2017, Vol. 43扩展功能
文章信息
- 姚亚男, 姚华, 闫朵朵, 吕科佳, 龚励军, 汪国华
- YAO Yanan, YAO Hua, YAN Duoduo, LYU Kejia, GONG Lijun, WANG Guohua
- 口腔扁平苔藓与白色念珠菌感染关联性的Meta分析
- Meta-analysis on correlation between oral lichen planus and Candida albicans infection
- 吉林大学学报(医学版), 2017, 43(05): 967-974
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(05): 967-974
- 10.13481/j.1671-587x.20170521
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文章历史
- 收稿日期: 2017-01-15
口腔扁平苔藓(oral lichen planus, OLP)是最常见的口腔黏膜病之一，好发于40岁以上的中年女性, 发病率为0.5%~2.0%[1]，病程迁延，缺少有效的根治方法，给患者带来痛苦。临床上OLP根据病损黏膜状况可分为非糜烂型(non-E-OLP)和糜烂型(E-OLP)。非糜烂型OLP是临床上最常见的类型，为黏膜白色、灰白色花纹组成多种形状的病损，一般无明显不适；E-OLP则可见白色线纹间或周围黏膜充血，糜烂，常伴有刺激痛、自发痛[2]。研究[3-5]显示：OLP病损存在恶性改变潜能，恶变率为0.4%~5.3%，因此世界卫生组织将其列为癌前状态[3]，其中糜烂型更易发生恶变。虽然经过多年的研究普遍认为感染、免疫力低下和系统性疾病等因素与OLP发病相关，但到目前为止，OLP病因和发病机制仍不明确，临床上缺乏有效的治疗措施。因此对于OLP病因的研究仍是口腔医学的重要课题。
念珠菌是存在于口腔的共生真菌，17%~75%的健康人口腔、消化道和阴道可带有念珠菌[6]。白色念珠菌是健康人群口腔分离出的念珠菌最常见的菌种，但在免疫力低下、糖尿病、局部或全身应用激素治疗、全身抗生素治疗、口干症及口腔卫生不良时，可引起白色念珠菌感染[7]。
临床研究[8-11]显示：OLP与白色念珠菌感染的临床表现有高度相似性，患者常存在可使白色念珠菌成为条件致病菌的易感因素, 对OLP患者采用真菌治疗方法能明显改善顽固性病损，因此OLP和白色念珠菌的关系已成为近年来研究者关注的焦点。Dorian等[12]发现：145例OLP病损处有16.6%存在念珠菌感染, Bokor-Bratic等[9]的研究也同样表明：OLP患者病损处白色念珠菌检出率明显高于正常人群。谢辉等[13]进一步研究发现：E-OLP患者口腔含漱液中白色念珠菌培养阳性率明显高于non-E-OLP患者和正常对照人群，且E-OLP含有的念珠菌种更为复杂。然而，Krogh等[14]发现：19例网纹型OLP中有9例念珠菌阳性，与健康成人检出率类似。蒋李懿等[15]也认为：OLP与白色念珠菌感染无明显关联性。研究结果不一致，可能是由于研究方法、条件、统计方法及研究对象的差异等多重因素的影响。目前，尚未见有关OLP与白色念珠菌感染关联性的系统评价分析报道，因此有必要采用Meta分析方法，对国内外有关OLP与白色念珠菌关系的研究资料进行综合分析，以期得到相对客观的结论，为今后的研究和临床治疗提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 纳入和排除标准 1.1.1 纳入标准① 研究类型：纳入国内外公开发表的研究OLP与白色念珠菌感染关联性的病例对照研究；② 研究对象：OLP的诊断采用国内外公认诊断标准[16-17]。对照组为年龄、性别匹配且无OLP和系统性疾病的健康人群；③ 文献报告数据完整或根据报告提供的数据能够推算出本次研究分析所需的数据；④ 结局指标：白色念珠菌在OLP口腔病损表面或口腔含漱液中的检出率，其鉴定方法均符合国内外公认的鉴定方法[18-19]；⑤ 发表类型：中文和英文文献。
1.1.2 排除标准① 研究对象患有恶性肿瘤、糖尿病或全身系统性疾病，近3个月内使用任何抗生素类药物及免疫抑制剂，OLP患者还伴有其他口腔黏膜病等口腔感染性疾病；② 重复发表或数据不完整的文献; ③ Meta分析、文摘、综述和述评文献。
1.2 检索策略计算机检索PubMed数据库、EMBase数据库、Medline数据库、Cochrane图书馆、中国知网数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)和万方数字化期刊库，检索范围从其建库至2016年12月30日，文献检索策略采用主题词和自由词结合的原则。中文检索词主要包括:口腔扁平苔藓、扁平苔藓、念珠菌、白色念珠菌和白假丝酵母菌。英文检索词主要包括：oral lichen planus、OLP、LP、oral candidosis、oral candidiasis、Candida、Candida spp、oral Candida infection和Candida albicans。
