吉林大学学报(医学版)  2017, Vol. 43 Issue (06): 1287-1290

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崔璨璨, 李长锋, 张斌
幽门螺旋杆菌感染治疗方案的研究现状和进展
Research status and progress in therapeutic schedule of Helicobacter pylori infection
吉林大学学报(医学版), 2017, 43(06): 1287-1290
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(06): 1287-1290
10.13481/j.1671-587x.20170642

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收稿日期: 2017-04-27
幽门螺旋杆菌感染治疗方案的研究现状和进展
崔璨璨 , 李长锋 , 张斌     
吉林大学中日联谊医院内镜中心, 吉林 长春 130033
[摘要]: “幽门螺旋杆菌胃炎全球共识”[1]是最新发布的一部关于幽门螺旋杆菌感染的重要国际共识,其对幽门螺旋杆菌感染提出了新的诊治策略,并引发了我国消化界的强烈讨论。本文在探讨“幽门螺旋杆菌胃炎全球共识”的基础上,结合我国国情对幽门螺旋杆菌感染者相关的3个问题,即根除治疗的可行性、最佳治疗时机及治疗方案的选择进行综述,以期为我国幽门螺旋杆菌感染的治疗提供新的思路。
关键词: 幽门螺旋杆菌    感染    治疗方案    铋剂    胃炎    
Research status and progress in therapeutic schedule of Helicobacter pylori infection

幽门螺旋杆菌是导致胃癌及其癌前病变的重要始动因子[2],被世界卫生组织下属机构(IARC)列为胃癌的第一类致癌原[3]。幽门螺旋杆菌感染是我国感染率较高的一种慢性疾病,且近年来其感染率仍在不断升高。2014年1月“幽门螺旋杆菌胃炎全球共识”会议在日本京都召开,40余位相关领域的国际专家对幽门螺旋杆菌的22个临床问题进行了全面解读并达成共识[1];2015年10月,全国相关专家在中华医学会消化病学分会幽门螺旋杆菌学组的邀请下,本着针对我国国情的原则,召开了“幽门螺旋杆菌胃炎京都全球共识研讨会”,对幽门螺旋杆菌京都共识中10个主要“陈述”进行了表决,其中只有“幽门螺旋杆菌感染者应给予根除治疗,除非有抗衡方面考虑”这一条“陈述”未达成共识,其同意率仅为69.0%[4],这足以引发思考:幽门螺旋杆菌感染究竟应不应该治疗,又该如何治疗?本文作者在结合我国国情的基础上进行了相关的解读与讨论,旨在为进一步研究幽门螺旋杆菌感染提供新的思路。

1 幽门螺旋杆菌感染者应给予根除治疗的可行性 1.1 “幽门螺旋杆菌感染者应给予根除治疗”并未在我国达成共识

自1983年幽门螺旋杆菌被发现,大量研究[5-6]证明:排除抗衡因素,即患者的并发疾病、社区再感染率高等以外,对幽门螺旋杆菌感染者进行根除治疗是利大于弊的,其存在的正面作用(如可以在较大程度上预防消化性溃疡、幽门螺旋杆菌相关性胃炎及降低胃癌发生的风险等)远远大于负面作用(如增加哮喘的发病率、增加反流性食管炎的发病率等),但这仅是针对国际大环境而言。在2015年召开的“幽门螺旋杆菌胃炎京都全球共识研讨会”上,与会专家认为将幽门螺旋杆菌胃炎定义为一种传染性疾病是迟到的共识,其同意率达97%,那么逻辑上也理应同意“幽门螺旋杆菌感染者应给予根除治疗,除非有抗衡方面考虑”这一条“陈述”,但这一“陈述”的同意率仅为69.0%,即未达成共识(同意率>80%视为达成共识),与日本京都会议上的共识水平(100%)相差甚远,本文作者认为这与我国国情有很大程度的关联。对幽门螺旋杆菌感染者进行根除治疗还要考虑到我国所面临的一些现实问题。

