维杰2, 王歆然1, 张文锦1, 吴恬1, 关雪娃1, 陈芳1, 郑敬彤1, 王放1     
1. 吉林大学基础医学院病原生物学教研室, 吉林 长春 130021;
2. 吉林省人民医院呼吸科, 吉林 长春 130021
收稿日期: 2016-06-16
基金项目: 吉林省科技厅科技发展计划-科技创新人才培育计划资助课题（20150519015JH）；吉林大学大学生创新创业训练计划国家级项目资助课题（2015791156）；吉林大学白求恩B计划资助课题（2012218）
作者简介: 王国强(1991-), 男, 山西省晋中市人, 在读医学硕士, 主要从事病原生物学和呼吸道疾病发病机制方面的研究。
通信作者: 王放, 教授, 博士研究生导师(Tel:0431-85619574, E-mail:wf@jlu.edu.cn)
[摘要]: 目的: 检测中性粒细胞亚型哮喘（NA）患者痰上清中辅助性T细胞17（Th17）特异性转录因子维甲酸相关核孤儿受体γt（RORγt）、B细胞转录激活因子（BATF）及外周血中Th17细胞相关细胞因子白细胞介素8（IL-8）、白细胞介素17（IL-17）和白细胞介素22（IL-22）表达水平，探讨其在NA发病中的作用。 方法: 以56例支气管哮喘患者为研究对象，4.5%生理盐水雾化诱导痰，经细胞MGG染色进行哮喘的炎症亚型分型，分为嗜酸性粒细胞亚型哮喘（EA）组（26例）和NA组（30例），以常规体检者为健康对照组（NC组，28人）。实时荧光定量PCR（RT-PCR）法检测痰上清中BATF和RORγt mRNA表达水平。空腹抽取各组研究对象肘静脉血10 mL，Ficoll密度梯度离心后分离外周血单个核细胞（PBMC），ELISA法测定血清中IL-8、IL-17和IL-22蛋白表达水平，流式细胞术检测PBMC中Th17细胞（CD4+IL-17+细胞）的百分率。 结果: 与NC组和EA组比较，NA组患者血清中IL-8、IL-17和IL-22表达水平均明显升高（P < 0.05）；与NC组比较，EA组患者血清中IL-8、IL-17和IL-22表达水平差异无统计学意义（P>0.05）。与NC组和EA组比较，NA组患者痰上清中BATF和RORγt mRNA表达水平明显升高（P < 0.01）。与NC组和EA组比较，NA组患者PBMC中Th17细胞百分率均明显升高（P < 0.01）；与NC组比较，EA组患者PBMC中Th17细胞百分率差异无统计学意义（P>0.05）。 结论: IL-17转录因子RORγt和BATF参与了NA患者气道炎症发生过程，且Th17细胞及其相关细胞因子IL-17和IL-22的异常表达与NA的全身反应有关联。
关键词： 中性粒细胞亚型哮喘     辅助性T细胞17     B细胞转录激活因子     维甲酸相关核孤儿受体γt    
Effects of Th17 transcription factors RORγt, BATF and Th17-related cytokines in pathogenesis of patients with neutrophilic asthma
WANG Guoqiang1, WANG Yubo1, ZHANG Weijie2, WANG Xinran1, ZHANG Wenjin1, WU Tian1, GUAN Xuewa1, CHEN Fang1, ZHENG Jingtong1, WANG Fang1     
1. Department of Pathogen Biology, School of Basic Medical Sciences, Jilin University, Changchun 130021, China;
2. Department of Respiratory Medicine, People's Hospital, Jilin Province, Changchun 130021, China
[Abstract]: Objective: To detect the expression levels of retinoic acid-related orphan receptor γt (RORγt), B cell activating transcription factor (BATF) in sputum of the patients with neutrophilic asthma (NA), Th17 cells-related cytokines such as interleukin-8(IL-8), IL-17, and IL-22 in peripheral blood, and to investigate their effects in the pathogenesis of NA. Methods: Fifty-six patients with asthma were selected as subjects and the sputum was induced with 45% normal saline.According to the results of sputum smear by MGG staining, they were divided into eosinophilic asthma group (EA, n=26) and NA group (n=30).28 cases of healthy volunteers were selected as control group. The expression levels of IL-8, IL-17, and IL-22 in serum were detected by ELISA and the expressions of BATF and RORγt mRNA in sputum were determined by RT-PCR. And T-lymphocytes were collected from the peripheral blood mononuclear cells (PBMC), and then the percentages of Th17 cells were determined by flow cytometry. Results: Compared with NC and EA groups, the levels of IL-8, IL-17, and IL-22 in serum of the patients in NA group were significantly increased (P < 0.05), but there were no significant differences between EA and NC groups (P>0.05).Compared with NC and EA groups, the expression levels of BATF and RORγt mRNA were significantly increased (P < 0.01); compared with NC and EA groups, the percentage of Th17 cells in PBMC of the pathents in NA group was significantly increased (P < 0.01), but there was no significant difference between EA and NC groups (P>0.05). Conclusion: RORγt and BATF involve in the onset and development of airway inflammation in the patients with NA, and Th17 cells as well as Th17-related cytokines such as IL-17 and IL-22 may be closely associated with systematic resposes of NA.
Key words: neutrophilic asthma     T helper cells 17     B cell activating transcription factor     retinoic acid-related orphan receptor γt    

