2017, Vol. 43扩展功能
文章信息
- 张帆, 郑逸, 杨晓红, 叶彩芬, 王良玉
- ZHANG Fan, ZHENG Yi, YANG Xiaohong, YE Caifen, WANG Liangyu
- 二维斑点追踪技术在评价蒽环类药物治疗恶性淋巴瘤继发心功能损害中的应用
- Application of two dimension speckle tracking imaging in evaluating on cardiac dysfunction in patients with malignant lymphoma after anthracycline treatment
- 吉林大学学报(医学版), 2017, 43(06): 1193-1198
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(06): 1193-1198
- 10.13481/j.1671-587x.20170623
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文章历史
- 收稿日期: 2017-03-13
蒽环类药物(anthracycline, ANTH)是一类抗瘤谱广、抗瘤作用强、疗效确切的抗肿瘤药物，广泛应用于实体性肿瘤和血液系统肿瘤的化疗，其最主要和最严重的毒副作用是心脏毒性。目前，临床监测心脏毒性的方法众多，包括心电图、血清学检查、超声心动图、磁共振成像(MRI)以及心内膜心肌活检等，但因为心内膜心肌活检是有创检查，且费用较高，临床上难以广泛开展。目前超声心动图检测左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)是最常用的评价左室收缩功能指标之一，研究[1]显示：只有心肌严重受损继发心功能明显降低、心室形态结构改变如心室壁心肌变薄或心室腔扩大等，才能检测出LVEF值的异常。二维斑点追踪技术(two dimension speckle tracking imaging, 2D-STI)是新近发展起来的一项超声技术，可以早期定量评价心肌在长轴、短轴、径向、圆周方向的运动以及扭转运动时心肌生物力学变化，目前国内外应用2D-STI评价非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)患者心功能报道较少，通常研究的角度为纵向应变的改变，2013年罗马尼亚学者Mornos等[2]在此基础上提出将整体纵向应变(global longitudinal strain, GLS)与扭转角度(left ventricle twist, LVtw)相结合，尝试性使用GLS与LVtw乘积(GLS×LVtw)作为一项新的GLS评价参数。本研究在总结前人研究的基础上，旨在探讨2D-STI检测ANTH治疗NHL前后患者多项心肌生物力学参数变化，间接评价心功能损害，为临床诊断ANTH化疗后出现心肌毒性提供一种新辅助方法。
1 资料与方法 1.1 研究对象选择2014年1月— 2017年1月在本院确诊的初发NHL住院患者42例，其中3例患者首次检查后随访中断，另有2例患者因为首次检查时发现采集条件不符合(主要为二维图像显示不清晰)未纳入研究，共纳入37例患者作为ANTH化疗组。全部患者符合《血液病诊断及疗效标准》中的NHL诊断标准，并经活组织病理检查确诊为NHL，适合使用CHOP方案化疗；LVEF＞55%；窦性心律(60min-1＜HR≤100 min-1)；二维超声心动图图像质量良好，左室内膜缘能清晰显示。ANTH化疗组患者37例，其中男性22例，女性15例，年龄36~70岁，平均年龄为(48.41±12.48)岁；选取年龄和性别与ANTH化疗组相匹配的健康受试者20人作为正常对照组，其中男性11人，女性9人，年龄39~67岁，平均年龄为(49.13±13.05)岁。
1.2 心脏毒性的定义主要参考《蒽环类药物心脏毒性防治指南》 [3]：LVEF降低，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；出现充血性心衰(CHF)相关症状；出现CHF相关体征，如心动过速或第3心音奔马律，或两者均有；LVEF较基线降低至少5%至LVEF绝对值＜55%，伴有CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10%至LVEF绝对值＜55%，未伴有CHF的症状或体征。
1.3 排除标准治疗前出现以下情况：心律失常，如频发室早、房颤和房室传导阻滞等；器质性心脏疾病，如高血压病、冠心病、心肌病和风湿性心脏病等；系统免疫性疾病、糖尿病、尿毒症及甲状腺功能亢进导致心功能损害；各种影响图像质量的因素，如肥胖或肺气肿等。
1.4 主要仪器采用Philips iE33彩色超声诊断仪，配备经胸超声探头S5-1，频率1.0~3.0 MHz。Philips iE33内置QLAB9.0软件可供脱机分析使用。
1.5 治疗方法所有纳入患者给予CHOP方案化疗，以21 d为1个周期，所有患者于化疗前及化疗周期第10天检测所有传统超声指标并采集原始动态数据资料供斑点追踪技术软件分析，全过程由同一台超声诊断仪和同一名超声科医生完成:采集清晰的左室心尖四腔观、二腔观、三腔观和胸骨旁大动脉短轴二尖瓣水平、乳头肌水平、近心尖水平切面观，并连续储存3个心动周期，采用QLAB9.0软件分析左心室GLS、整体径向应变(global radial strain，GRS)、整体圆周应变(global circumferential strain，GCS)和LVtw。
