吉林大学学报(医学版)  2017, Vol. 43 Issue (06): 1209-1214

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尚涛, 任艳丽, 李静, 张英
SHANG Tao, REN Yanli, LI Jing, ZHANG Ying
重组人生长激素治疗前后糖尿病足患者血清中IGF-1、IGFBP-3和血浆蛋白水平的变化及其意义
Changes of serum levels of IGF-1, IGFBP-3 and plasma proteins of patients with diabetic foot before and after recombinant human growth hormone therapyand their significances
吉林大学学报(医学版), 2017, 43(06): 1209-1214
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(06): 1209-1214
10.13481/j.1671-587x.20170626

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收稿日期: 2017-03-29
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尚涛, 任艳丽, 李静, 张英. 重组人生长激素治疗前后糖尿病足患者血清中IGF-1、IGFBP-3和血浆蛋白水平的变化及其意义[J]. 吉林大学学报(医学版), 2017, 43(06): 1209-1214.
SHANG Tao, REN Yanli, LI Jing, ZHANG Ying. Changes of serum levels of IGF-1, IGFBP-3 and plasma proteins of patients with diabetic foot before and after recombinant human growth hormone therapyand their significances[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(06): 1209-1214.
重组人生长激素治疗前后糖尿病足患者血清中IGF-1、IGFBP-3和血浆蛋白水平的变化及其意义
尚涛 , 任艳丽 , 李静 , 张英     
吉林省人民医院内分泌二科, 吉林 长春 130021
收稿日期: 2017-03-29
基金项目: 吉林省科技厅科技发展计划项目资助课题（20130413006GH）
作者简介: 尚涛(1980-), 男, 吉林省白城市人, 副主任医师, 医学硕士, 主要从事糖尿病血管并发症方面的研究。
通信作者: 张英, 主任医师, 硕士研究生导师(Tel:0431-85595215, E-mail:1273360266@qq.com)
[摘要]: 目的: 检测糖尿病足（DF）患者血清中胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）和血浆蛋白的水平，探讨重组人生长激素（rhGH）对DF患者的治疗作用。方法: 选取DF患者（DF组，n=40）、糖尿病患者（DM组，n=40）和健康成年人（正常对照组，n=40）为研究对象。将DF组患者按照患者意愿分为rhGH治疗组和常规治疗组，每组各20例。rhGH治疗组患者给予0.4IU·kg-1·d-1rhGH注射液，皮下注射，每个疗程15d，2个疗程间隔5d，总计3个疗程；常规治疗组患者给予同等剂量生理盐水皮下注射。比较各组研究对象一般临床资料、治疗前后血清IGF-1和IGFBP-3水平、患者病情分级构成、血浆蛋白总蛋白（TP）、转铁蛋白（TRF）、空腹血糖（FBG）水平及DF组患者和正常对照组研究对象rhGH治疗有效率和创面愈合时间。结果: DF组患者血清IGF-1和IGFBP-3水平明显低于DM组和正常对照组（P < 0.01）；DM组患者血清IGF-1和IGFBP-3水平明显低于正常对照组（P < 0.05）。rhGH治疗组患者治疗后血清IGF-1、IGFBP-3和血浆TP、TRF水平与治疗前比较差异有统计学意义（P < 0.05），且均高于常规治疗组治疗后的相应指标（P < 0.05）；DM组和正常对照组研究对象FBG水平比较差异无统计学意义（P < 0.05）。rhGH治疗组患者有效率明显高于常规治疗组（P < 0.05）。结论: DF患者经rhGH治疗后有效率提高，适合临床推广。
关键词: 重组人生长激素    糖尿病足    胰岛素样生长因子1    血浆总蛋白    转铁蛋白    
Changes of serum levels of IGF-1, IGFBP-3 and plasma proteins of patients with diabetic foot before and after recombinant human growth hormone therapyand their significances
SHANG Tao, REN Yanli, LI Jing, ZHANG Ying     
Department of Endocrinology, People's Hospital of Jilin Province, Changchun 130021, China
[Abstract]: Objective: To detect the levels of serum insulin-like growth factor 1 (IGF-1), insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) and the plasma proteinsof the patients with diabetic foot (DF), and to investigate the therapeutic effect of recombinant human growth hormone (rhGH) in the DFpatients. Methods: The DF patients (DF group, n=40), diabetes mellitus patients (DM group, n=40) and healthy adults (normal control group, n=40) were selected. The patients in DF group were divided into rhGH treatment group and conventional treatment group according to the treatment willingness(n=20).The patients in rhGH treatment group recevied 0.4 IU·kg-1·d-1 rhGH injection subcutaneously for 15 d, the interval between two courses was 5 d, with a total of 3 courses of treatment. The patients in convention treatment group received subcutaneous injection of the same dose of saline.The general clinical data before and after treatment, the serum IGF-1 and IGFBP-3 levels, the constitution of disease grading of patients, the levels of plasma TP and TRF, FBG, and the efficiency rate and wound healing time of the subjects in DF group and normal control group were detected. Results: The levels of serum IGF-1 and IGFBP-3 of the patients in DF group were significantly lower than those in DM group and normal control group (P < 0.01); the serum levels of IGF-1 and IGFBP-3 of the patients in DM group were significantly lower than those in normal control group (P < 0.05).After treatment, the serum levels of IGF-1, IGFBP-3 and plasma TP, TRF of the patients in rhGH treatment group were significantly increased compared with before treatment (P < 0.05), and they were higher than those in conventional treatment group after treatment (P < 0.05).There was no significant difference in the FBG levels of the subjects between DM group and normal control group(P > 0.05).The effective rate of the patients in rhGH treatment group was higher than that in conventional treatment group (P < 0.05). Conclusion: The efficiency of DF patients can be improved after treated with rhGH, and it is suitable for clinical promotion.
Key words: recombinant human growth hormone     diabetic foot     insulin-like growth factor 1     total protein     transferrin    