1.2 我国幽门螺旋杆菌感染根除治疗面临的难点和相关建议

首先,我国幽门螺旋杆菌平均感染率已经达到56%[7],即有将近8亿人口存在幽门螺旋杆菌感染,而幽门螺旋杆菌感染者进行根除治疗1个疗程的费用为600~1200元,且近年来幽门螺旋杆菌感染患者的耐药性不断增加[8],表明有部分幽门螺旋杆菌感染患者需要进行二次甚至多次治疗,经济压力巨大。其次,居住环境拥挤、人口密度较大或卫生环境较差都可增加环境中幽门螺旋杆菌的感染风险,研究[9]表明:国内不同地区幽门螺旋杆菌感染的情况存在着明显的差异,华西地区>华东地区>华南地区>华北地区,广东省幽门螺旋杆菌感染率最低,约为42%, 西藏地区幽门螺旋杆菌感染率最高,约为84%,若进行根除治疗,则必须针对不同地区的经济情况制订个性化的方案,同时要根据不同地区人口特点(不同生活方式、受教育程度等)考虑治疗依从性的问题,故实施过程将较为复杂且治疗效果无法预期。最后,从幽门螺旋杆菌的流行病学角度来讲,幽门螺旋杆菌在室温下(25℃)最多可存活6 d[10],并通过粪-口、口-口的途径传播[11-12],接触感染者的唾液、食用受幽门螺旋杆菌污染的食物均可造成传染[13],中国的美食种类繁多,各种餐馆遍布大街小巷,很难保证餐具均进行彻底消毒,幽门螺旋杆菌一旦残留将导致下一位用餐者感染,如此往复循环,且中国人一直以共用餐具为生活习惯,很难改变现有的状况施行分餐制,因此幽门螺旋杆菌在我国的传播途径很难被控制,人群具有较高的再感染风险。幽门螺旋杆菌感染者给予根除治疗虽然势在必行,但在我国实施起来仍然会有较大的阻力和困难,可行性并不高,这也是“幽门螺旋杆菌胃炎京都全球共识研讨会”上未能达成共识的主要原因。制订我国特有的幽门螺旋杆菌感染根除治疗策略显得尤为重要,可将“证实有幽门螺旋杆菌感染”作为根除幽门螺旋杆菌的指征,即被动治疗策略,并充分尊重患者的个人意见,在患者同意的基础上给予根除治疗,这在“修改后的根除幽门螺旋杆菌适应证”中已有体现[4]

2 幽门螺旋杆菌感染者的最佳治疗时机

日本京都会议上提出:无论幽门螺旋杆菌感染者是否伴随相关症状,其最佳的治疗时机均是在患者发生萎缩性胃炎和肠化生之前,因为一旦患者发生萎缩性胃炎和肠化生,即便对其进行幽门螺旋杆菌感染的根除治疗,也无法逆转其病理改变、消除胃癌发生的风险[14],提示必须把握好幽门螺旋杆菌感染患者的治疗时机,使治疗得以最大化的获益,目前有以下2种方法可以选择。

2.1 针对性开展幽门螺旋杆菌胃炎的预防筛查工作

日本早已全面开展幽门螺旋杆菌胃炎的前期筛查工作[15],而我国却仍处于不断探索、总结经验的阶段[16],这种差异的存在主要是因为日本认为儿童期幽门螺旋杆菌感染可在12岁达到高峰,20岁以后幽门螺旋杆菌胃炎的患者就存在发生萎缩性胃炎和肠化生的风险,故将开展筛查的年龄定为12~20岁。而我国12岁以上的儿童幽门螺旋杆菌感染率仍进一步升高,并未在12岁达到感染峰值[17],且“幽门螺旋杆菌胃炎京都全球共识研讨会”也提出我国不适合在儿童中开展幽门螺旋杆菌胃炎筛查,因为儿童的根除适应证较为严格,具有再感染率较高、不良反应较多、用药较为局限等特点[18],故我国尚不能确定开始筛查的合适年龄段。本文作者认为:我国癌症发病具有明显的地域性特征,因此可缩小幽门螺旋杆菌胃炎的筛查范围,对胃癌的高发地区如江苏省的扬中市和金坛市、河南省林州市等先行开展筛查工作[19], 有针对性地进行防治管理,相比于全面筛查来说,更能提高幽门螺旋杆菌胃炎的防治效率。

