2017, Vol. 43扩展功能
文章信息
- 李辉, 魏民华, 张晓岚
- IL-10家族在肠纤维化中作用的研究进展
- Research progress in role of IL-10 cytokine family in intestinal fibrosis
- 吉林大学学报(医学版), 2017, 43(04): 849-851
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(04): 849-851
- 10.13481/j.1671-587x.20170436
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文章历史
- 收稿日期: 2016-07-05
肠纤维化是炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的常见并发症，其中大约30%克罗恩病患者和5%溃疡性结肠炎患者会发生肠纤维化，最终可导致肠道狭窄及肠梗阻[1-2]。目前普遍认为肠纤维化的发生是肠道活化的肌成纤维细胞引起的胶原代谢紊乱所致，但这一过程受到促纤维化因子与抗纤维化因子的共同调节。白细胞介素10(interleukin-10, IL-10) 作为一个重要的多向性免疫调节因子发挥着宿主防御作用，并且在保持上皮细胞完整和组织修复中发挥重要作用。最近作为一种新的与纤维化相关的炎症介质，IL-10在肺纤维化、慢性肾脏疾病、炎症性肠病、心血管和肝纤维化发病机制中的作用逐渐受到关注[3]。但目前尚无关于IL-10与肠纤维化之间关系的综述，本文作者就IL-10家族在肠纤维化发生中的作用做一综述。
1 IL-10家族的特性IL-10家族由9种细胞因子组成，包括IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、IL-28A、IL-28B和IL-29[4]。根据其各自发挥的作用又分为3个亚群：① IL-10；② IL-20亚群，包括IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26，在机体抵御细菌机制中发挥作用；③ 干扰素亚群，包括IL-28A、IL-28B和IL-29，主要诱导机体抗病毒反应。
IL-10作为独立的亚群最初被认为由Th2细胞分泌，目前研究[5]显示：Th1细胞、Th17细胞、T调节细胞、CD8+细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞和自然杀伤细胞也可表达IL-10。IL-10具有阻止内源性、外源性免疫反应的功能。IL-10与受体结合后激活酪氨酸激酶1(TK1) 和JAK2，随后发生信号传导及转录激活因子3(STAT3) 磷酸化，进而下调肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-1的表达，而且IL-10还可以影响其他下游效应因子反应，如基质金属蛋白酶9(MMP-9)、干扰素γ(IFN-γ)和一氧化氮合酶(NOS)等[6]。IL-10通过减少组织相容性物质抑制抗原递呈细胞的激活。因此IL-10在阻止组织损伤中发挥着重要作用，而组织损伤与修复也是纤维化形成的启动开关。研究[7]显示：在IL-10缺陷小鼠中，组织损伤后修复导致了明显瘢痕形成，而过表达IL-10又能够使损伤组织恢复至原形态组织结构，这些效果可能是由于抑制肌成纤维细胞的增殖和胶原合成所致。
2 IL-10与纤维化疾病 2.1 IL-10与肠外纤维化疾病① 肺纤维化。对间质性肺疾病的实验研究[8]显示:IL-10缺陷小鼠表现出更明显的肺部炎症和间质改变，通过相关基因过表达IL-10能够减少TGF-β的表达，进而减轻肺纤维化形成。在人体研究[9-11]中也发现：与结节病和过敏性肺炎比较，特发性肺纤维化患者IL-10表达水平升高。② 肾纤维化。体内外研究[12-13]均表明：IL-10家族细胞因子在慢性肾病进展中发挥抗纤维化作用。研究[14]表明：单侧输尿管梗阻的IL-10基因敲除小鼠肾脏表现出更严重的炎症及纤维化进展，伴随输尿管梗阻的加重，IL-10敲除小鼠炎症细胞侵入、炎症因子表达逐渐升高，进而出现了成纤维细胞活化、胶原沉积及胶原代谢紊乱，导致肾脏纤维化。③ 心肌纤维化。研究[15-16]显示：IL-10低表达的心衰小鼠表现出了不利的心肌重塑及严重的心肌纤维化，给予合成IL-10可明显改善了小鼠心肌重塑，抑制瘢痕形成并减少了小鼠的死亡率。④ 肝纤维化。研究[17-18]表明：在酒精性肝纤维化、非酒精性肝纤维化和病毒相关肝纤维化中，IL-10家族均发挥了重要作用。在IL-10基因敲除小鼠的肝损伤模型中，TNF-α表达与肝纤维化程度明显升高，应用IL-10基因治疗后，减少了促纤维化因子的分泌，甚至逆转了硫代乙酰胺所致的小鼠肝纤维化[19]。
