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文章信息
- 牛猛, 邓大勇, 李云鹏飞, 刘硕, 丁军
- NIU Meng, DENG Dayong, LI Yunpengfei, LIU Shuo, DING Jun
- 磁共振弹性成像对肝纤维化分级诊断价值的Meta分析
- Values of MRE in diagnosis of stages of hepatic fibrosis:A Meta-analysis
- 吉林大学学报(医学版), 2017, 43(04): 787-793
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(04): 787-793
- 10.13481/j.1671-587x.20170424
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文章历史
- 收稿日期: 2017-03-01
2. 吉林省肿瘤医院放射线科, 吉林 长春 130012;
3. 吉林大学中日联谊医院麻醉科, 吉林 长春 130033
2. Department of Radiology, Tumor Hospital of Jilin Pronvince, Changchun 130012, China;
3. Department of Anesthesiology, China-Japan Union Hospital, Jilin University, Changchun 130033, China
肝纤维化是各种慢性肝病变的共同病理过程。肝星形细胞的活化、细胞外基质的产生和重建是肝脏对病变的反应,这些反应均可导致肝纤维化[1]。若病因持续存在, 纤维化逐渐加重,即可发展为不可逆的肝硬化,甚至可发生肝性脑病、肝癌等严重并发症。越来越多的证据[2-3]表明:在许多慢性肝病肝维化早期(F1和F2级),若针对肝纤维化病因进行有效的治疗,可以获得较为理想的治疗效果,肝纤维化可能发生逆转化;对进展期(F3级)肝纤维化进行有效治疗,可以延缓F3期肝纤维化发展为F4期的进程。自1958年以来,肝穿刺活检一直是肝纤维化分期的金标准[4],但由于其有一定的创伤性,患者难以接受。磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography,MRE)作为一种无创性、新型的影像检查技术,可以通过探测弹性改变对肝纤维化进行分级,其诊断效能还处于探索阶段,国内外已有多项研究[4-25]通过临床实验对其诊断效能进行了客观评价,但评价结果不一。为了客观评价MRE对肝纤维化分级的诊断价值,并避免常规研究中样本量小的缺点,本文作者利用Meta分析的方法对采用MRE进行肝纤维化分级的文献进行质量评价及数据合并分析,旨在为肝纤维化的临床诊断提供参考。与之前发表的2篇Meta分析文献[26-27]比较,本研究具有如下优点:① 数量更多,收集文献截至日期为2017年2月2日;② 均以METAVIR纤维化病理分级为统一金标准,避免了不同病理分级间的差异;③ 严格遵循诊断性试验报告(STARD)标准。
1 资料与方法 1.1 纳入和排除标准本研究中文献纳入和排除标准根据Cochrane协作网关于诊断实验研究的标准制订:① 样本量大于20,研究对象无性别、种族和年龄等限制;② 研究对象包括导致肝纤维化的多种疾病的患者;③ 前瞻性及回顾性研究;④ 中文和英文文献;⑤ 以病理诊断为金标准(METAVIR纤维化病理分级);⑥ 文献能直接或间接计算出四格表数据。排除标准:① 文摘、综述、个例报道、动物实验和以尸体为研究对象等文献;② 若遇到重复发表文献,选取样本量大、文献质量较高的文献;③ 文献原始数据不全,联系作者后仍无法获取原始数据的文献。
1.2 文献检索策略检索词分目标疾病、待评价试验和诊断准确性指标,以主题词和关键词结合方式,并根据具体数据库进行调整。纳入数据库包括PubMed、EMBase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库和万方数据库。中文检索词包括“磁共振弹性成像”、“肝硬化”和“肝纤维化”,英文检索词包括“MR elastography”、“MRE”、“magnetic resonance elastography”、“liver fibrosis”、“hepatic fibrosis”和“cirrhosis”。检索策略通过多次预检索后确定,并追踪纳入文献的参考文献。获取MRE诊断肝纤维化分级的相关文献。
