吉林大学学报(医学版)  2017, Vol. 43 Issue (04): 812-817

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张宁, 王剑锋, 程光惠, 何明远
ZHANG Ning, WANG Jianfeng, CHENG Guanghui, HE Mingyuan
西黄胶囊辅助放化疗治疗中晚期食管癌患者的疗效评价
Evaluation on curative effect of Xihuang Capsule in patients with advanced esophageal cancer treated with chemoradiotherapy
吉林大学学报(医学版), 2017, 43(04): 812-817
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(04): 812-817
10.13481/j.1671-587x.20170428

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收稿日期: 2017-02-16
西黄胶囊辅助放化疗治疗中晚期食管癌患者的疗效评价
张宁 , 王剑锋 , 程光惠 , 何明远     
吉林大学中日联谊医院放射治疗科, 吉林 长春 130033
[摘要]: 目的: 探讨西黄胶囊辅助放化疗治疗中晚期食管癌患者的疗效及不良反应,阐明其作用机制。方法: 选择未治的中晚期食管癌患者,通过筛选及剔除不满足本研究要求者,最后入组患者114例,其中接受西黄胶囊联合放化疗同期治疗的患者27例(联合治疗组);仅接受单纯放化疗治疗患者87例,随机抽取其中27例患者作为单纯放化疗组。观察时间均为放疗起始至第90天。比较2组患者生存质量评分(KPS)、吞咽困难程度及急性放射性食管炎的发生率、发生时间和严重程度分级,分析患者肿瘤局控情况。结果: 治疗结束后,2组患者KPS评分均出现不同程度下降,但联合治疗组患者KPS评分明显高于单纯放化疗组(P < 0.05)。治疗中晚期阶段,联合治疗组患者吞咽困难程度轻于单纯放化疗组(P < 0.05),急性放射性食管炎的发生率亦低于单纯放化疗组(P < 0.05),发生时间明显迟于单纯放化疗组(P < 0.05),但2组患者急性放射性食管炎严重程度分级和肿瘤局控分级比较差异无统计学意义(P > 0.05)。结论: 西黄胶囊对中晚期食管癌患者生存质量起促进作用,同时可缓解患者吞咽困难程度,降低急性放射性食管炎的发生率并延缓其发生时间,可作为中晚期食管癌患者放化疗同期治疗的良好辅助用药。
关键词: 西黄胶囊    食管肿瘤    急性放射性食管炎    吞咽困难    
Evaluation on curative effect of Xihuang Capsule in patients with advanced esophageal cancer treated with chemoradiotherapy
ZHANG Ning, WANG Jianfeng, CHENG Guanghui, HE Mingyuan     
Department of Radiation Oncology, China-Japan Union Hospital, Jilin University, Changchun 130033, China
[Abstract]: Objective: To explore the curative effect and toxic and side effects of Xihuang Capsule in the patients with advanced esophageal cancer treated with chemoradiotherapy, and to clarify its mechanism. Methods: The patients with advanced esophagealcancer without treatment were selected. The patients treated with Xihuang Capsule combined with concurrent chemoradiotherapy were defined as combination treatment group(n=27), and then other 27 patients were randomly selected from 87 patients treated with concurrent chemoradiotherapy alone as chemoradiotherapy group. The observation time was 90 d from the begining of chemotherapy. The differences in KPS, degree of dysphagia, incidence, occurrence time and degrees of acute radiation esophagitis of the patients in two groups were compared, and local control of tumor was analyzed. Results: After treatment, the KPS scores of the pateints in two groups were decreased, and the KPS score in combined treatment group was significantly higher than that in chemoradiotherapy group (P < 0.05). The grade of dysphagia of the patients in combined treatment group was lower than that in chemoradiotherapy group during the late period of treatment(P < 0.05). The incidence of acute radiation esophagitis, the occurence time of acute radiation esophagitis of the patients in combination group was lower than that in chemoradiotherapy group (P < 0.05);the occurrence time of acute radiation esophagitis was later than that in chemoradiotherapy group (P < 0.05); but there were no significant differences in the grades of acute radiation esophagitis and tumor local control between two groups(P > 0.05). Conclusion: Xihuang Capsule can improve the quality of life, reduce dysphagia degree and the incidence of acute radiation esophagitis, and delay the occurrence time; it can be used as an effective auxiliary treatment of advanced esophageal cancer.
Key words: Xihuang Capsule     esophageal neoplasms     acute radiation esophagitis     dysphagia    