支气管哮喘(bronchial asthma)是由多种炎性细胞及其产生的细胞因子共同参与的慢性气道炎性疾病[1]。支气管哮喘的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势[2]，2000-2010年我国的支气管哮喘发病率上升了100%[3]，支气管哮喘愈来愈影响国民健康并占用大量医疗资源。传统观念认为：支气管哮喘患者外周血和气道中嗜酸性粒细胞增多是该病的标志性特点；但随着对哮喘发生机制的深入研究，有研究者提出了非嗜酸细胞性哮喘(non-eosinophils asthma, NEA)的概念，并发现有高达50%的哮喘患者为NEA[4]。中性粒细胞亚型哮喘(neutrophilic asthma，NA)是NEA中最主要的一种类型。本课题组研究[5]显示：成人支气管哮喘急性发作患者中NA高达82%。研究[6-7]显示：辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)在NA发病过程中发挥重要作用，其表达的细胞因子白细胞介素17(IL-17)与疾病的严重程度、气道反应性和中性粒细胞炎症程度密切相关。IL-17和白细胞介素22(IL-22)主要由Th17细胞分泌，与哮喘的呼吸道高反应性有着非常密切的关系，是哮喘发病过程中重要的细胞因子。但在相关研究中，结果并不完全一致。Th17转录因子维甲酸相关核孤儿受体γt (retinoic acid-related orphan receptor γt，RORγt)和B细胞转录激活因子(B cell activating transcription factor, BATF)可以调控哮喘的发病，但其在NA中的作用尚未见相关报道[8]。本研究以NA患者为研究对象，通过检测诱导痰液中BATF和RORγtmRNA的表达水平、PBMC中Th17细胞(CD4+IL-17+细胞)百分率以及血清中Th17相关细胞因子表达水平，以期阐明Th17及其相关因子在NA发病中的作用。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选取2014年10月-2015年6月在吉林省人民医院呼吸内科确诊的支气管哮喘患者，行痰诱导，以诱导痰细胞分类计数分为嗜酸性粒细胞亚型哮喘(EA)患者26例(嗜酸性粒细胞计数>3%)和NA患者30例(中性粒细胞>61%，嗜酸性粒细胞 < 3%)；健康对照组28人，选自同期于吉林省人民医院进行常规体检的健康人：不吸烟、无任何过敏性疾病疾病，近4周内无感冒症状，未使用激素类药物。诊断标准：哮喘组患者的诊断依据中华医学会呼吸病学分会于2008年制定的《支气管哮喘防治指南》[9]；纳入标准：确诊为哮喘稳定期的患者；患者依从性良好，能正确使用雾化器，能按照试验要求完成肺功能和痰诱导检测；取得患者及家属的知情同意并签字。排除标准：近4周内服用或吸入糖皮质激素类药物的患者；并发有严重心血管、血液或内分泌系统疾病和肝肾功能异常者；不能积极配合、未取得知情同意的患者。