1.3 文献筛选和资料提取① 由2名研究者独立阅读所获取的文献,对符合纳入标准的文献进行数据提取。采用Endnote软件将初检文献集中管理,排除重复文献。根据预先制定的纳入和排除标准由2名研究者独立进行筛选,并最终确定纳入文献;② 对纳入文献进行信息提取并汇合成表,包括作者、国家、发表时间、研究类型、样本量、平均年龄、平均体质量指数(BMI)、场强、频率和疾病谱;③ 采用QUADAS-2 (Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2) 文献评价表对纳入文献进行质量评价,每个项目按照“是”、“否”、“不清楚”3个标准进行判断;④ 提取文献中二分类资料,并按照F0 vs F1-F4组、F0-F1 vs F2-F4组、F0-F2 vs F3-F4组和F0-F3 vs F4组进行分别汇总。进行以上操作时,均进行交叉核对,意见不一致时经讨论后决定。
1.4 统计学分析提取纳入文献数据,采用I2检验进行异质性分析,定义I2≥50为存在明显异质性。根据异质性分析结果选取效应模型进行合并。采用Stata软件分别对纳入文献中MRE诊断肝纤维化分期的敏感度(SEN)、特异度(SPE)、诊断比值比(DOR)、阳性似然比(+LR)、阴性似然比(-LR)进行合并计算,绘制分层综合受试者工作特征曲线(HSROC),计算曲线下面积(area under ROC, AUROC)。若存在明显异质性,则使用混合双变量模型,分析异质性来源。
2 结果 2.1 文献检索结果初步检索出1 332篇文献,通过EndNote软件排除691篇文献,通过阅读摘要并进一步阅读全文,最终纳入文献22篇[4-25]。见图 1。
2.2 纳入文献基本特征纳入文献中英文文献21篇,中文文献1篇,文献基本特征见表 1。F0 vs F1-F4组:纳入文献15篇,共1 799例受试者;F0-F1 vs F2-F4组:纳入文献20篇,共2 111例受试者;F0-F2 vs F3-F4组:纳入文献20篇,共2 108例受试者;F0-F3 vs F4组:纳入文献17篇,共1 897例受试者。
Study | Country | Year | Design | Meanage | Samplesize | Mean BMI (kg·m-2) | T | Hz | Disease spectrum |
Yin, et al.[4] | USA | 2007 | Retro | 55.3 | 48 | 29.7 | 1.5 | 60.0 | CHC,AIH,NASH,et al. |
Huwart, et al.[5] | BEL | 2007 | Prosp | 54.0 | 88 | 25.9 | 1.5 | 65.0 | CHB,CHC,AIH, et al. |
Huwart, et al.[6] | BEL | 2008 | Prosp | 25.9 | 96 | 25.9 | 1.5 | 65.0 | CVH,NASH,DP,et al. |
Asbach, et al.[7] | GER | 2010 | Prosp | 52.4 | 88 | - | 1.5 | 62.5 | CHB,CHC,AIH,et al. |
Lee, et al.[8] | USA | 2011 | Prosp | 60.0 | 32 | 28.1 | 1.5 | 60.0 | CHC |
Wang, et al.[9] | USA | 2011 | Prosp | 55.0 | 76 | - | 1.5 | 60.0 | CHB,CHC,AIH,et al. |
Kim, et al.[10] | KOR | 2011 | - | 58.3 | 60 | 22.3 | 1.5 | 60.0 | CHB,CHC,ALD |
Kampues, et al.[11] | GER | 2012 | Prosp | 52.0 | 35 | - | 1.5 | 62.5 | CHC |
Rustogi, et al.[12] | USA | 2012 | Retro | 53.6/53.4 | 72 | - | 1.5 | 60.0 | CHC,AIH,NASH,et al. |