目前，糖尿病(diabetes mellitus, DM)患病人数正在逐渐增加，其主要死因是慢性并发症，糖尿病足(diabetic foot，DF)是糖尿病最常见和最严重的慢性并发症之一。目前，DF尚缺乏行之有效的治疗方法，研究[1]显示：胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)在DF溃疡的发生发展中有重要作用。临床实验[2]已证明DF患者中血浆IGF-1水平明显降低，动物模型研究也证实外源性给予IGF-1可加速伤口愈合和组织修复。静脉注射重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH)是DF患者目前常用的一种治疗方式，目前关于该疗法对此类患者作用效果的研究较多，但是尚缺乏关于治疗机制的报道。本研究检测rhGH治疗前后DF患者血清IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白3(insulin growth factors binding protein-3, IGFBP-3)、血浆总蛋白(TP)和转铁蛋白(TRF)水平，旨在探讨rhGH与IGF-1和IGFBP-3的关系及其在DF治疗中应用的可行性，以期为明确该疗法治疗DF患者的作用机制及其临床应用奠定基础。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选取2012年1月—2013年1月在吉林省人民医院内分泌科住院就诊患者80例。所有患者均符合1999年WHO关于DM的诊断标准，DF患者排除下肢静脉性溃疡。单纯2型糖尿病(T2DM)患者40例(DM组)，无DM和高血压所致的靶器官损害，其中男性18例，女性22例，年龄46~76岁。T2DM并发DF患者40例均为内分泌科住院患者(DF组)，其中男性24例，女性16例，年龄45~75岁，DF患者入院时征求患者本人及家属意见，同意使用生长激素治疗者归入rhGH治疗组，不同意者归入常规治疗组，每组20例。2组患者DF的程度按WangerDF分级标准进行分级[3]，2组DF患者基线资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。正常对照组40人为本院门诊健康体检者，其中男性20人，女性20人，年龄43~79岁，无糖尿病、肝肾和心血管疾病，无严重吸烟和酗酒史。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：患者符合相应诊断标准，均自愿配合完成临床研究。排除标准：有药物滥用史者，存在严重并发症者，近期内使用可能影响本研究结果药物者，存在精神障碍者，拒绝签署同意书者。

1.3 治疗方法

常规治疗组：所有患者均给予糖尿病饮食，胰岛素控制血糖，控制血压，全身使用有效抗生素控制感染，改善患肢血运，合理使用全身或局部支持治疗，彻底清除坏死组织，保持窦道引流通畅，局部清创换药等综合治疗糖尿病及其并发症。rhGH治疗组：在常规组治疗的基础上，于DF溃疡创面彻底清创后，给予rhGF注射液金磊赛增(生产批号$20010032)0.4IU·kg-1·d-1，每日1次皮下注射，每个疗程15 d，2个疗程间隔5d，总计3个疗程。

