三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer)是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均为阴性的乳腺癌特殊临床分型^[1]。三阴性乳腺癌存在侵袭性强、预后差等特点，现阶段一系列临床治疗手段对三阴性乳腺癌患者治疗效果较差，所以其一直是临床研究的重点。近年来随着研究的深入，雄激素受体(androgen receptor，AR)在乳腺癌发生发展过程中作用的研究日益增多，AR是否会成为治疗三阴性乳腺癌患者一个新的靶点是现阶段国内外研究的重点，同时大部分关于AR对三阴性乳腺癌患者生存状况的研究仅局限在理论生存模型分析，对乳腺癌患者实际生存率的随访研究较少^[2-3]。本研究旨在分析AR阴性和阳性三阴性乳腺癌患者的实际生存状况，评价其对乳腺癌患者各阶段真实无病生存率(disease-free survival, DFS)和总生存率(overall survival, OS)的影响。

计算机检索PubMed、Medline、EMbase、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库和维普数据库等国内外数据库。检索时间为数据库建库时间至2015年。英文检索词：“breast cancer”或“triple-negative breast cancer”和“androgen receptor”或“AR”和“disease-free survival”或“overall survival”。中文检索词:“乳腺癌”或“三阴性乳腺癌”联合“无病生存率”或“总生存率”联合“雄激素受体”或“AR”。由2名参与者同时检索，并对结果进行检查和核对。

纳入标准：①纳入文献为AR阳性与阴性的三阴性乳腺癌患者生存状况比较的随机或半随机对照试验，无论是否采用盲法；②国内外公开发表的文章；③对于AR和三阴性乳腺癌患者的判断有明确的检测指标；④测量指标为三阴性乳腺癌患者DFS和OS；⑤随访观察时间≥3年。

排除标准：①数据资料无法提取，数据不全或重复发表文章；②学位论文、综述和未经同行评议的文章；③纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa-Scale, NOS)文献评价标准质量过低的文章。

由2名参与者按照文献纳入和排除标准进行文献的早期检索和筛选，通过阅读摘要或全文对初期筛选文献进行剔除，对存在争议的文献，由第3名参与者进行评判，对最终纳入文献进行资料提取和质量评价。资料提取内容主要包括：文献题目、第一作者、发表年限、研究类型、样本量和观察指标。文献质量评价：①研究人群选择。暴露组研究对象的代表性、非暴露组研究对象的选择方法、暴露因素的确定方法、确定研究开始时尚无确定的研究指标。②组间可比性。设计和统计分析时考虑暴露组和非暴露组研究对象一般资料的可比性。③结果测量。研究对于结果的评价是否充分、随访时间是否足够长，随访是否充分。

采用RevMan 5.1和Stata12.0统计学软件对提取数据进行统计分析。采用Q检验和I²进行异质性检验，根据异质性检验结果选择固定或随机效应模型。对异质性较大者首先采取亚组分析，确定异质性来源。同时本研究比较指标为二分类变量，计算合并OR值及其95%CI。鉴于本研究纳入文献量较少，采用Egger’s检验漏斗图的对称性。以α=0.05作为检验水准。

初步检索文献中中文文献55篇，外文文献124篇。通过阅读摘要、全文和文献质量评价最终纳入9篇文献^[3-11]，其中中文文献4篇，外文文献5篇。

9篇文献中，7篇文献得分>7分，2篇文献得分 < 7分。所纳入9篇文献均为AR阴性与阳性的三阴性乳腺癌患者生存状况的前瞻性队列研究。研究对象1295例，其中AR阴性患者933例，阳性患者362例。其中6篇^{[3, 7-11]}文献分别报道了AR阴性与阳性的三阴性乳腺癌患者5年DFS和OS，1篇文献提及5年生存率^[4]但未说明生存率类型，1篇文献报道了乳腺癌患者3年DFS和OS ^[5]，1篇文献对三阴性乳腺癌患者10年生存状况进行了分析^[7]。纳入文献基本情况见表 1。

AR对三阴性乳腺癌患者无病生存状况的影响分析中共纳入文献8篇，其中6篇文献报道了三阴性乳腺癌患者5年无病生存状况，1篇文献报道了3年无病生存状况，1篇文献报道了10年无病生存状况。对所纳入文献进行合并效应量分析，共纳入研究对象1215例，异质性检验I²=81%，采用随机效应模型(OR=0.70，95%CI：0.33~1.46，Z=0.96)，差异无统计学意义(P=0.34)(图 1)。对AR阴性和阳性的三阴性乳腺癌患者5年DFS进行效果评价，共纳入研究对象884例，其中AR阳性患者214例，AR阴性患者670例，异质性检验I²=80%，P < 0.01，提示纳入文献存在异质性。对纳入文献进行亚组分析探讨纳入研究异质性来源，发现异质性主要来源于智英辉等^[3]的相关研究。排除该文献后共纳入AR阳性患者144例，AR阴性患者361例，异质性I²=0%，P=0.74，纳入文章同质，采用固定效应模型(OR=0.39，95%CI：0.25~0.62，Z=4.06)，差异有统计学意义(P < 0.01)。见图 2。

图 1 AR阴性和阳性三阴性乳腺癌患者DFS Figure 1 DFS of triple-negative breast cancer patients with negative AR and positive AR

