疼痛是外科手术后最常见的伴随症状，很多患者手术后会经历中重度疼痛，术后镇痛不足对患者危害极大，可延缓伤口愈合、延迟下床时间、影响早期活动和肠道功能恢复。加速康复外科理念(enhanced recovery after surgery，ERAS)已经在肠癌手术中广泛开展，研究^[1]证明:ERAS可减少术后并发症，加速患者康复，而优质的术后镇痛是ERAS的重要环节。因此，选择合适的镇痛药物提高术后镇痛的有效性及安全性对于患者康复尤为重要。近年来，羟考酮和右美托咪定分别应用于术后镇痛领域并取得了良好的效果^[2-3]。但将羟考酮和右美托咪定联合起来作为术后镇痛药物的临床研究甚少，本研究观察2种药物联合应用于结肠癌根治术术后镇痛的效果和不良反应，评价其在术后镇痛中的有效性和安全性。

选择2016年2月－2017年1月浙江大学医学院属第一医院外科择期行腹腔镜下结肠癌根治术的患者60例，纳入标准：ASA Ⅰ~Ⅱ级，术后患者自愿要求使用患者自控静脉镇痛(patient-controlled intravenous analgesia, PCIA)行术后镇痛。排除标准：右美托咪定和羟考酮过敏者；显著性窦性心动过缓、房室传导阻滞者；慢性阻塞性呼吸道疾病、严重心脏疾病、术前脉搏氧饱和度(SpO₂)＜95%；麻痹性肠梗阻、急腹症者；服用单胺氧化酶抑制剂或停用后2周内者；中重度肝功能障碍、重度肾功能障碍者；不愿意使用PCIA用于术后镇痛者等。术中更改为开腹手术者、术毕48 h内再次手术者、提前终止使用止痛泵者等情况时退出该研究。本研究经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会审查和批准，患者均签署知情同意书。

所有患者随机分为对照组和实验组，每组30例。对照组患者给予羟考酮，实验组患者给予右美托咪定联合羟考酮。分组方法：准备60个不透明信封以及30个写有“O”和30个写有“DO”字样的纸条，并将每张纸条随机放入单个不透明信封，患者入手术室后由麻醉准备间医师随机抽取1个信封并打开纸条，纸条写“O”入对照组，写“DO”则入实验组。下一次分配患者按照上述原则入组。镇痛泵由知晓分组情况的麻醉准备间医师配置并安装，术后随访记录及统计由不知晓分组情况的急性疼痛服务小组组员完成。

术前常规禁食6 h、禁饮2 h, 入室后开放静脉通路和心电监护。麻醉诱导(0.04 mg·kg^-1咪达唑仑、0.2 mg·kg^-1顺式阿曲库铵、1.5 mg·kg^-1丙泊酚、0.5 μg·kg^-1舒芬太尼)，诱导后予以气管插管和机械通气(容控模式：潮气量8 mL·kg^-1、呼吸频率12·min^-1、吸呼比1: 2)，麻醉维持(5~8 mg·kg^-1·h^-1丙泊酚、0.1~0.2 μg·kg^-1·min^-1瑞芬太尼、5~10 mg·h^-1顺式阿曲库铵静脉泵注)。术中持续监测心电、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)、脉搏、血氧饱和度(SpO₂)和脑电双频指数(BIS)，维持血压在基础值±15%以内，PetCO₂ 35~45 mmHg，SpO₂ 97%~100%，BIS 40~50。手术开始静注0.2 μg·kg^-1舒芬太尼，关腹时静注0.1 μg·kg^-1舒芬太尼，静脉滴注2 mg托烷司琼，术毕停维持药物后送麻醉后恢复室。所有患者均不使用静脉催醒药物，待患者意识、肌力恢复正常后拔除气管导管，观察1 h后送回病房。

拔除气管导管后采用疼痛VAS评分评估患者疼痛程度，VAS评分＞4分者予以5 μg舒芬太尼静注，10 min后再次评估，必要时重复5 μg舒芬太尼静注，直至其VAS评分＜4分。镇痛泵由知晓分组情况的麻醉准备间医师配置并安装，对照组患者给予镇痛泵药物为0.5 mg·kg^-1羟考酮，实验组患者给予镇痛泵药物为0.5 mg·kg^-1羟考酮和2 μg·kg^-1右美托咪定，2组药物均加入生理盐水至100 mL。镇痛泵参数：维持量为1 mL·h^-1, 单次剂量为1.5 mL, 锁定时间为10 min。病房观察期间VAS评分＞4分者，予以25 mg哌替啶静脉注射作为紧急镇痛措施。术后随访记录由不知晓分组情况的急性疼痛服务小组组员完成。