1.3 文献筛选、数据提取根据纳入与排除标准，由2位研究者分别独立提取纳入文献数据，主要数据信息包括:第一作者、发表时间、国家、病例数和对照数，病例组和对照组研究对象的来源、年龄、性别、样本采集方法，白色念珠菌鉴定方法，结局指标。如存在争议，通过讨论解决分歧。
1.4 纳入文献质量评价由2位研究者根据NOS(Newcastle-Ottawa Scale)评分标准[20]分别对纳入文献的质量进行评价。评分区间0~9分，其中0~5分为低质量，6~7分为中等质量，8~9分为高质量。如存在争议，通过讨论解决分歧。
1.5 统计学分析采用Review Manager 5.3软件计算各个独立病例对照研究的比值比(odds ratio，OR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)，根据Cochrane Q检验和I2对纳入研究进行异质性检验，若P＜0.05则提示存在异质性; 采用I2检验定量评价异质性大小，I2值介于0%~100%，I2值愈大提示异质性愈明显。如异质性检验P＜0.05或I2＞50%则提示各研究间存在异质性，故采用随机效应模型分析，反之则采用固定效应模型分析, 计算出合并OR值和95%CI，绘制森林图。根据OLP患者临床类型、种族及样本采集方法进行了亚组分析以探究各组间异质性来源，并逐一删除纳入研究进行敏感性分析以评价单一研究对总体结果的影响。采用漏斗图判断发表偏倚，采用Stata12.0软件进行Egger线性回归进一步验证纳入文献是否存在发表偏倚以评价原始分析结果的稳定性[21]。
2 结 果 2.1 文献检索结果根据以上检索策略筛选文献，剔除重复文献后通过阅读文献题目与摘要，剔除明显不符合要求的文献，最后共纳入文献13篇，其中英文文献5篇，中文文献8篇，文献纳入筛选流程见图 1。
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| 图 1 文献筛选流程及结果 Figure 1 Flow chart and outcome of literature screening |
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全部13篇文献均为随机对照试验(RCTs)，文章发表于1996~2016年。文章数据分别来自中国、印度、巴西、塞尔维亚和西班牙。见表 1。
| Study | Area | OLP(N) | Clinical type of OLP(N1 or N2) | Sample collection method | detection index | Controlgroup | NOS score |
| Arora, et al.[22] | India | 80 | E-OLP:16Non-E-OLP:64 | Mucosal swab methods | Culture positive number | 80 | 8 |
| Artico, et al.[10] | Brazil | 38 | — | Mucosal swab methods | Culture positive number | 28 | 7 |
| Bokor-Bratic, et al.[9] | Serbia | 90 | — | Mucosal swab methods | Culture positive number | 90 | 9 |
| Lipperheide, et al. [8] | Spain | 34 | Concentrated oral rinse methods | Culture positive number | 95 | 5 | |
| Zeng, et al. [23] | China | 300 | E-OLP:140 Non-E-OLP:160 | Concentrated oral rinse methods | Culture positive number | 128 | 7 |
| Yu, et al.[24] | China | 150 | E-OLP:50 Non-E-OLP:100 | Concentrated oral rinse methods | Culture positive number | 100 | 7 |
| Zhu, et al.[25] | China | 40 | E-OLP::20 Non-E-OLP:20 | Concentrated oral rinse methods | Culture positive number | 20 | 8 |
| Yang, et al.[26] | China | 25 | — | Concentrated oral rinse methods | Culture positive number | 25 | 7 |
| Lin, et al.[27] | China | 100 | — | Concentrated oral rinse methods | Culture positive number | 100 | 7 |