Ichikawa, et al.[13] | JPN | 2012 | Retro | 65.8 | 114 | - | 1.5 | 60.0 | CHC |
Choi, et al.[14] | KOR | 2013 | Retro | 57.2 | 173 | 22.7 | 1.5 | 60.0 | CHB,CHC,AIH,et al. |
Lee, et al.[15] | KOR | 2014 | Retro | 44.5 | 334 | 22.6 | 1.5 | 60.0 | CHB |
Yoon, et al.[16] | KOR | 2014 | Prosp | 51.0 | 75 | 23.7 | 1.5 | - | CVH,FL,LT,et al. |
Venkatesh, et al.[17] | USA | 2014 | Prosp | 50.0 | 63 | 24.8 | 1.5 | 60.0 | CHB |
Batheja, et al.[18] | USA | 2014 | - | 53.1 | 32 | 28.2 | 1.5 | 60.0 | CHB,FL,AIH,et al. |
Shi, et al.[19] | CN | 2014 | Prosp | 43.0/42.0 | 113 | 21.7 | 3.0 | 60.0 | CHB |
Ichikawa, et al.[20] | JPN | 2015 | Retro | 63.1 | 113 | - | 1.5/3.0 | 60.0 | CHB,CHC,AIH,et al. |
Ichikawa, et al.[21] | JPN | 2015 | Retro | 66.4 | 182 | - | 3.0 | - | CHB,CHC,AIH,et al. |
Wu, et al.[22] | CN | 2015 | Retro | 55.0 | 185 | 23.9 | 1.5 | 60.0 | CHB,CHC |
Shi, et al.[23] | CN | 2016 | Prosp | 42.9 | 158 | 23.0 | 3.0 | 60.0 | CHB,CHC |
Liu, et al.[24] | CN | 2016 | - | 44.6 | 37 | - | 3.0 | 60.0 | CHC,AIH,NASH |
Toguchi, et al.[25] | JPN | 2017 | Retro | 59.9 | 51 | - | 1.5 | 60.0 | CHC,AIH,NASH,et al. |
CHB:Chronic hepatitis B;CHC:Chronic hepatitis C;CVH:Chronic viral hepatitis;AIH:Autoimmune hepatitis;FL:Fatty liver;LT:Liver transplantation;NASH:Nonalcoholic steatohepatitis;ALD:Alcoholic liver disease.“-”:No data. |
采用QUADAS-2文献评价表[26]对纳入文献进行质量评价, 其中7篇文献为病例对照研究;8篇文献未明确说明纳入受试者是否为连续或随机纳入,9篇文献未说明病理或MRE判读时是否为盲法,4篇文献未说明病理与诊断间隔时间,均被评为不确定偏倚。对文献质量等级进行分类,质量A级:完全符合评估标准;B级:符合多数评估标准。本组文献中A级文献4篇,B级文献18篇。
2.4 Meta分析① F0 vs F1-F4组:进行敏感度和特异度的异质性分析,I2分别为68.81%和65.46%,采用混合双变量模型进行合并,SEN合并=88.8%(85.0%~91.7%),SPE合并=95.9%(91.5%~98.0%),+LR合并=21.435(10.215~44.979),-LR合并=0.117(0.086~0.159),DOR合并=183.187(72.533~462.650);绘制森林图和HSROC曲线(图 2),并计算AUROC,AUROC=0.96(0.94~0.98)。