2.2 精确幽门螺旋杆菌胃炎和胃黏膜萎缩程度的诊断

日本京都会议上提出行影像增强内镜时可凭经验(适当培训后)检测有无萎缩黏膜和肠化生的发生,其存在较高的准确性和可重复性,并能为精准活检打下良好的基础。目前我国应用的也是影像增强内镜观察法,通过色素内镜、高分辨放大内镜及结合放大技术对胃炎进行分类和诊断[20],但却很少对已发现的萎缩黏膜和肠化生进行组织活检,京都会议推荐应用新悉尼系统[21]对胃黏膜的5处不同部位进行活检,使癌前病变的分布情况更易被掌握,日本已广泛开展该项技术,我国内镜检查费用相对较低且胃癌发病率较高,故可推荐该项技术,进一步提高胃炎诊断的准确性及活检的阳性率[22]。新悉尼系统在发展过程中,形成了2种胃癌风险分期方法,即OLGA和OLGIM[23],其可在遵守新悉尼系统活检标准的前提下,计算已发生萎缩或肠化生的标本数目,进行胃黏膜萎缩或肠化程度的评分,准确评估胃癌发生的风险,这是日本京都会议推荐的2种组织学分级系统。当OLGA或OLGIM的分期为Ⅲ期或Ⅳ期时,提示患者具有发生胃癌的高风险率[24],在进行幽门螺旋杆菌感染的根除治疗后,仍需密切观察有无相关临床症状的发生,并定期复查内镜,随时掌握病情的变化,进行及时治疗。若OLGA和OLGIM分期结果相差较大,则应优先考虑OLGIM结果,主要因为肠化生的发生更易识别,而萎缩性胃炎的判断则掺杂主观性[23]

3 幽门螺旋杆菌感染者治疗方案的选择

日本京都会议上提出:不同国家幽门螺旋杆菌的耐药率、经济条件及药物的可获得性存在显著性的差异,因此幽门螺旋杆菌感染者的根除治疗方案应根据各地区的不同情况进行选择,确定治疗方案,并在此基础上联合药敏试验结果实施个体化治疗,以此提高幽门螺旋杆菌感染的根除率。

3.1 含铋剂的四联疗法已成为一线治疗方案

在2012年我国召开的“第四次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识会”中,考虑到幽门螺旋杆菌感染者对克拉霉素、甲硝唑及呋喃唑酮类药物的耐药率不断升高、标准三联根除率明显下降的情况,与会专家一致推荐将含有铋剂的四联疗法作为抗幽门螺旋杆菌感染的一线经验治疗方案[25],即“铋剂+PPI+ 2种抗生素”的模式,其主要是因为铋剂在我国可被广泛获取,具有较高的药物可获得性,且其与PPI联合应用时能明显克服幽门螺旋杆菌对抗生素的耐药,使初次治疗的成功率得到明显提高[26-27]