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图 2 AR阴性和阳性三阴性乳腺癌患者5年DFS Figure 2 5-year DFS of triple-negative breast cancer patients with negative AR and positive AR

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因本研究纳入文献量较少，不能通过漏斗图直观地反映本研究发表偏倚状况，Egger’s检验结果显示：本研究不存在发表偏倚(P=0.91)。见表 2和图 3。

图 3 本组纳入文献中DFS的发表偏倚漏斗图 Figure 3 Funnel plot of publication bias of DFS in included studies

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AR阴性和阳性的三阴性乳腺癌患者总生存状况影响分析中共纳入文献9篇，纳入研究对象1 215例，其中AR阴性患者933例，AR阳性患者362例。异质性检验I²=81%，P < 0.01，纳入研究存在异质性，故采用随机效应模型(OR=0.41，95%CI:0.17~0.98, Z=2.00)，差异无统计学意义(P=0.05)(图 4)。对AR阴性和阳性的三阴性乳腺癌患者5年OS进行效果评价，共纳入文献7篇，共纳入对象964例，其中AR阴性患者730例，AR阳性患者234例；异质性检验I²=78%，P < 0.01，采用随机效应模型(OR=0.30，95%CI：0.11~0.86, Z=2.25)，差异有统计学意义(P=0.02)(图 5)。考虑到纳入文献存在异质性，对纳入研究进行亚组分析：异质性主要来源于国内学者智英辉等^[3]的相关研究。剔除该文章后异质性检验I²=0%，P=0.86，纳入文献同质，采用固定效应模型。合并效应量(OR=0.19，95%CI：0.11~0.35, Z=5.63)，差异有统计学意义(P < 0.01)(图 6)。

图 4 AR阴性和阳性三阴性乳腺癌患者OS Figure 4 OS of triple-negative breast cancer patients with negative AR and positive AR

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图 5 AR阴性和阳性三阴性乳腺癌患者5年OS Figure 5 5-year OS of triple-negative breast cancer patients with negative AR and positive AR

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图 6 AR阴性和阳性三阴性乳腺癌患者5年OS (亚组) Figure 6 5-year OS of triple-negative breast cancer patients with negative AR and positive AR (subgroup)

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Egger’s检验结果显示：本研究不存在发表偏倚(P=0.578)。见表 3和图 7。

图 7 本组纳入文献中OS的发表偏倚漏斗图 Figure 7 Funnel plot of publication bias of OS in included studies

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本研究通过剔除文献质量得分较低文献后进行统计学分析，随机效应模型和固定效应模型下交替合并效应值后OR大致相同，表明本研究稳定性相对较好。

三阴性乳腺癌是乳腺癌治疗中的难题，与普通乳腺癌比较具有侵袭性强和预后差的特点^[12-14]。近年来，AR一直是三阴性乳腺癌治疗中的研究重点^[15-17]。国内外研究^[18-22]均显示：AR在三阴性乳腺癌患者预后过程中起积极的作用；但也有研究^[23-28]显示：AR阳性患者较阴性患者预后较差。研究^[12]显示：AR与ER阳性乳腺癌患者的良好生存状况有关，与ER阴性患者生存状况无关联。故本研究对国内外关于AR对三阴性乳腺癌患者生存状况影响的研究进行评价，评价指标主要包括三阴性乳腺癌患者DFS和OS。

本Meta分析结果表明：AR阳性患者5年DFS和OS均高于AR阴性患者；3年和10年生存状况因相关研究较少，仅纳入1篇文献，无法合并效应量，尚不能得出可靠结论。同时对所纳入全部文献进行三阴性乳腺癌患者总体比较分析发现：2组患者生存率比较差异无统计学意义，这可能与大部分研究仅针对乳腺癌5年生存状况，或者各阶段生存率存在差异有关。本研究结果显示：纳入文献异质性主要来源于国内相关文章，国内2篇文献研究结果与大部分文献研究结果相反；国外相关研究共纳入5篇文献，均显示AR对三阴性乳腺癌生存状况影响的积极作用，上述研究中以三阴性乳腺癌患者5年DFS和OS作为评价指标结果表明：AR阳性患者生存状况明显优于AR阴性患者。同时国外相关研究^[14]也证实：AR阳性患者生存状况优于AR阴性患者。李永等^[5]研究显示：接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者中AR阳性患者预后较差；但是国外有研究^[15]显示：AR阳性的三阴性乳腺癌患者接受他莫昔芬治疗后其生存状况明显优于AR阴性患者。智英辉等^[3]研究显示：AR阴性患者5年DFS和OS高于AR阳性患者，表明三阴性乳腺癌中AR阳性患者预后较差可能与其本身较高的淋巴结阳性状态有关。国内学者^{[4, 6]}分别对三阴性乳腺癌患者3年生存状况和10年生存状况进行分析，结果均显示：AR阳性患者生存状况优于AR阴性患者。国外文献已在很大程度上认可了AR对三阴性乳腺癌患者预后的积极意义，但是国内相关研究尚存在争议^{[3, 5]}，有待进一步完善。

本研究纳入文献大多仅调查三阴性乳腺癌患者5年生存状况，其他时间相对较少，故得出结果仅表示AR阳性患者5年生存率与AR阴性患者比较差异有统计学意义，尚不能证实AR与三阴性乳腺癌患者OS和各阶段生存率的相关性。