食管癌患者在发现病变时,大多数已达中晚期阶段,错失手术机会。放射治疗是各期食管癌的根治性治疗方式之一,放化疗同期治疗是局部进展期食管癌的标准治疗方案[1-2]。但部分患者常因身体一般状态差、进食困难和吞咽疼痛加重等被迫中断治疗,严重影响疗效及预后。西药在一定程度上可缓解以上不良反应,但持续时间较短,撤药后易反复。中药在提高免疫、消炎消肿、加速代谢和毒素排泄等方面研究已取得一定进展,部分学者将恶性肿瘤放化疗的不良反应治疗转向中药治疗。中药西黄胶囊辅助恶性肿瘤放疗或化疗时具有改善临床症状,同时具有协同抑瘤的作用,但其在中晚期食管癌放化疗同期治疗中的应用报道较少。本研究通过观察西黄胶囊辅助放化疗治疗的中晚期食管癌患者治疗前后的生存状态,监测治疗过程中吞咽困难的严重程度,观察急性放射性食管炎的发生情况,探讨其辅助放化疗治疗中晚期食管癌的疗效。

1 资料与方法 1.1 研究对象和分组方法

本研究于2014年12月完成方案设计及可行性分析,收集2015年1月—2016年12月本院放射治疗科收治的未经治疗的中晚期食管癌患者。纳入标准:① 经食道镜取病理证实为鳞癌的非手术中晚期食管癌患者;② 在本院首诊首治食管癌患者;③ 无放化疗禁忌证,并且同意接受放化疗同期治疗者;④ 临床检查证实无远处转移者;⑤ 无其他恶性肿瘤病史、无严重急慢性疾病病史,预计生存期超过>6个月、生存质量评分(Karnofsky Performance Status Scale,KPS)≥70分;⑥ 自愿接受本药物治疗,依从性良好;⑦ 同意入组,并且签署知情同意书者。剔除标准:① 不能按要求、按疗程完成放化疗同期治疗者;② 不能按照用量要求,按时、全疗程服用实验药物者;③ 存在口咽部疾病、神经肌肉疾病、全身性疾病(如肉毒中毒、Plummer-Vinson综合征等)引起的吞咽困难症状而影响指标观察者;④ 拒绝或不能坚持治疗后随访者;⑤ 治疗期间,除必要对症支持药物外,自行服用其他药物者,如中药类、保健类和增强体质类药物等。

每位患者来院就医时从1~10中随机抽取1个数字,抽到奇数者接受西黄胶囊辅助放化疗治疗,抽到偶数者仅接受单纯放化疗治疗。整个治疗过程除必要的止吐、抑酸和营养支持等对症支持外,无其他辅助用药。实验设计已获得本院伦理委员会的审批,患者治疗前均知晓治疗过程并签署知情同意书。

1.2 治疗方案

2组患者均采用增强CT模拟定位、三维适形放疗(3D-CRT)或强调放疗(IMRT)照射,外照射剂量50~70 Gy,每次1.8~2.0 Gy。所有患者均接受同期化疗,顺铂25mg·m-2,3d;氟尿嘧啶450~500mg·m-2,5d;亚叶酸钙200 mg,5d;28d为1个周期,化疗自放疗起始第1天起开始应用,分别于第1和5周时给予,部分患者放化同期结束后,一般情况允许继续行辅助化疗1~4个周期。联合治疗组患者自放疗起始至第90天连续服用西黄胶囊,每次2 g(0.25g×8),每天3次。2组患者于治疗期间均需戒烟、戒酒、清淡饮食,避免刺激性和质地坚硬的食物。