1.2 主要试剂和仪器

逆转录试剂盒(日本TaKaRa公司)，PCR实时定量试剂盒(瑞士Roche公司)，IL-8、IL-17和IL-22 ELISA试剂盒(美国Raybiotech公司)，PE-cy5抗人CD4单克隆抗体(mAb)和PE抗人IL-17mAb (美国eBioscience公司)。微孔板分光光度计(TECAN SUNRIS, 美国BioTeK公司)，细胞超净工作台(SW-CJ-2F，苏净集团安泰空气技术有限公司)，实时荧光定量PCR仪(ABI 7300，美国ABI生物公司)，流式细胞仪(Accuri C6，美国BD公司)肺功能仪(SpirolabⅢ，意大利MIR公司)。

1.3 痰诱导和痰处理

痰诱导：测定各组研究对象用力肺活量(FVC)、1秒钟用力呼吸容积(FEV1)和FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)，确定基线值；吸入沙丁胺醇后10 min测FEV1，并计算15%下降值，如果FEV1下降超过15%，重新吸入沙丁胺醇2喷，如果FEV1下降未到15%，分别以4.5%和0.9%的生理盐水雾化诱导15.5 min，最后得到适量的诱导痰。痰处理：在培养皿中分离黏液(1.5 mm×3.0 mm×1.0 mm)，取100 μL~1 mL放入15 mL试管中，痰中加4倍二硫苏糖醇(DTT)溶液，在室温条件下，振荡30~60 min，而后加入4倍PBS，继续振荡5 min，400目细胞滤网过滤，记录收集量。吸出20 μL滤过液加入EP管中，再加入20 μL台盼蓝，混匀后吸取10 μL冲入细胞计数板中，显微镜(20/40倍镜)下进行细胞计数，计算细胞存活率。剩余滤过液400 g离心10 min，吸出上清加入EP管中，于-20℃保存。离心沉淀，一部分用于MGG染色进行细胞分类计数，另一部分加入RNA裂解液，用于BATF和RORγt mRNA表达水平的检测。

1.4 静脉血的采集和处理

所有研究对象均于早晨在吉林省人民医院空腹采肘静脉血10 mL (肝素钠抗凝)，室温静置30 min后，4℃、1500r·min-1离心10 min，取血清，置于-70℃保存，用于后续细胞因子的检测。Ficoll密度梯度离心后分离PBMC，用细胞培养液将PBMC调为2×106细胞悬液，用于流式细胞术检测Th17细胞(CD4+IL-17+细胞)百分率。

1.5 ELISA法检测血清中IL-8、IL-17和IL-22表达水平

严格按照ELISA试剂盒说明书操作，检测血清中IL-8、IL-17和IL-22表达水平。每个样本和标准品均设2个复孔，测定各孔在492 nm处的吸光度(A)值。根据标准曲线计算出样品浓度，IL-8、IL-17和IL-22表达水平均以ng·L-1表示。

1.6 实时荧光定量PCR (RT-PCR)法检测痰上清中BATF和RORγtmRNA表达水平

采用Trizol法提取痰液上清中总RNA，使用PrimeScriptTM RT Reagent Kit试剂盒逆转录为cDNA，使用SYBR® Premix Ex TaqTM试剂盒进行RT-PCR，检测BATF和RORγt mRNA表达水平。记录反应后的CT值，采用2-ΔΔCT法计算mRNA表达水平。引物序列见表 1。