3.2 正确认识铋剂使用过程中存在的安全隐患

铋剂在抗幽门螺旋杆菌感染治疗过程的作用已经得到广泛认可,但其临床应用的安全性仍存在较大的争议,铋剂在许多发达国家是禁止使用的,且一直未通过美国FDA的认证,短期服用常规剂量的铋剂所产生的不良反应大多都是轻微的,例如头晕、恶心及黑便等[28-29],但长期大剂量的服用铋剂则会产生铋性脑病、急性肾衰竭及其他系统的严重不良反应[30]。研究[31]表明:当血液中的铋浓度小于50 μg·L-1时,可防止患者出现严重不良反应,而含铋剂的抗幽门螺旋杆菌感染的治疗方案疗程仅为2周,可使患者的血铋浓度维持在安全范围内,即约为26 μg·L-1,故铋剂在根除幽门螺旋杆菌感染的治疗中是相对安全的。本文作者认为:铋剂虽在治疗幽门螺旋杆菌感染中起到了较大的作用,但仍具有潜在的风险,这与我国的国情密不可分:一是铋剂在我国是非处方药,患者可根据药品说明书自行选购,但患者对药物的认识程度及用药的依从性却存在显著的差异,铋剂的服用在24 h内不应超过600 mg,在结束抗幽门螺旋杆菌感染的疗程后,连续使用不应超过6周,切不可根据说明书上所示的“胃黏膜”保护作用而长期大量的服用[32];二是医务人员对铋剂的认识存在误区,在给予药物之前,常忽略患者是否存在应用铋剂的禁忌证(严重肾功能不全、持续性腹泻、哺乳期妇女禁用),认为使用铋剂的不良反应较少,而未向患者强调其可能出现的风险,使铋剂的使用处在半失控状态。因此,认清铋剂使用的利与弊,提高患者及医务人员对合理使用铋剂的认识非常重要,强调制订个体化的治疗方案[33],一旦患者存在服用铋剂的禁忌证,则应推荐非铋剂方案(序贯疗法)[34],多次根除治疗失败的患者,应在间隔6个月后,重新选择新的抗菌药物组合进行治疗,切忌超过常规用量和延长疗程,以防止铋剂严重不良反应及抗生素继发性耐药的情况发生[35]