1.4 观察指标

① 正常对照组、DM组和DF组受试者一般临床资料：年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、糖化血红蛋白(HbA1c)、疗程、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后血糖(postprandial plasma glucose，PPG)、胰岛素(insulin，INS)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；②正常对照组、DM组和DF组受试者IGF-1和IGFBP-3水平；③rhGH治疗组和常规治疗组患者治疗前，治疗后第1、2和3疗程血清FBG水平；④rhGH治疗组和常规治疗组患者治疗结局构成比和创面愈合时间。临床疗效标准[4]：治愈、溃疡或坏疽创面完全愈合，已形成痴皮或疤痕者；好转，溃疡或坏疽局部分泌物明显减少，坏疽和坏死组织大部分脱落或部分肉芽新生，创面明显缩小；无效，溃疡或坏疽创面无明显缩小，分泌物无明显减少，局部无明显变化或恶化者。

1.5 统计学分析

采用SPSS 15.0统计软件进行统计学分析。各组患者研究对象的病情分级构成和治疗有效率以百分数表示，组间比较采用秩和检验；各组研究对象的年龄、BMI、HbA1c、TP、TRF、FBG、IGF-1和IGFBP-3水平和创面愈合时间以x±s表示，组间比较采用t检验。检验水准为α=0.05。

2 结果 2.1 各组研究对象的一般资料

3组研究对象年龄和BMI比较差异无统计学意义(P＞0.05);DF组和DM组患者HbA1c水平及病程比较差异无统计学意义(P＞0.05)；与正常对照组比较，DM组患者HbA1c、Fins、TG、LDL-C和HDL-C水平差异有统计学意义；与DM组比较，DF组患者的FPG、PPG和TC水平差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。

表 1 各组研究对象一般临床资料 Table 1 General clinical data of subjects in each group
(n=40, x±s)
Group Age(year) BMI
(kg·m-2)		 HbA1C
(η/%)		 Course of treatment (year) FPG
[cB/(mmol·L-1)]		 PPG
[cB/(mmol·L-1)]		 Fins
[cB/(mmol·L-1)]		 TG
[cB/(mmol·L-1)]		 TC
[cB/(mmol·L-1)]		 LDL-C
[cB/(mmol·L-1)]		 HDL-C
[cB/(mmol·L-1)]
Normal control 58.88±12.34 26.81±3.69 5.85±0.89 - 4.75±0.44 6.12±0.84 1.07±0.09 1.10±0.31 3.64±0.66 2.32±0.53 1.41±0.33
DM 59.23±12.35 25.89±3.03 8.59±1.80* 15.20±5.08 7.25±1.96* 9.28±2.79* 0.95±0.26* 1.85±0.79* 4.85±0.59* 2.54±0.79* 1.07±0.39*
DF 62.23±13.21 26.67±3.24 8.50±1.90* 14.53±3.90 8.46±2.76△ 10.69±2.92△ 0.99±0.24* 2.02±1.17* 5.29±0.57△ 2.71±0.87* 0.96±0.47*
F 1.025 1.396 3.483 - 4.225 4.180 5.892 5.147 7.863 6.254 6.932
P 0.247 0.107 0.042 - 0.036 0.038 0.019 0.025 0.007 0.018 0.013
*P < 0.05 compared with normal control group; △P < 0.05 compared with DM group.“-”:No data.
表选项
2.2 各组研究对象血清IGF-1和IGFBP-3水平

DF组和DM组患者血清IGF-1水平明显低于正常对照组(P＜0.05)；DF组患者血清IGF-1水平亦低于DM组(P＜0.05)；DF组和DM组患者血清IGFBP-3水平明显低于正常对照组(P＜0.05)；DF组患者血清IGFBP-3水平亦低于DM组(P＜0.05)。见表 2。

表 2 各组研究对象血清IGF-1和IGFBP-3水平 Table 2 Serum levels of IGF-1 and IGFBP-3 of subjects in various groups
[n=40, x±s, ρB/(μg·L-1)]
Grouping IGF-1 IGFBP-3
Normal control 231.90±16.31 47.49±3.35
DM 200.81±15.66* 42.96±4.08*
DF 174.14±17.09*△ 36.46±3.63*△
F 14.298 6.534
P 0.000 0.015
*P < 0.05 compared with normal control group; △P < 0.05 compared with DM group.
表选项
2.3 rhGH治疗组和常规治疗组患者病情分级构成