1.6 统计学分析采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析。ANTH化疗组和正常对照组受试者不同疗程的GLS、GRS、GCS和LVtw以x±s表示，若资料符合正态分布且方差齐，不同疗程ANTH化疗组患者数据比较采用两独立样本t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析；若方差不齐，采用Mann-Whitney秩和检验。相关分析采用Pearson相关分析。采用受试者工作特征曲线(ROC)计算2组受试者心肌各项生物力学参数的曲线下面积(AUC)，并以ANTH化疗组患者治疗第1个周期△GLS×LVtw和△GLS预测4例ANTH化疗患者发生超声指标符合心肌毒性诊断指南的截断点及该截断点时的灵敏度、特异度及约登指数。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 正常对照组和ANTH化疗组受试者一般情况与正常对照组比较，ANTH化疗组患者化疗前及化疗后第1个周期性别、年龄和心率差异无统计学意义(P＞0.05)；化疗后第2个周期及第3个周期ANTH化疗组患者LVEF及心肌做功指数(Tei指数)降低，但差异无明显统计学意义(P＞0.05)，E/A比值降低，舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值(E/e'比值)升高(P＜0.05)。见表 1。
| (x±s) | ||||||||
| Group | n | Age (year) |
Heart rate (min-1) |
LVIDd (l/cm) |
LVEF(η/%) | E/A ratio | E/e' ratio | Tei index |
| Normal control | 20 | 49.13±13.05 | 79.95±12.44 | 4.31±0.41 | 68.76±4.6 | 1.47±0.58 | 7.52±1.21 | 0.37±0.06 |
| ANTH chemotherapy | 37 | 48.41±12.48 | 83.88±12.05 | 4.59±0.37 | 69.33±4.95 | 1.09±0.41 | 9.65±3.07 | 0.31±0.11 |
| Before chemotherapy | ||||||||
| 1 cycle of chemotherapy |
47.35±12.78 | 82.65±11.28 | 4.64±0.47 | 63.55±5.07 | 0.98±0.36△ | 12.13±3.85*△ | 0.41±0.14△ | |
| 2 cycles of chemotherapy |
49.58±14.65 | 81.58±13.47 | 4.79±0.61 | 60.52±5.67 | 0.68±0.37△ | 15.24±3.61*△ | 0.52±0.18△# | |
| 3 cycles of chemotherapy |
51.57±13.44 | 87.65±14.33 | 4.95±0.90 | 57.47±7.45 | 0.48±0.29△ | 19.65±2.99*△ | 0.59±0.20△△# | |
| *P < 0.05 compared with normal control group；△P < 0.05 compared with before chemotherapy；#P < 0.05 compared with 1 cycle of chemotherapy. | ||||||||
ANTH化疗组患者使用CHOP方案化疗，化疗第1个周期1例患者出现符合心肌毒性的表现，终止CHOP方案化疗；剩下36例患者于第2个周期有1例出现符合心肌毒性的表现，终止CHOP方案化疗；余下35例于第3个周期有2例出现符合心肌毒性的表现，终止CHOP方案化疗，总共4例符合心肌毒性传统超声检测结果。
2.3 正常对照组和ANTH化疗组受试者收缩期二维应变峰值与正常对照组比较，ANTH化疗组37例使用CHOP方案化疗的患者化疗前其GLS、GRS、GCS和LVtw差异无统计学意义(P＞0.05)，化疗第1个周期其GLS、GRS、GCS和LVtw已经降低(P＜0.05)，化疗第2个周期后每一个化疗周期GLS、GRS、GCS和LVtw均比前一个化疗周期明显降低(P＜0.05)，4例符合心肌毒性传统超声检测结果的患者上述指标降低最为明显。见表 2~4。
| (x±s) | ||||
| Group | n | GLS | GRS | GCS |
| Normal Control | 20 | -21.31±4.35 | 22.51±8.10 | -19.17±3.70 |
| ANTH chemotherapy | 37 | |||
| Before chemotherapy | -20.77±3.88 | 21.75±4.08 | -19.31±3.20 | |
| 1 cycle of chemotherapy | -15.05±4.04* | 18.32±4.36*△ | -17.19±4.54* | |