1.3 观察指标

观察时间均为治疗起始至治疗第90天。① 生存质量以KPS评分标准为依据,记录治疗前和治疗第90天时2组患者体力状态评分。② 患者吞咽困难程度依据Stooler分级[3]评分,记录患者治疗前、治疗2周、治疗4周和治疗第90天时吞咽状态评分。③ 急性放射性食管炎评定依据美国肿瘤放射治疗协作组织(Radiotherapy Oncology Group,RTOG)制订的急性放射损伤分级标准[4],同时评估出现的时间及严重程度,并计算放射性食管炎发生率。④ 肿瘤治疗疗效依据WHO评定标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),于治疗前、治疗结束及治疗后1个月进行肿瘤局控评价,并记录。

1.4 质量控制

满足入选标准患者共206例。联合治疗组102例,单纯放化疗组104例。联合治疗组患者中因消化道狭窄难以吞咽胶囊类药物、吞咽疼痛(病灶自身的溃疡等疼痛、急性放射性食管炎引起的疼痛)、经济原因、医保原因和自行放弃治疗等难以完成治疗,中途剔除研究54例。放化疗结束后1个月患者拒绝随访或相关检查,致使肿瘤局部控制无法评价者,剔除研究21例,最后纳入联合治疗组共27例。

单纯放化疗组患者中,因个人或其他原因未完成放化同期治疗者剔除15例,放化疗结束后1个月患者拒绝随访或相关检查,致使肿瘤局部控制无法评价者,剔除研究2例,最后纳入单纯放化疗组87例。

联合治疗患者27例与单纯放化疗组87例患者数量相差悬殊,主要是由于联合治疗组患者需要服用西黄胶囊药物。西黄胶囊系胶囊类药物,体积较大,服用时易出现哽咽感及黏滞感,同时由于食管癌患者的病灶引起的进食哽咽感、疼痛,致使多数患者难以完成联合治疗。为避免联合治疗组与单纯放化疗组患者数量相差悬殊,本研究通过整理并提取单纯放化疗组患者病历号,利用Excel生成随机数法,随机抽取27例患者,为单纯放化疗组。入组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表 1

表 1 2组患者一般临床资料 Table 1 Generalchinical information of patients in two groups
(n=27)
Group Age (year) Tumor location Length X-ray type T stage N stage Volume Radiotherapy Dose
≤60 > 60 Neck Upper Middle Lower ≤5cm > 5cm Medullary Ulcerative Mushrooms Intraluminal Constrictive T1 T2 T3 T4 N0 N1-2 ≤40cm3 > 40cm3 3D-CRT IMRT ≤60 Gy > 60 Gy
Chemoradiotherapy 9 18 1 5 12 9 4 13 30 3 1 2 1 0 6 6 15 6 21 14 13 14 13 15 12
Combined treatment 11 16 3 4 11 9 12 15 21 2 2 1 1 0 4 10 13 5 22 16 11 12 15 17 10
χ2 0. 017 1. 579 * 0. 017 2. 43* 2. 231 0. 014 0. 027 0. 017 0. 040
P 0. 895 0. 733 0. 895 1. 000 0. 328 0.904 0. 869 0.895 0. 842
*:Fisher’s Exact Test exact test; the rest was by Pearson Chi-Square test.
1.5 统计学分析

采用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析。2组患者一般临床资料和急性放射性食管炎发生率比较采用χ2检验或Fisher’ s精确检验。患者治疗前后KPS评分、急性放射性食管炎的发生时间以x±s表示,经检验符合正态分布,组间比较采用t检验。急性放射性食管炎严重程度分级及肿瘤局部控制评价组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 2组患者KPS评分

2组患者经过放化同期治疗后,KPS均出现不同程度的下降, 但联合治疗组患者KPS评分下降程度明显低于单纯放化疗组,完成治疗后2组患者KPS评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表 2

表 2 治疗前后2组患者KPS评分 Table 2 KPS scores of patients in two groups before and after treatment
(n=2, x±s)
Group KPS
Beginning 90 d
Chemoradiotherapy 82 96± 10. 31 60. 74±15. 91
Combined treatment 82 22± 10. 86 71. 48±15. 12
t -0. 297 2. 543
P 0. 766 0. 014
2.2 2组患者吞咽困难程度