| Jiang, et al.[15] | China | 30 | — | Concentrated oral rinse methods | Culture positive number | 30 | 7 |
| Xie, et al.[13] | China | 40 | E-OLP:20Non-E-OLP:20 | Concentrated oral rinse methods | Culture positive number | 20 | 7 |
| Zhao, et al.[28] | China | 70 | E-OLP:35Non-E-OLP:35 | Concentrated oral rinse methods | Culture positive number | 10 | 6 |
| Ma, et al.[11] | China | 76 | E-OLP:36Non-E-OLP:40 | Mucosal swab methods | Culture positive number | 40 | 8 |
纳入的13项病例对照研究包括1 073例OLP患者及766名健康对照人群，结果显示:OLP患者白色念珠菌培养阳性344例(检出率为32.06%)，健康对照人群白色念珠菌培养阳性123例(检出率为16.06%)，因各研究间存在高异质性(P=0.06，I2=42%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：OLP患者白色念珠菌检出率明显高出健康对照组, 差异有统计学意义(P＜0.01)，其OR合并=2.30, 95% CI: 1.60~3.31, P＜0.01。见图 2。
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| 图 2 OLP与白色念珠菌感染关联性的Meta分析和森林图 Figure 2 Meta-analysis and forest plot of correlation between OLP and Candida albicans infection |
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纳入的13篇研究中有7篇对OLP患者进行临床分型，E-OLP患者白色念珠菌感染风险明显升高，具有明显关联性(OR= 10.12，95%CI：4.05~25.28，P＜0.01)；non-E-OLP患者白色念珠菌检出率与正常对照组比较差异无统计学意义(P=0.06)。见图 3。
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| 图 3 不同临床分型OLP与白色念珠菌感染关联性的Meta分析和森林图 Figure 3 Meta-analysis and forest plot of correlations between OLP with different clinical types and Candida albicans infection |
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由于异质性检验显示各研究间有较高异质性(P=0.06，I2=42%)，因此有必要进行亚组分析以找出异质性来源。基于所研究人群地域分布的亚组分析结果表明：OLP患者的白色念珠菌感染风险在亚洲地区与非亚洲地区均明显升高，具有明显关联性(亚洲地区：OR=2.69，95%CI：1.65~4.38，P＜0.01；非亚洲地区：OR=1.79，95%CI：1.09~2.94，P=0.02)。见图 4。此外，基于样本收集方法的亚组分析结果表明：通过不同的样本采集方法(含漱浓缩培养或黏膜拭子培养)OLP患者的白色念珠菌感染风险均明显升高，具有明显关联性(黏膜拭子培养：OR=4.52，95%CI：1.27~16.14，P=0.02；含漱浓缩培养：OR=1.94，95%CI：1.46~2.58，P＜0.01)。见图 5。
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| 图 4 不同地域OLP与白色念珠菌感染关联性的Meta分析和森林图 Figure 4 Meta-analysis and forest plot of correlations between OLP in diffferent areas and Candida albicans infection |
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| 图 5 不同样本采集方法的OLP与白色念珠菌感染关联性的Meta分析和森林图 Figure 5 Meta-analysis and forest plot of correlations between OLP collected with different methods and Candida albicans infection |