| 2 cycles of chemotherapy | -10.05±3.42*△# | 12.42±4.29*△# | -16.41±4.11*△# | |
| 3 cycles of chemotherapy | -8.24±3.21*△#▲ | 10.49±5.37*△#▲ | -12.35±5.8*△#▲ | |
| ANTH myocardial toxicity | 4 | -5.25±2.15*△#▲ | 6.20±3.26*△#▲ | -7.55±3.27*△#▲ |
| *P < 0.05 compared with normal control group；△P < 0.05 compared with before chemotherapy；#P < 0.05 compared with 1 cycle of chemotherapy; ▲P < 0.05 compared with 2 cycles of chemotherapy. | ||||
| (x±s) | ||||
| Group | n | Basal segment GLS | Milid segment GLS | Apical segment GLS |
| Normal control | 20 | -22.66±4.31 | -19.69±2.39 | -18.36±4.81 |
| ANTH chemotherapy | 37 | |||
| Before chemotherapy | -20.93±3.33 | -19.45±3.43 | -18.05±2.13 | |
| 1 cycle of chemotherapy | -14.28±2.67 | -15.99±3.39* | -17.41±3.99* | |
| 2 cycles of chemotherapy | -12.03±2.38*△# | -12.57±3.39*△# | -13.72±4.26*△# | |
| 3 cycles of chemotherapy | -10.28±2.95*△#▲ | -10.52±3.11*△#▲ | -11.95±4.70*△#▲ | |
| ANTH myocardial toxicity | 4 | -7.58±2.44*△#▲ | -7.24±3.05*△#▲ | -6.25±4.23*△#▲ |
| *P < 0.05 compared with normal control group；△P < 0.05 compared with before chemotherapy；#P < 0.05 compared with 1 cycle of chemotherapy; ▲P < 0.05 compared with 2 cycles of chemotherapy. | ||||
| (x±s) | |||||
| Group | n | BaseL segment rotation angle(θ/°) | Apical rotation angle(θ/°) | LVtw(θ/°) | GLS×LVtw(%×°) |
| Normal control | 20 | -4.21±1.26 | 5.26±1.23 | 9.47±1.62 | -180.71±44.27 |
| ANTH chemotherapy | 37 | ||||
| Before chemotherapy | -3.32±1.40 | 4.71±2.18 | 8.03±2.17 | -174.08±38.31 | |
| 1 cycle of chemotherapy | -1.98±1.41*△ | 3.43±1.59*△ | 5.41±1.92*△ | -114.31±30.45*△ | |
| 2 cycles of chemotherapy | -1.04±0.51*△# | 2.54±1.01*△# | 4.35±1.27*△# | -94.59±29.03*△# | |
| 3 cycles of chemotherapy | -0.91±0.46*△#▲ | 2.03±0.87*△#▲ | 3.71±1.47*△#▲ | -64.93±29.89*△#▲ | |
| ANTH myocardial toxicity | 4 | -0.78±0.24*△#▲ | 1.85±0.58*△#▲ | 3.22±1.08*△#▲ | -30.73±19.20*△#▲ |
| *P < 0.05 compared with normal control group；△P < 0.05 compared with before chemotherapy；#P < 0.05 compared with 1 cycle of chemotherapy; ▲P < 0.05 compared with 2 cycles of chemotherapy. | |||||
正常对照组研究对象收缩期GLS和LVEF呈负相关关系(r=-0.58，P＜0.01)；ANTH化疗组患者化疗前后GLS和LVEF亦呈负相关关系(化疗前：r=-0.56，P＜0.05；化疗后第1周期：r=-0.53，P＜0.05；化疗后第2个周期：r=-0.50，P＜0.05；化疗后第3个周期：r=-0.41，P＜0.05)。所有受试者收缩期GLS与LVEF呈负相关关系(r=-0.54，P＜0.05)。