rhGH治疗组和常规治疗组患者病情分级构成比较差异无统计学意义(χ2=1.020，P＜0.05)。见表 3。

表 3 rhGH治疗组和常规治疗组患者病情分级构成 Table 3 Constitution of disease grading of patients in rhGH treatment group and conventional treatment group
(η/%)
Group Grade1 Grade2 Grade4 Grade5 Z P
RhGH treatment 4(20) 3(15) 4(20) 2(10) 1.020 0.907
Conventional treatment 3(15) 4(20) 3(15) 1(5)
表选项
2.4 rhGH治疗组和常规治疗组患者治疗前后血清IGF-1、IGFBP-3和血浆TP、TRF水平

rhGH治疗组治疗后患者血清IGF-1、IGFBP-3和血浆TP和TRF水平与治疗前比较差异有统计学意义(t=0.863，t=0.213，t=0.518，t=1.129，P＜0.05)；治疗后，与常规治疗组比较，rhGH治疗组患者血清IGF-1、IGFBP-3和血浆TP、TPF水平明显升高(t=5.874，t=4.365，t=10.264，t=10.527，P＜0.05)。见表 4。

表 4 rhGH治疗组和常规治疗组患者治疗前后血清IGF-1、IGFBP-3和血浆TP、TRF水平 Table 4 Serum levels of IGF-1, IGFBP-3 and plasma TP and TRF of patients in rhGH treatment group and conventional treatment group before and after treatment
[n=20, x±s, cB/(mmol·L-1)]
Group IGF-1 IGFBP-3 TP TRF
Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment
Conventional treatment 171.80±14.39 182.65±14.18 44.87±4.36 37.71±5.90 72.74±3.41 59.45±4.68 2.93±0.20 2.12±0.28
rhGH treatment 176.48±19.52 215.24±20.36*△ 40.84±3.76 40.59±3.66*△ 60.48±4.18 59.79±4.25*△ 2.33±0.28 2.23±0.28*△
*P < 0.05 vs before treatment；△P < 0.05 vs conventional treatment group.
表选项
2.5 rhGH治疗组和常规治疗组患者FBG水平

治疗不同疗程后rhGH治疗组和常规治疗组患者FBG水平比较差异无统计学意义(t=0.199，t=0.046，t=0.250，P＞0.05)。见表 5。

表 5 rhGH治疗组和常规治疗组患者FBG水平 Table 5 FBG levels of patients in rhGH treatment group and conventional treatment group
[n=20, x±s, cB/(mmol·L-1)]
Group Beforetreatment 1 course after treatment 2 courses after treatment 3 courses after treatment
Conventional treatment 9.88±1.12 7.12±1.28 6.83±1.29 6.22±1.78
rhGH treatment 9.82±1.14 7.03±1.56 6.85±1.46 6.34±1.20
表选项
2.6 rhGH治疗组和常规治疗组患者治疗结局构成比和创面愈合时间

rhGH组患者治疗结局构成比高于常规治疗组(χ2=4.329，P＜0.05)，见表 6。rhGH治疗组患者创面愈合时间[(7.5±2.1)d]少于常规治疗组[(9.6±1.4)d](t=4.975, P=0.021)。

表 6 rhGH治疗组和常规治疗组患者治疗结局构成比 Table 6 Constituent ratios of treatment outcome of patients in rhGH treatment group and conventional treatment group
(n=20, x±s)
Group Curative Improvement Invalid
Conventional treatment 6(0.30) 8(0.45) 6(0.30)
rhGH treatment 13(0.65) 6(0.30) 1(0.50)
χ2 4.897 4.329
P 0.021 0.024
表选项
3 讨论

DF溃疡是DM的一种常见和严重的并发症，治疗往往需要长期住院和门诊频繁随访。因此预防DM患者并发DF或加速DF部位病变的愈合、降低DM患者并发DF的截肢率是当今DM防治工作的重点和难点。DF发病机制尚未完全阐明，研究[5]报道IGF-1和IGFBP-3在DF溃疡的发生及修复中起重要作用。生长激素是人体中重要的合成类激素，能刺激蛋白质合成、减少蛋白和脂肪分解，逆转负氮平衡，从而促进创面愈合。研究[6]证明：rhGH的生物活性是通过IGF-1介导而发生作用的。rhGH治疗慢性难以愈合创面取得一定疗效，颇受DF治疗领域关注[7]。rhGH在治疗DF溃疡中的作用及其与IGF-1和IGFBP-3的关系少有相关报道。