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本组研究的漏斗图见图 6，图形基本对称，进行Egger线性回归验证，纳入文献无发表偏倚(t=1.67, P=0.123)。
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| 图 6 OLP与白色念珠菌感染关联性的漏斗图 Figure 6 Funnel plot of correlation between OLP and Candida albicans infection |
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以固定效应模型对该研究进行Meta分析，见图 7。结果显示：OR合并=2.39，95%CI:1.88~3.04，总体效应检验，Z=7.12，P < 0.01，说明OLP患者口腔内白色念珠菌检出率明显高于健康对照组，OLP与白色念珠菌感染具有显著关联性。该结论与随机效应模型结果一致。
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| 图 7 OLP与白色念珠菌感染关联性的Meta分析和森林图(固定效应模型) Figure 7 Meta-analysis and forest plot of correlation between OLP and Candida albicans infection (fixed effect model) |
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OLP是病因未明的口腔黏膜慢性非特异性炎症性疾病。近年来，OLP患者的口腔真菌检测发现白色念珠菌有较高的检出率，因此，OLP发生发展同白色念珠菌感染之间的关系引起广泛关注[8, 11, 29]。首先，OLP与口腔白色念珠菌感染在临床表现上存在一定的相似性，都可表现为口腔黏膜萎缩、糜烂可伴有疼痛；其次，有研究发现OLP患者的口腔黏膜存在上皮缺陷[30]，而上皮黏膜缺失，上皮细胞完整性遭到破坏，组织液渗出，机体对念珠菌的抵抗力降低，都是白色念珠菌成为条件致病菌的易感因素；再次，抗真菌治疗可使OLP尤其是顽固性OLP的主观症状得到缓解和改善，黏膜损害范围缩小，并从进展期的糜烂型转化为相对静止的网状型等[31]。因此，部分学者认为：OLP与白色念珠菌感染有关联，本次Meta分析结果证实了这一观点。
本研究纳入目前已发表的13篇病例对照研究，以探究OLP与白色念珠菌感染之间的关联性，并同时分析了OLP不同临床类型与白色念珠菌易感性之间的关联。本研究结果表明：OLP与白色念珠菌感染风险增加显著相关，这一关联性在E-OLP患者中尤为明显，而在non-E-OLP患者中并不明显。上述结果表明：不同临床类型OLP对白色念珠菌的易感性差异显著，可能是异质性的来源。本文作者推测可能是因为糜烂型属于OLP活动和破坏期。有研究[32]显示：E-OLP的细胞凋亡水平较non-E-OLP明显升高，且口腔上皮的厚度也明显低于网纹型，为白色念珠菌由无致病性的共生菌转化为有害的寄生菌提供必要条件。
本次Meta分析异质性检验显示：各研究间存在较高异质性，为进一步探究组间异质性的来源，本文作者按照研究人群地域分布和样本采集方法进行了亚组分析，结果均否认了研究人群地域分布和样本采集方法作为组间异质性的可能来源。
本次Meta分析纳入的文献来源于几大权威数据库，纳入文献质量均较高，发表时间较新，且敏感性分析及发表偏倚分析均显示本研究结果具有较高的可信度和较好的稳定性。同时，本次Meta分析也因纳入文献所参照的诊断标准、研究方法有一定的差异，导致Meta分析结果有一定的局限性。本组纳入的13篇文献中，国外文献多采用世界卫生组织诊断标准，而国内文献多采用中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会指定的诊断标准，2种诊断标准在病变对称性、上皮有无异常增生等细节方面略有不同，可能造成选择性偏倚；每个研究纳入病例较少，且均为病例对照研究，可能影响本研究的论证强度和全面性；白色念珠菌鉴定方法虽均符合国内外标准，但并不统一，存在一定的测量偏倚；OLP患者病情、病程不同阶段、白色念珠菌感染情况不同，检测所用培养基来源不同，都可能是导致结果不一致的原因。因此，更多大样本、高质量、长期随访的研究加以验证，将为本研究结论提供更有力的依据。
本研究结果表明：OLP与白色念珠菌感染具有明显关联性，因此本文作者认为对OLP进行抗真菌治疗可以有效缓解症状、控制病情发展。但抗真菌药物必须有明确的实验室指标支持，若有明显的菌种感染，抗真菌治疗应为首选，当真菌培养阴性而常规治疗无效时，试验性的抗真菌治疗是可行的[11]。有研究[12, 33]指出：OLP出现上皮异常增生或恶变与白色念珠菌感染有关。因此，白色念珠菌感染应作为OLP治疗重要的考虑因素，真菌培养应作为OLP诊疗必需检测手段之一。
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