病房观察期间心率＜50 min^-1者，给予0.5 mg阿托品静脉注射，可重复使用，必要时给予2~5 μg异丙肾上腺素静脉注射；发生低血压者，结合补液和去甲肾上腺素静脉泵注；发生深度镇静者，给予氟马西尼拮抗；发生恶心或呕吐者给予4 mg地塞米松静脉注射，必要时追加1.25 mg氟哌利多静脉注射。

记录2组患者送麻醉后恢复室(T₁)，术后6(T₂)、12(T₃)、24(T₄)和48 h(T₅)的活动痛(如翻身、下床活动时疼痛)和静息痛(如卧床休息疼痛)VAS评分和术后48 h镇痛泵药物用量、镇痛急救措施次数及术后首次肛门排气时间。

观察2组患者术后恶心、呕吐、低血压、显著性心动过缓和深度镇静事件发生例数，记录2组患者T₀~T₅的SBP、DBP、HR、SpO₂和Ramsay评分。

记录2组患者年龄、体质量、性别、手术时间、舒芬太尼用量(包括麻醉后恢复室用量)及瑞芬太尼用量。Ramsay镇静评分：①1分，患者焦虑、躁动不安；②2分，患者配合，有定向力、安静；③3分，患者对指令有反应；④4分，嗜睡，对轻叩眉间或大声听觉刺激反应敏捷；⑤5分，嗜睡，对轻叩眉间或大声听觉刺激反应迟钝；⑥6分，嗜睡，患者对轻叩眉间或强声刺激无任何反应。上述评分2~4分为镇静满意，5~6分为深度镇静。低血压：血压下降超过术前血压值20%或收缩压低于90 mmHg。显著性心动过缓：心率低于50 min^-1。

采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析。2组患者平均年龄、体质量、手术时间、舒芬太尼和瑞芬太尼用量、VAS评分、术后48 h镇痛泵药物用量、术后首次肛门排气时间、SBP、DBP、HR、SpO₂和Ramsay评分以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用单因素方差分析；患者性别及术后恶心、呕吐、低血压、显著性心动过缓和深度镇静发生率组间比较采用χ²检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

对照组有1例患者中转为开腹手术、1例患者术后48 h内再次手术退出研究，实验组有2例患者中转为开腹手术而退出研究，每组各28例入组。

2组患者年龄、体质量、性别比、手术时间、舒芬太尼及瑞芬太尼用量比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。

T₂~T₅时实验组患者活动痛VAS评分明显低于对照组(P＜0.05)；T₂~T₄时实验组患者静息痛VAS评分明显低于对照组(P＜0.05)。见表 2~3。

实验组患者镇痛泵药物用量明显少于对照组(P＜0.05)，紧急镇痛措施发生次数明显少于对照组(P＜0.05)，术后肛门排气时间明显早于对照组(P＜0.05)。见表 4。

实验组患者恶心发生率明显低于对照组(P＜0.05)；2组患者均未发生低血压、显著性心动过缓和深度镇静事件。见表 5。

实验组患者T₃时Ramsay评分明显高于对照组(P＜0.05)；2组患者T₀~T₅时SBP、DBP、HR和SpO₂比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表 6。

腹腔镜下结肠癌根治术由于术中肠道牵拉缺血、腹腔内炎性渗出物刺激等因素，术后患者仍可感到中重度疼痛，且以内脏痛为主。研究^[4]显示：位于内脏神经中的κ受体在内脏痛中扮演着重要角色。羟考酮是从阿片生物碱蒂巴因植物衍生物制成的半合成纯μ、κ受体双重激动的新型阿片类药物，其作用部位主要是中枢神经系统和平滑肌，静脉注射起效迅速，作用时间约为3.5 h，短期应用蓄积性小。本研究结果显示：2组患者静息痛控制良好，而静息痛主要是由于内脏痛导致，也印证了羟考酮在内脏痛方面有优良的镇痛效果。