2.2 IL-10与肠纤维化肠纤维化是IBD严重并发症，患者常因为肠道狭窄要经历手术治疗。临床研究与实验研究[20-23]均已证实IL-10与肠纤维化有关。在炎症性肠病缓解期的患者肠道黏膜中IL-10表达水平升高[20-22]。对克罗恩病患者全血细胞进行培养，活动期重度的患者IL-10产物较非透壁、非狭窄的患者血中IL-10水平低，同时从重症克罗恩患者中分离的树突状细胞分泌IL-10减少[23]。上述研究是从疾病活动的不同严重程度研究IL-10发挥作用的途径，均显示出在疾病活动程度较重的情况下IL-10分泌减少。
IL-19作为IL-10家族中的一员，其在IBD发病过程中有着与IL-10类似的保护作用[24]。与普通小鼠比较，巨噬细胞在IL-19缺陷小鼠肠道中聚集更明显，且其具有更强的分泌促炎介质的功能[25]。人体研究[26]显示：活动期克罗恩病患者外周血中提取的单核细胞分泌IL-19水平降低，但应用重组IL-19后只能降低健康人单核细胞分泌TNF-α的水平，并不能减少活动期克罗恩病患者单核细胞分泌促炎因子。IL-20能够被TNF-α等促炎因子诱导[27]。在活动期溃疡性结肠炎患者肠道中，表达IL-20的上皮细胞和炎症细胞增多，但是在缓解期患者中IL-20表达减少[20]。IL-22作为IL-23的直接下游效应因子，其受体基因已被确认为是IBD相关基因，同时在活动期克罗恩病患者的血清和肠黏膜中其表达水平均升高。在活动期IBD患者中，IL-23表达水平升高，同时阻断IL-23通路能够预防和治疗活动期结肠炎症[28]。动物研究[29]表明：IL-22能够抑制肠道炎症，应用其抗体阻断IL-22表达反而加重了肠道炎症和肠上皮细胞破坏；研究[30]显示：应用IL-22干预结肠炎小鼠的肠上皮细胞，激活了STAT3信号通路，并显示出IL-22在保持肠道稳态和促进黏膜修复中的特有模式。
在IBD发病过程中IL-24和IL-26水平也明显升高，尤其是产生IL-24的外周B细胞、CD4+T、CD8+T细胞和单核细胞数只在活动期克罗恩病患者中增加，而在溃疡性结肠炎患者中未见增加[31]，但肠纤维化又多以克罗恩病患者多见，说明其与肠纤维化存在密切关联。IL-26则主要由浸润的Th1和Th17细胞分泌，其主要是通过STAT1/3、ERK1/2、JNK和Akt信号传导通路完成促炎反应[32]。
肠道的纤维化形成是在炎症反应的情况下，反复损伤和修复自然过程中产生的，其发生机制是促纤维化因子与抗纤维化因子的失衡，虽然目前研究并无直接的证据表明IL-10家族在肠纤维化形成过程中的病理机制，但已显示出其与肠道组织损伤后的修复有着必然联系。
3 IL-10的应用IL-10与多种器官纤维化疾病的发生有关，其可能改变器官纤维化的进程，这也使其成为抗纤维化的新靶点，其中改变IL-10介导的通路是较早阶段。体外研究[33]表明：IL-10具有抗纤维化作用。目前IL-10也已经应用于IBD的临床治疗当中。一项临床研究[34]表明：对于肠切除后的克罗恩病患者，持续应用IL-10治疗12周是安全可耐受的。另一项临床双盲对照试验[35]显示：IL-10能够诱导克罗恩病缓解，促进肠黏膜修复，其可能是通过增强血中INF-γ和新蝶呤的表达发挥作用，但高剂量IL-10治疗也带来了头痛、发热和腹泻等不良反应，同时IL-10也具有免疫刺激功能，这也在某种程度上抵消了其免疫抑制作用。上述研究都证实了IL-10对IBD治疗有效，但其是否能够对肠纤维化有效尚不明确，且近些年缺乏相关研究。
4 结论综上所述，对于肠纤维化的有效治疗尚存不足，抗炎因子和促炎因子在纤维化形成中的相互制衡发挥重要作用，但目前在实验和临床研究中应用抗炎症反应治疗能否直接抑制肠道纤维化启动和进展尚不肯定，同时应用IL-10治疗肠纤维化尚无确凿的研究证据，但IL-10本身可以抑制促炎症反应所致的组织损伤，间接发挥了抗纤维化作用，这也使其作为一种抗纤维化药物具有理论可能。今后需要进行更深入的研究来阐明IL-10在肠纤维化中的作用，进而评估其潜在的治疗效果，为临床研究新的抗纤维化药物提供理论依据。
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