治疗早期,2组患者均存在不同程度的吞咽困难。随着治疗进展,2组患者吞咽困难程度均出现上升趋势,至治疗起始后的第4周(近治疗结束),2组患者吞咽困难程度达顶峰,随后出现缓慢下降趋势。见图 1

图 1 2组患者吞咽困难程度Stooler评分 Figure 1 Stooler scores of dysphagiadegrees of patients in two groups
2.3 2组患者急性放射性食管炎发生率

联合治疗组患者急性放射性食管炎发生率为85.19%(23/37),单纯放化疗组患者急性放射性食管炎的发生率为96.30%(26/27),联合治疗组患者急性放射性食管炎发生率低于单纯放化疗组(P<0.05)。联合治疗组和单纯放化疗组患者出现急性放射性食管炎的平均时间分别为放疗开始后的(13.96±1.46) d和(11.07±2.07) d,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

以RTOG急性放射性食管炎分级标准为依据,评价2组患者治疗前后肿瘤局部控制情况,联合治疗组与单纯放化疗组患者的急性放射性食管炎的严重程度等级比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3

表 3 2组患者急性放射性食管炎的严重程度等级 Table 3 Grades of acute radiation esophagitis of patients in two groups
(n=27)
Group Grade of acute radiation esophagitis Z P
Level 0 Level 1-2 Level 3-4
Chemoradiotherapy 1 19 7 -1. 186 0. 235
Combined treatment 4 18 5
2.4 2组患者的疗效

依据WHO肿瘤治疗疗效评价标准,对2组患者肿瘤局部控制情况进行比较,2组患者疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4

表 4 2组患者肿瘤局部控制评价等级 Table 4 Grades of tumor local control of patients in two groups
(n=27)
Group CR PR SD PD Z P
Chemoradiotherapy 1 19 4 3 -0. 149 0. 882
Combined treatment 3 20 3 1
3 讨论

我国食管癌发病率及死亡率均居世界首位。食管癌早期症状隐匿,发现时多已进展至中晚期,放化疗同期治疗是中晚期食管癌的标准治疗模式。在放化疗同期治疗过程中,胃肠道反应、肾毒性和肝毒性等不良反应严重影响患者生存质量,重者可导致治疗中断,严重影响疗效。应用激素类等西药缓解症状虽疗效显著,但停药后症状易反复,长期使用不良反应重。中药西黄胶囊,也称西黄丸,由牛黄、麝香、乳香和没药组成,具有清热解毒、活血化瘀、通窍散肿和定痛等作用,同时具有抑制肿瘤生长、增强机体免疫功能及抗癌效果[5-6]。在临床研究中, 西黄胶囊辅助单纯化疗或单纯放疗治疗乳腺癌、肝癌、肺癌、肠癌和淋巴瘤等疾病中均有较好的疗效,但在辅助放化同期治疗中晚期食管癌鲜有报道。考虑我国食管癌的高发病率、死亡率及西黄胶囊在其他常见恶性肿瘤中的良好收益,本研究在中晚期食管癌患者放化同期治疗中,佐以西黄胶囊,探讨其对患者生存质量改善、吞咽困难症状缓解、急性放射性食管炎的发生及肿瘤局控方面是否具有可观的临床疗效,以期为中晚期食管癌患者辅助治疗提供新的治疗思路及临床依据。

本研究结果显示:西黄胶囊具有提高患者KPS评分的作用。Zhang等[7]认为:西黄胶囊具有抑制肿瘤生长、改善肿瘤患者一般状况和自身免疫的作用。王俊香等[8]发现:西黄胶囊可明显提高肿瘤患者血中CD4+和CD8+细胞数,CD4+/CD8+比值升高,进而提高机体的免疫力。此外,西黄胶囊还可增加血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL-1) 和干扰素γ(IFN-γ)水平[9]。文献[10-11]报道:西黄胶囊主要组成成分牛黄具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤以及保肝等作用,对于心血管系统、中枢神经系统和免疫系统等具有理想的药理作用;麝香具有强心、抗炎作用。西黄胶囊通过兴奋循环呼吸系统及增强免疫提高患者的生存质量。其次,张杰等[12]观察西黄胶囊对于乳腺癌患者全程化疗毒副反应的影响发现:应用西黄胶囊可以降低部分化疗药物的毒副作用,改善患者的体力状况及生活质量。同样,研究[5, 13]显示:在肺癌和大肠癌患者放化疗时加用西黄胶囊,西黄胶囊干预组患者临床症状、生存期和生活质量改善方面明显优于对照组。本组患者均接受了放化疗同期治疗,西黄胶囊对化疗不良作用的削弱作用,很可能是导致上述差异的重要原因之一。