② F0-F1 vs F2-F4组:进行敏感度和特异度的异质性分析,I2分别为83.04%和73.38%,采用混合双变量模型进行合并,SEN合并= 93.3%(89.2%~35.9%),SPE合并= 94.1%(90.2%~96.5%),+LR合并= 15.839(9.344~26.848),-LR合并=0.072(0.044~0.117),DOR合并=221.224(100.980~484.648);绘制森林图和HSROC曲线(图 3),并计算AUROC, AUROC=0.98(0.96~0.99)。③ F0-F2 vs F3-F4组:进行敏感度和特异度的异质性分析,I2分别为68.58%和71.55%,采用混合双变量模型进行合并,SEN合并=92.9%(88.9%~ 95.5%),SPE合并= 94.6% (91.2%~96.8%),+LR合并=17.348(10.496~28.671),-LR合并=0.075(0.048~0.119),DOR合并=230.434(111.480~476.317);绘制森林图和HSROC曲线(图 4),并计算AUROC,AUROC=0.98 (0.96~0.99)。④ F0-F3 vs F4组:进行敏感度和特异度的异质性分析,I2分别为64.4%和68.1%,采用混合双变量模型进行合并,SEN合并=97.7%(93.0%~99.3%),SPE合并=93.2%(90.3%~95.2%), +LR合并=14.337(9.910~20.742),-LR合并=0.025(0.008~0.077),DOR合并=580.405(144.871~2325.307);绘制森林图和HSROC曲线(图 5),并计算AUROC,AUROC=0.98(0.96~0.99)。
2.5 异质性来源本研究各组数据均存在较大异质性,因此需要探讨其异质性来源。诊断实验的异质性来源分为阈值效应和非阈值效应。
阈值效应:对各组数据分别进行阈值分析。F0 vs F1-F4组: r=-0.068,P=0.810;F0-F1 vs F2-F4组:r=-0.160,P=0.502;F0-F2 vs F3-F4组:r=-0.096, P= 0.689;F0-F3 vs F4组:r=-0.426,P=0.088。各组均无阈值效应引起的异质性,需要进行非阈值效应分析。
非阈值效应:分别绘制Deek’ s漏斗图对各组进行发表偏倚检测,F0 vs F1-F4组、F0-F1 vs F2-F4组、F0-F2 vs F3-F4组和F0-F3 vs F4组P值分别为0.956、0.028、0.927和0.891,其中F0-F1 vs F2-F4组存在发表偏倚(P < 0.05),其余各组均无明显发表偏倚(P>0.05)。见图 6。
其他异质性来源:本组纳入文献具有较高异质性,可能与研究地区(亚洲、欧美),研究类型(前瞻、回顾),设备场强(1.5T、3.0T、生产厂家及具体型号)及具体参数设定,医生诊断及具体操作,病理间隔时间不统一,部分文献未说明是否为连续、随机纳入受试者,MRE及病理判定是否为盲法,提取病理时肝脏各部分纤维化程度等有关联。本研究中无法提取四格表数据、经联系作者仍无法获取文献数据的文献予以排除,可能造成一定选择偏倚。另外本研究纳入文献多为英文文献,存在一定的语言偏倚。这些因素均可导致研究的异质性增加。
3 讨论MRE作为一种新型影像检查手段,是以梯度回波序列(GRE)为基础序列,在x、y和z轴上施加运动敏感梯度(MSG),通过检测组织或器官在外力作用下产生的质点位移,形成相位图,进而得出组织或器官内部的弹性系数的分布图,即弹性图,使“影像触诊”成为可能[28]。本研究通过对MRE诊断肝纤维化分期分别进行汇总分析,结果显示:MRE作为一种新型和无创的影像检查手段,对各期肝纤维化均具有较高诊断价值,误诊率和漏诊率均较低,可以为临床肝纤维化的精准治疗提供可靠参考。
目前,临床上主要应用2D-MRE(2D-GRE)技术进行肝纤维化诊断,但由于其具有相对较高的失败率,并且对脂肪肝和肝脏铁沉积较重患者的诊断价值明显下降,具有一定应用限制[29-30]。最近的研究[23]显示:与2D-MRE序列比较,3D-MRE(3D-SE-EPI)具有较高的诊断成功率和信噪比,临床适用范围更广,同时因具有理论上更高的诊断价值而成为未来MRE临床应用的发展方向。
由于本研究纳入文献质量存在一定差异,结合统计学分析并未找到异质性来源,因此仍需要大样本、多中心且具有良好代表性的随机对照试验进一步证实。
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