研究^[5]表明：术后镇痛单纯使用阿片类药物不良反应多，以中枢神经系统症状、胃肠道反应和呼吸抑制等常见。因此多模式镇痛则成为舒适化医疗的重要保障，其联合应用作用机制不同的镇痛药物，使镇痛作用相加或协同，每种药物的使用剂量均有所减少，因而不良反应发生率相应降低。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感作用且呼吸抑制作用轻，近年来，研究^[6]显示右美托咪定在术后镇痛方面具有独特的优越性。因此本研究将右美托咪定和羟考酮联合用于术后镇痛。

本研究结果显示：2组患者VAS评分在术后12 h内明显升高，之后呈缓慢下降趋势，2组患者紧急镇痛措施均发生于术后12 h内，提示术后12 h是患者疼痛高峰期，这主要是由于术中使用的阿片类药物代谢完毕，术后的炎症刺激大量爆发所致，提醒临床医生应该更关注术后12 h内的镇痛质量。本研究中实验组患者12 h内活动痛和静息痛VAS评分均明显低于对照组，尤其是活动痛VAS评分在术后48 h内持续低于对照组，说明右美托咪定的使用增强了羟考酮的镇痛效能，为患者提供了更加优质的镇痛效果，与Ge等^[7]研究结果相符合。目前关于右美托咪定的镇痛作用机制尚未完全明确，可能有以下机制：①使蓝斑核和投射到脊髓的下行去甲肾上腺素能通路突触前膜去极化，抑制突触前膜P物质和其他伤害性肽类释放，从而抑制脊髓背角伤害性刺激传递，终止疼痛信号转导；②激动脊髓突触前膜和后膜上的α2A受体，使细胞产生超极化，抑制疼痛信号的传递；③对外周神经Aδ纤维和C纤维的抑制作用而产生镇痛效果激动α2A受体调节痛觉过敏作用^[8]。

本研究结果显示：实验组患者采用紧急镇痛措施次数明显少于对照组，是因为实验组患者术后疼痛控制良好，发生中重度疼痛的患者数较对照组明显减少，说明右美托咪定可以减少救援止痛剂的使用次数，与鞘内使用右美托咪定具有相似的作用^[9]。实验组患者羟考酮用量较对照组减少约3.2 mg，主要是由于该组患者的镇痛泵按压次数较少，也表明实验组患者设置的镇痛泵维持量可以提供良好的镇痛作用，证实右美托咪定具有阿片类药物的节省效应。结肠癌根治术术后肠道功能恢复情况与手术创伤程度、早期进行肠内营养、术后早期下床活动和术后镇痛等相关。本研究结果显示：实验组患者术后首次肛门排气时间明显早于对照组，实验组患者术后活动痛控制持续良好，患者可以及早主动配和进行翻身及下床活动来促进肠道功能恢复，同时实验组患者羟考酮的用量少，阿片类药物引起的肠蠕动抑制作用减少，使肛门排气活动可以更早的进行。右美托咪定具有抗交感作用，可使交感神经对胃肠道蠕动的抑制作用减弱。

本研究结果显示：实验组患者恶心发生例数较对照组明显减少，主要是因为实验组联合使用了右美托咪定以及羟考酮使用总量较对照组少，也验证了右美托咪定可以减少阿片类药物的不良反应^[10]，实验组患者呕吐发生例数较对照组少但发生率组间比较差异无统计学意义，这可能与研究样本量小或羟考酮相关不良反应发生率低有关。

右美托咪定具有镇静、抗交感作用。研究^[11-12]表明：术后镇痛泵中大剂量(4 μg·kg^-1)使用会产生嗜睡、心率减慢的现象。本研究结果显示：术后48 h内2组患者SpO₂、SBP、DBP和HR比较差异无统计学意义，低血压、显著性心动过缓及深度镇静事件均未发生，实验组患者T₂时间点的Ramsay评分较对照组高，主要因为该时段为睡眠时间，实验组患者镇痛较对照组完善，较多患者处于自然睡眠状态，但未发生深度镇静事件，表明2 μg·kg^-1右美托咪定缓慢输注是安全的使用量。

本研究不足之处在于未探索羟考酮联合不同剂量右美托咪定用于术后镇痛的效果观察，未能给临床带来最有效、安全的右美托咪定配伍剂量，仍需进一步研究。

羟考酮联合右美托咪定提供了优质高效的术后镇痛效果，减少了羟考酮的不良反应，对患者血流动力学无影响，大大提高了患者术后镇痛的满意度，并促进了肠道功能及早恢复，加快患者康复速度，可以安全有效地应用于结肠癌根治术术后镇痛。