近年来，关于IGF-1和IGFBP-3在DF发生发展中的作用日益受到关注。IGF-1在结构上与INS相似，其相对分子质量为7 649，是一种含70个氨基酸的单链多肽，作为一种分子信号在维持和控制细胞生长、增殖、分化、成熟和再生等方面具有重要作用。IGFBP-3是IGF-1的储存蛋白和运载蛋白。一方面能使肝脏产生更多的IGF-1，使血中的IGF-1水平明显升高，促进创面的愈合；另一方面可以刺激肝脏产生IGFBP-3，IGFBP-3通过与IGF-1结合延长IGF-1的半衰期，进而增强IGF-1的生物学活性促进创面愈合。鉴于此，本研究重点探讨rhGH对DF患者IGF-1和IGFBP-3水平的影响及其可能作用机制。

本研究结果显示：与正常对照组比较，DM组患者HbA1c、INS、TG、LDL-C和HDL-C水平差异有统计学意义，提示DM患者血糖、血脂代谢异常；与DM组比较，DF组患者FPG、PPG和TC水平差异有统计学意义，提示FPG、PPG和TC控制不佳的DM患者DF发生率高。

本研究检测DF组、DM组患者和正常对照组研究对象血清IGF-1水平结果显示：DF组和DM组患者血清IGF-1水平明显低于正常对照组，DF组患者血清IGF-1水平亦低于DM组，提示高血糖能抑制IGF-1水平，但其具体机制尚有待进一步研究。同时，IGF-1具有类似于INS的促进糖代谢作用，如促进葡萄糖的摄取利用和减少糖原分解，并有一定的抑制肝脏糖异生的作用，IGF-1水平低也会使血糖升高，二者互为因果，形成恶性循环。本实验同时检测了DF组、DM组和正常对照组研究对象血清IGFBP-3水平，结果显示：DF组和DM组患者血清IGFBP-3水平明显低于正常对照组，DF组患者血清IGFBP-3水平亦低于DM组。研究[8-9]显示：IGF-1的大部分生理作用是通过IGF-1受体介导的，其必须与胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs)结合，而IGFBP-3是血液中主要的结合蛋白，其在血液中的浓度受生长激素(GH)直接调节，具有延长IGF-1寿命、促进IGF-1与靶细胞结合功能，其活性可能与IGF-1呈正相关关系。本研究结果显示：IGF-1水平降低同时伴血清IGFBP-3水平降低，与上述实验结论相符。

本研究结果显示：治疗前rhGH治疗组和常规治疗组患者血清IGF-1水平比较差异无明显统计学意义，随着治疗时间的延长，与常规治疗组比较，rhGH治疗组患者IGF-1水平明显升高，部分研究证实GH的活性由IGF-1介导，本研究结果提示注射rhGH明显增加IGF-1水平，rhGH对IGF-1的合成可能有促进作用。本研究结果也显示：DF患者血清中IGFBP-3水平明显降低，注射rhGH明显增加IGFBP-3水平，与正常对照组比较，DM患者IGF-1和IGFBP-3水平降低是同步的，而应用rhGH治疗后，这些指标同步升高，愈合时间缩短。研究[9-10]显示：IGFBP-3可能是一种伤口愈合独特的因子，rhGH治疗后创面组织上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等呈增殖状态、上皮细胞表皮生长因子受体表达水平升高。rhGH能刺激上皮细胞和成纤维细胞增殖，增加伤口胶原蛋白沉积，加速伤口再上皮化，这对早期伤口愈合过程极为有利[11]。因此，rhGH可能通过增加IGF-1/IGFBP-3的合成和分泌促进伤口修复。

本研究结果显示：应用rhGH治疗后，患者TP和TRF水平均明显升高，提示rhGH可能是一种很好的促蛋白合成激素。研究[12]显示：GH对蛋白代谢的影响主要通过IGF-1调节，GH促进内源性IGF-1的合成和释放，间接调节肝细胞的蛋白合成。除了创面局部外，在全身还存在有IGF-1的其他效应器官，全身应用rhGH能促进创面的愈合，可能的机制是促进了内源性IGF-1的合成与分泌，通过这些效应器官发挥了主要作用，改善了全身状况，而不是通过直接作用于创面来加快愈合过程的[13]。

研究[14]显示：长期大量应用GH可致血糖水平升高，并有可能诱发肿瘤生长和转移，本研究中rhGH治疗组和常规治疗组患者治疗前后FBG水平同步降低，证明短期小剂量使用GH治疗时，患者的血糖水平变化和常规治疗无异，均可使血糖水平控制在合理范围内，不会因高血糖延迟创面愈合。尽管既往有研究[15]证实长期应用rhGH可诱发肿瘤生长和转移，但是本研究并未进行长期跟踪随访，因此尚需要对此类患者进行长期随访以明确该药物的安全性。

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