参考文献
[1] Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis[J]. Gut, 2015, 64(9): 1353–1367. DOI:10.1136/gutjnl-2015-309252
[2] Cover TL, Peek JM. Diet, microbial virulence, and Helicobacter pylori-induced gastric cancer[J]. Gut Microbes, 2013, 4(6): 482–493. DOI:10.4161/gmic.26262
[3] Araújo-Filho I, Brandao-Neto J, Pinheiro LA, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in advanced gastric carcinoma[J]. Arq Gastroenterol, 2006, 43(4): 288–292. DOI:10.1590/S0004-28032006000400009
[4] 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组. 幽门螺杆菌胃炎京都全球共识研讨会纪要[J]. 中华消化杂志, 2016, 36(1): 53–57.
[5] Alakkari A, Zullo A, O'Connor HJ. Helicobacter pylori and nonmalignant diseases[J]. Helicobacter, 2011, 16(Suppl1): 33–37.
[6] Fock KM, Graham DY, Malfertheiner P. Helicobacter pylori research:historical insights and future directions[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(8): 495–500.
[7] 池肇春. 站在新的高度, 做好幽门螺旋杆菌感染的防治[J]. 世界华人消化杂志, 2016, 24(16): 2454–2459.
[8] 李世通, 杨兵. 幽门螺杆菌流行病学及耐药性研究现状[J]. 临床医药实践, 2016, 25(1): 53–55.
[9] 张万岱, 胡伏莲, 萧树东, 等. 中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J]. 现代消化及介入诊疗, 2010, 15(5): 265–270.
[10] 祝雯雯, 傅爽, 孙雯, 等. 幽门螺杆菌在人工模拟环境中生存状况的研究[J]. 中国卫生检验杂志, 2013, 23(3): 641–643.
[11] Dorji D, Dendup T, Malaty HM, et al. Epidemiology of Helicobacter pylori in Bhutan:the role of environment and Geographic location[J]. Helicobacter, 2014, 19(1): 69–73. DOI:10.1111/hel.2013.19.issue-1
[12] Eusebi LH, Zagari RM, Bazzoli F. Epidemiology of Helicobacter pylori infection[J]. Helicobacter, 2014, 19(Suppl1): 38–40.
[13] Fernández-Tilapa G, Axinecuilteco-Hilera J, Giono-Cerezo S, et al. vacA genotypes in oral cavity and Helicobacter pylori seropositivity among adults without dyspepsia[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal, 2011, 16(2): e175–e180.
[14] 刘文忠. "幽门螺杆菌胃炎京都全球共识"解读[J]. 胃肠病学, 2015, 20(8): 449–455.
[15] Asaka M, Kato M, Sakamoto N. Roadmap to eliminate gastric cancer with Helicobacter pylori eradication and consecutive surveillance in Japan[J]. J Gastroenterol, 2014, 49(1): 1–8. DOI:10.1007/s00535-013-0897-8
[16] Herrero R, Park JY, Forman D. The fight against gastric cancer-the IARC Working Group report[J]. Best Pract ResClin Gastroenterol, 2014, 28(6): 1107–1114. DOI:10.1016/j.bpg.2014.10.003
[17] Ding Z, Zhao S, Gong S, et al. Prevalence and risk factors of Helicobacter pylori infection in asymptomatic Chinese children:a prospective, cross-sectional, population-based study[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2015, 42(8): 1019–1026. DOI:10.1111/apt.13364
[18] 郭景, 徐樨巍. 儿童幽门螺杆菌感染治疗中的难点问题与高耐药幽门螺杆菌根除措施[J]. 中国实用儿科杂志, 2016, 31(7): 509–512.
[19] 孙盼盼, 刘莉, 平智广, 等. 不同地区癌症发病分布特征及聚类分析[J]. 中国癌症杂志, 2016, 26(6): 499–507.
[20] 梅成义, 孙树怀. 内镜在慢性萎缩性胃炎诊断中的应用[J]. 中外医疗, 2015, 23: 181–183.
[21] Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, et al. Classification and grading of gastritis.The updated sydney system.International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994[J]. Am J Surg Pathol, 1996, 30(10): 1161–1181.
[22] 张建坤. 慢性胃炎内镜和病理诊断的临床研究[J]. 中外医学研究, 2016, 14(19): 147–148.
[23] Capelle LG, de Vries AC, Haringsma J, et al. The staging of gastritis with the OLGA system by using intestinal metaplasia as an accurate alternative for atrophic gastritis[J]. Gastrointest Endosc, 2010, 71(7): 1150–1158. DOI:10.1016/j.gie.2009.12.029
[24] Cho SJ, Choi IJ, KooK MC, et al. Staging of intestinal-and diffuse-type gastric cancers with the OLGA and OLGIM staging systems[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 38(10): 1292–1302. DOI:10.1111/apt.12515
[25] 刘文忠, 谢勇, 成虹, 等. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J]. 胃肠病学, 2012, 17(10): 618–625. DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2012.10.010
[26] 徐小青, 孙钦娟, 廖静贤, 等. 含铋剂和克拉霉素的四联根除方案在幽门螺杆菌一线治疗中的作用[J]. 胃肠病学, 2012, 17(1): 5–9.
[27] 刘雪芳, 马岚青. 幽门螺旋杆菌对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药的研究进展[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2016, 25(1): 101–104.
[28] 凌赵起. 含铋剂四联疗法根除老年人幽门螺杆菌感染疗效观察[J]. 福建医药杂志, 2012, 34(1): 106–107.
[29] Ford AC, Malfertheiner P, Giguere M, et al. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication:Systematic review and meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(48): 7361–7370. DOI:10.3748/wjg.14.7361
[30] Eichler I. The bismuth-encephalopathy-a new pathologicalsyndrome(author's transl)[J]. Wien Klin Wochenschr, 1979, 91(9): 314–320.
[31] Serfontein WJ, Mekel R. Bismuth toxicity in man ii. Review of bismuth blood and urine levels in patients after administration of therapeutic bismuth formulations in relation to the problem of bismuth toxicity in man[J]. Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 1979, 26(2): 391–411.
[32] 王珏磊, 刘星宇, 聂燕, 等. 对铋剂在临床应用利弊的思考[J]. 中华内科杂志, 2012, 51(12): 932–934. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2012.12.002
[33] 张维, 陆红. 含铋剂的根除幽门螺杆菌方案在我国应用的经验与建议[J]. 中华消化杂志, 2014, 9(34): 646–648.
[34] 程其娇, 本刚, 张琳, 等. 国内序贯疗法对比铋剂四联疗法补救根除幽门螺杆菌感染的Meta分析[J]. 安徽医药, 2016, 20(11): 2132–2138. DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.11.038
[35] 麻瑞娟, 吴静, 周永宁. 肠道微生态失衡与非酒精性脂肪肝病的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(1): 127–129.