2.5 2D-STI预测ANTH化疗患者发生心脏毒性的截断点及该截断点时的灵敏度、特异度和约登指数采用受试者工作特征曲线(ROC)计算ANTH化疗组治疗第1个周期△GLS×LVtw和△GLS预测4例发生超声指标符合心肌毒性诊断指南的患者的截断点和该截断点时的灵敏度、特异度及其约登指数见表 5，△GLS×LVtw预测ANTH化疗患者发生心肌毒性的截断点、灵敏度、特异度及其约登指均高于△GLS。
| Test variable | Cut-off point | Sensitivity(η/%) | Specificity(η/%) | Youdden Index |
| △GLS×LVtw | -30.73%×° | 91 | 61.7 | 0.667 |
| △GLS | -11.84% | 87 | 64.1 | 0.601 |
ANTH是一类抗瘤谱广、临床上常用于治疗血液系统肿瘤和实体性肿瘤的经典抗肿瘤药，其抗肿瘤机制主要是ANTH的代谢产物嵌入DNA碱基形成复合物，严重干扰肿瘤细胞的DNA、DNA依赖性mRNA及相关蛋白质的合成[4-5]。但临床上ANTH的使用受限于其心肌毒性。随着化疗后蓄积在患者体内药物剂量的增加，心肌损害的情况逐渐加重，具有明显的剂量-效应关系。根据给药后出现症状的时间差异，临床上对化疗药物所致心脏毒性划分为急性、慢性和迟发性3种[6-7]。急性心肌毒性可以在给药后数小时或数天内发生，主要表现为心内传导系统紊乱和心律失常；慢性心肌毒性大约在化疗后的1年内发生，主要表现为左心室功能障碍；迟发性心肌毒性在化疗后的数年内发生，可表现为心律失常、心肌病、心功能不全甚至心衰[8-9]。与其他更常见的心脏病变比较，ANTH所致心肌病预后非常差，2年内致死率最高可达60%。因此及早发现ANTH的心脏毒性、适时调整治疗方案，对于提高患者化疗效果，最大限度地减少心脏毒性所带来的副作用至关重要[10]。
传统的常规超声心动图测定LVEF主要是基于左心室短轴径向性的变化，未能很好地兼顾纵轴及扭曲的变化，计算出的LVEF值仅占了心肌收缩功能的30%~40% [11]，不能直接、全面地反映心肌细胞的收缩特性。化疗后早期的心肌损害很少出现心肌结构和功能的明显异常，并且局限性的室壁运动障碍可伴随相邻室壁运动的代偿性增加，依靠肉眼评价室壁运动也存在较大的主观性，只有在心肌严重受损或相对晚期收缩功能下降时，才会出现LVEF的异常改变[12]。本研究中化疗第2和第3个周期未发生传统超声指标符合心肌毒性诊断指南的患者，其LVEF及Tei指数有改变，但差异并无统计学意义，而发生传统超声指标符合心肌毒性诊断指南的患者LVEF明显降低，Tei指数明显升高，显示明显心肌毒性表现，与既往国内外各学者相关研究结果一致。可能由于患者使用ANTH化疗后，心肌细胞中依赖的Ca2+ -ATP转运通道受抑制，肌浆网再摄取Ca2+障碍，从而引起胞浆内游离Ca2+浓度的增加，心肌细胞水肿、变性、坏死等使心室收缩功能出现受损[10]。ANTH化疗所致心肌毒性有明显的剂量-效应关系，纳入研究患者在接受1个周期的化疗之后测得的Tei指数虽然未超过正常值，但整体仍呈上升趋势，提示使用ANTH化疗后患者左心室收缩和舒张功能降低。因此Tei指数较传统指标LVEF在检测早期ANTH化疗所致心肌损害具有更为理想的评价效果[13]。
2D-STI能够定性定量地显示心肌各节段的运动速度、应变、应变率及心脏扭转角度。本研究中，使用CHOP方案化疗2个周期及3个周期后，患者GLS及GRS大体与化疗前相似，但多个室壁对应峰/谷值的绝对值变小，GLS下降幅度较GRS明显，与化疗前和正常对照组比较差异具有统计学意义，按照传统超声指标符合心肌毒性诊断指南的患者上述指标的改变更为明显，原因可能与心内膜肌纤维在心脏的纵向运动中起主导作用有关，心内膜下心肌受心腔压力影响较心外膜大，GLS和GRS的曲线形态较化疗前稍紊乱，内膜局限性的室壁功能障碍影响局部心电传导功能[14]。本研究圆周应变方面结果显示：化疗后患者的GCS较化疗前有所降低，但与化疗前和正常对照组比较差异无统计学意义。心脏的运动形式不仅限于收缩和舒张运动，也包括立体空间的扭转和旋转运动等。心脏扭转对正常心功能也很重要，是评价心脏收缩和舒张功能的负荷非依赖性的重要指标。对于应用2D-STI检测ANTH的心肌毒性，目前国内外多局限于研究化疗后患者左心室功能改变的某一方面，且部分参数(如圆周应变)的改变尚存在分歧，对左心功能的系统性评价很少见[15]。左心室的舒缩是一个由纵行纤维主导的综合运动，心内膜肌纤维在左室的纵向运动中起主要作用，而心外膜肌纤维占优势的立体空间的扭转也是评价心脏收缩和舒张功能的重要指标。Mornos等[2]在2013年率先将GLS和LVtw结合，将GLS×LVtw作为一个评价左心功能的全新指数，发现该系数比单一GLS或LVtw在监测ANTH化疗2个周期后左心功能改变方面的敏感度更高，是目前早期预测未来发生心肌毒性可能的预测因子。本研究在参照Mornos等[2]研究的基础上，结合患者实际情况，采用ROC曲线比较△GLS×LVtw与单独应用GLS预测ANTH化疗后患者出现心肌毒性敏感性和特异性均较高。本研究结果为预测未来发生心肌毒性提供定量指标。
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