放射治疗过程引起的食管黏膜充血水肿、溃疡等,可能掩盖了治疗本身的效果,甚至加重患者吞咽困难、吞咽疼痛和溃疡等急性放射性食管炎症状[14-15]。本研究结果显示:西黄胶囊可缓解患者吞咽困难的程度,同时联合治疗组患者急性放射性食管炎发生率低于单纯放化疗组患者, 出现时间较单纯放化疗组延缓。

本研究通过对比2组患者吞咽困难程度发现:联合治疗组和单纯放化疗组患者在治疗初期吞咽困难程度相近,但在接近治疗结束时联合治疗组患者平均吞咽困难程度低于单纯放化疗组,直至治疗第90天,联合治疗组患者吞咽困难程度仍低于单纯放化疗组。吞咽困难主要是由梗阻、管腔狭窄和疼痛等原因引起,唐亮等[16]发现:西黄胶囊具有促进转化生长因子β1(TGF-β1) 的表达(阳性表达率为70.73%),该因子在促进伤口愈合方面起重要作用。研究[17]显示:西黄胶囊联合联合盐酸曲马多片治疗中重度癌痛患者的疗效优于单纯服用盐酸曲马多片。可见,西黄胶囊具有促进伤口愈合,减轻疼痛的作用,有助于患者吞咽困难情况的改善。其次,西黄胶囊具有散瘀消肿和通经活络等功能,可以减小病灶水肿区体积,缓解梗阻、狭窄,继而改善吞咽困难等不适症状。西黄胶囊除对肿瘤的抑制作用外,还对各种炎性病灶具有抗炎消肿作用, 抑制炎症病灶的发展和病原菌的生长, 使肿块缩小或消失,这也可能是使患者出现吞咽疼痛、吞咽困难时间较晚和发生率低的主要原因。联合治疗组与单纯放化疗组患者急性放射性食管炎严重程度分级比较无明显区别,本文作者考虑可能是RTOG的分级只考虑了当前的局部症状,而未考虑治疗前后的差异及肿瘤治疗前情况,除根治剂量照射及化疗带来的不良反应外,还有原发肿瘤体积大、溃疡、侵犯神经等情况引起的吞咽困难及疼痛等情况。

在肿瘤局部控制评价中,本文作者发现:西黄胶囊并未对患者带来明显收益。在放化疗同期治疗中,西黄胶囊是否可以协同化疗,将细胞周期阻滞在放疗敏感期,目前有不同的报道。金沈锐等[18]发现:西黄丸浸提液使G0/G1期细胞比例明显降低,而G2/M期细胞比例升高,并在移植性人宫颈癌U14荷瘤小鼠模型中得出一致结论,而此细胞周期恰为放疗敏感期。但也有学者[19]认为:西黄丸阻止肺癌干细胞从G1期向S期转化。推测癌症种类不同、细胞类别差异,西黄丸将细胞阻滞的时期也存在差异。但在本研究中,西黄胶囊未体现出对肿瘤局控的明显影响。因此在食管癌中,西黄胶囊是否具有阻滞细胞周期作用及周期类别,还需进一步实验验证。

综上所述,西黄胶囊在辅助中晚期食管癌患者放化疗治疗过程中,可提高患者生存质量,缓解吞咽困难症状,延缓急性放射性食管炎的发生时间,降低急性放射性食管炎的发生率,可作为抗肿瘤药物良好的协同辅助用药,并为肿瘤患者提供新的辅助治疗途径。

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