表 1 RT-PCR引物序列 Table 1 Primer sequences of RT-PCR
Gene Forward primer (5′-3′) Reverse primer (5′-3′)
BATF AGCGAAGACCTGGAGAAACA TTCAGCACCGACGTGAAGTA
RORγt GGCTCCCTGGATGAATAGAATG AGGCAGAGGCAGAAAATGTAAAG
β-Actin CTGGAACGGTGAAGGTGACA AGGGACTTCCTGTAACAATGCA
表选项
1.7 流式细胞术检测外周血PBMC中Th17细胞百分率

取PBMC悬液加入6孔板中，加入前脂肪细胞培养基(PMA)(20 μg·L-1)，于细胞培养箱中培养4h (37℃、5%CO2)。收集细胞分为同型对照管和试验管，加入PE-cy5抗人CD4+mAb后避光孵育30 min，弃上清，多聚甲醛固定，用皂素穿膜。试验管加入PE抗人IL-17mAb，同型对照组加入同型对照抗体，避光孵育1h，洗涤液重悬细胞，上流式细胞仪检测。以CD4直条图设门区分出CD4+细胞，以散点图表示IL-17+细胞，用Cellquest软件获取并分析数据，计算Th17细胞百分率。

1.8 统计学分析

采用SPSS19.0软件进行统计学分析。各组研究对象年龄、肺功能指标和血清中IL-8、IL-17、IL-22表达水平及痰上清中BATF mRNA、RORγt mRNA表达水平及外周血PBMC中Th17细胞的百分率均以x±s表示。多组间样本均数比较采用单因素方差分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 各组研究对象的临床资料

各组研究对象性别和年龄比较差异无统计学意义(P > 0.05)，资料具有可比性。但NA组和EA组患者FEV1、FEV1/EVC及EA组患者的ΔFEV1明显低于NC组(P < 0.05)。见表 2。

表 2 各组研究对象的临床资料 Table 2 Clinical information of subjects in various groups
Group n Age (year) Sex (Male/Female) FEV1%pred (η/%) FEV1/FVC (η/%) ΔFEV1 (η/%)
NC 28 51.63±10.06 14/14 106.18±6.61 91.35±12.64 3.25±1.13
EA 26 50.25±7.93 15/11 82.59±13.26* 81.56±13.74* 11.89±5.86*
NA 30 52.81±14.93 17/13 71.76±21.65* 71.56±14.73* 3.39±2.18
* P < 0.05 vs NC group
表选项
2.2 各组研究对象血清中IL-8、IL-17和IL-22表达水平

与NC和EA组比较，NA组患者血清中IL-8、IL-17和IL-22表达水平均明显升高(P < 0.05)；与NC组比较，EA组患者血清中IL-8、IL-17和IL-22表达水平差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 3。

表 3 各组研究对象血清中IL-8、IL-17、IL-22和痰上清中BATF、RORγt mRNA表达水平及外周血PBMC中Th17细胞百分率 Table 3 Expression levels of serum IL-8, IL-17 and IL-22, BATF and RORγt mRNA in sputum and percentages of Th17 cells in PBMC in peripheral blood of subjects in various groups
(x±s)
Group n IL-8[ ρB/(ng·L-1)] IL-17[ ρB/(ng·L-1)] IL-22[ ρB/(ng·L-1)] BATF mRNA RORγt mRNA CD4+IL-17+cells/CD4+cells (η/%)
NC 28 127.51±35.74 1530.0±332.79 213.65±97.32 1.00±0.19 1.00±0.21 1.65±0.84
EA 26 138.61±37.42 2260.0±322.10 242.81±87.93 1.19±0.32 0.94±0.12 1.86±0.92
NA 30 289.62±65.63*△ 4010.0±173.20*△ 482.59±113.74*△ 2.63±0.44**△△ 3.12±0.67**△△ 3.71±1.53**△△
* P < 0.05, ** P < 0.01 vs NC group; △ P < 0.05, △△ P < 0.01 vs EA group.
表选项
2.3 各组研究对象痰上清中BATF mRNA和RORγt mRNA表达水平

与NC组和EA组比较，NA组患者痰上清中BATF和RORγt mRNA表达水平均明显升高(P < 0.01)；与NC组比较，EA组患者痰上清中BATF和RORγt mRNA表达水平差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 3。

2.4 各组研究对象外周血PBMC中Th17细胞百分率

各组研究对象外周血PBMC中的CD4+细胞百分率比较差异无统计学意义(P > 0.05)。与NC组和EA组比较，NA组患者外周血PBMC中Th17细胞(CD4+IL-17+细胞)百分率明显升高(P < 0.01)，而EA与NC组间比较差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 3。

3 讨论

本研究结果显示：与NC组和EA组比较，NA组患者痰上清中BATF和RORγt mRNA表达水平明显升高，外周血中Th17细胞及相关炎症因子(IL-8、IL-17和IL-22)表达水平也明显增加。本文作者认为：BATF和RORγt基因的高表达参与了NA的发病过程，可能通过促进Th17细胞的分化和增强IL-17和IL-22的分泌，从而刺激支气管上皮细胞释放IL-8，间接募集、活化中性粒细胞，从而导致NA气道炎症反应的发生。

近年来研究[10-11]显示：Th17在支气管哮喘中起重要作用。Th17细胞能分泌多种细胞因子，其中最重要的是IL-17和IL-22等。Wilson等[12]研究显示：IL-17是调控多行核中性粒细胞(polymorphonuclear, PMN)趋化因子参与哮喘炎症反应的重要介质，当CD4+细胞刺激Th17细胞，IL-17高表达并进一步刺激支气管上皮细胞产生趋化因子IL-8，在气道大量募集中性粒细胞，从而引发哮喘急性发作。本研究结果显示：IL-17和IL-8在NA组患者血清中表达水平较EA组和NC组均明显增高，提示IL-17的高表达可刺激气道上皮细胞产生IL-8，从而有效动员、募集和活化中性粒细胞，加重气道炎症。

Th17细胞分泌的另一种主要炎症因子是IL-22，其结构中存在与哮喘相关的一个细胞因子簇[13]。本研究结果显示：与EA组和NC组比较，NA组患者血清中IL-22表达水平明显升高，与国内外研究[14-15]结果一致。因此推测IL-22参与了NA的炎症反应，并可能在IL-17募集中性粒细胞的过程中发挥协同作用。

BATF属于激活蛋白1(activated protein-1，AP-1)转录因子超家族中的一员[16]。研究[17]显示：BATF可通过结合IL-17的启动子及增强Th17特异性转录因子RORγt的表达从而调控Th17细胞的分化，并调节IL-17和IL-22的分泌。RORγt是Th17细胞的特异性转录因子，其在诱导Th17细胞产生和分化的过程中起关键作用。研究[18]证实：RORγt可诱导Th17的分化，并促进IL-17的分泌，从而参与哮喘的病理过程。本研究中，NA组患者痰上清中BATF和RORγt mRNA表达水平均明显升高，且血清中IL-17和IL-22表达水平升高，提示BATF和RORγt可能通过调控Th17细胞的分化来促进IL-17和IL-22的高表达，从而参与NA的炎症反应。

综上所述，RORγt和BATF可能通过共同调控Th17的分化，从而促进Th17细胞及其细胞因子IL-17和IL-22的高表达，间接活化和募集中性趋化因子IL-8，促使中性粒细胞在气道中的募集，促进NA患者气道炎症的发生发展。本研究为进一步研究哮喘尤其是重症哮喘的气道炎症机制提供了参考，也为哮喘患者的临床诊断及个性化治疗提供了潜在的新靶标。

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