吉林大学学报(医学版)  2017, Vol. 43 Issue (04): 762-769

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丁显飞, 袁博, 许振涛, 郑少华, 马燕, 师培娜, 孙同文
DING Xianfei, YUAN Bo, XU Zhentao, ZHENG Shaohua, MA Yan, SHI Peina, SUN Tongwen
右美托咪啶和咪达唑仑用于程序化镇静疗效和安全性的系统评价
Dexmedetomidine and midazolam in procedural sedation:a systematic review of efficacy and safety
吉林大学学报(医学版), 2017, 43(04): 762-769
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(04): 762-769
10.13481/j.1671-587x.20170420

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收稿日期: 2017-04-08
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丁显飞, 袁博, 许振涛, 郑少华, 马燕, 师培娜, 孙同文. 右美托咪啶和咪达唑仑用于程序化镇静疗效和安全性的系统评价[J]. 吉林大学学报(医学版), 2017, 43(04): 762-769.
DING Xianfei, YUAN Bo, XU Zhentao, ZHENG Shaohua, MA Yan, SHI Peina, SUN Tongwen. Dexmedetomidine and midazolam in procedural sedation:a systematic review of efficacy and safety[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2017, 43(04): 762-769.
右美托咪啶和咪达唑仑用于程序化镇静疗效和安全性的系统评价
丁显飞 , 袁博 , 许振涛 , 郑少华 , 马燕 , 师培娜 , 孙同文     
郑州大学第一附属医院综合ICU 河南省重症医学重点实验室, 河南 郑州 450052
收稿日期: 2017-04-08
基金项目: 国家自然科学基金面上项目资助课题（81370364）；河南省教育厅高校科技创新团队资助课题（16IRTSTHN021）；河南省卫计委卫生科技创新人才资助课题（豫卫科2010-52）；河南省卫计委医学科技攻关省级共建项目资助课题（201301005）
作者简介: 丁显飞(1990-), 男, 河南省周口市人, 在读医学博士, 主要从事急危重症及高血压的基础和临床方面的研究。
通信作者: 孙同文, 教授, 博士研究生导师(Tel:0371-67966537, E-mail:suntongwen@163.com)
[摘要]: 目的: 系统评价右美托咪定和咪达唑仑用于程序化镇静时的疗效和安全性。方法: 计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、CBM和万方等数据库，全面收集右美托咪啶和咪达唑仑用于程序化镇静效果比较的临床随机对照试验（RCT），检索时限为建库至2017年3月。根据纳入标准筛选文献，并进行数据提取和质量评价，对研究结局进行系统评价。疗效结局指标为患者和医生的满意度评分、疼痛评分；安全性结局指标为低血压、低氧血症、循环和呼吸系统等并发症的发生率。结果: 最终纳入14项RCT，共949例患者。与咪达唑仑组比较，右美托咪啶组患者的疼痛、谵妄发生率及镇痛需求比较差异均有统计学意义（P < 0.05）；但呼吸抑制和低血压发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。结论: 成年患者镇静时，右美托咪定可以作为咪达唑仑镇静的理想替代药物。
关键词: 右美托咪啶    咪达唑仑    程序化镇静    Jadad量表    系统评价    
Dexmedetomidine and midazolam in procedural sedation:a systematic review of efficacy and safety
DING Xianfei, YUAN Bo, XU Zhentao, ZHENG Shaohua, MA Yan, SHI Peina, SUN Tongwen     
General ICU, First Affiliated Hospital, Zhengzhou University, Henan Key Laboratory of Critical Care Medicine, Zhengzhou 450052, China
[Abstract]: Objective: To systematically review the efficacy and safety of dexmedetomidine and midazolam in procedural sedation. Methods: PubMed, EMBase, Cochrane Library, CNKI, CBM and WanFang databases were retrieved to collect the randomized controlled trials (RCT) about comparion of efficacy and safety between dexmedetomidine and midazolam in procedural sedation up to March, 2017. Based on the inclusion criteria, the data extraction and quality evaluation were performed, and then the systematic evaluation was carried out.The outcome measures for efficacy were the satisfaction scores and pain scores of the patients and clinicians; the outcome measures for safety comparison were hypotension, hypoxia, and circulatory and respiratory complications. Results: There were 14 RCT satisfied the inclusion criteria including 949 patients. Compared with midazolam group, the incidence of pain, delirium, and analgesia of the patients in dexmedetomidine group had significant differences (P < 0.05); but the incidence of respiratory depression, low blood pressure had no significant differences (P > 0.05). Conclusion: When the adult patients are sedated, dexmedetomidine can be used as an ideal alternative to midazolam sedation.
Key words: dexmedetomidine     midazolam     procedural sedation     Jadad scale     systematic review    

程序化镇静[1]是以镇痛为基础，有镇静计划的目标，并根据镇静深度评分调节镇静剂用量的系统化镇静，其可减少患者的谵妄发生率，并能减少或消除患者治疗期间所产生的痛苦记忆，提高护理安全性，同时体现出对患者的人文关怀。从患者的生理、经济和术中情况等方面进行整体考虑，程序化镇静可以作为全麻的首选方式。咪达唑仑是程序化镇静中的经典镇静剂之一，极少受血流动力学影响，但存在气道反射消失、呼吸抑制甚至呼吸暂停的风险。因此，一种安全、有效、可靠的镇静剂将会使患者受益，尤其是对体质虚弱、焦虑甚至严重恐惧或不愿配合的患者。右美托咪啶是α2肾上腺素能受体激动剂，也是一种新型药物，同样可以用于程序化镇静。右美托咪啶具有镇静和抗焦虑的作用，其以剂量依赖方式产生轻至深度的镇静效应，同时可降低交感神经的紧张度，具有潜在的镇痛优势；此外，其产生的镇静效果类似于一种生理睡眠状态，可使患者快速地从镇静状态中觉醒过来，且此镇静效果是可逆的。虽然右美托咪啶很少引起呼吸暂停等呼吸系统的损害，但可降低呼吸道对低氧和高碳酸血症的敏感性，同时增加高血压、低血压和心率缓慢等血流动力学障碍发生的风险。近年来关于右美托咪啶和咪达唑仑的临床疗效和安全性已有报道[2-3]，但其在程序化镇静方面的应用尚未见报道。本研究通过系统评价右美托咪啶和咪达唑仑用于程序化镇静学的疗效和安全性，为程序化镇静药物在临床的合理应用提供循证医学依据。

1 资料与方法 1.1 检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、CBM和万方等数据库，收集右美托咪啶和咪达唑仑用于重症患者镇静的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，辅以手工检索所纳入研究的参考文献及相关研究的综述。检索时间为数据库建库至2017年3月。中文检索词包括“右美托咪啶”、“咪达唑仑”和“镇静”，英文检索词包括“dexmedetomidine”、“ midazolam”、“sedation”和“human”。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：① 研究对象为接受程序化镇静的成年患者；② 干预措施，实验组患者采用右美托咪啶进行程序化镇静，对照组患者采用咪达唑仑进行程序化镇静；③ 结局指标包含以下任意一项，谵妄发生率、镇痛需求程度、低血压和低氧血症/血流动力学或呼吸系统等并发症的发生率、ICU住院时间、机械通气时间和不良反应发生率等；④ RCT。排除标准：① 样本量过少的研究；② 动物性研究；③ 细胞系研究；④ 综述性研究；⑤ 使用了抢救药以外的其他镇静药物的研究。

1.3 文献筛选

按照预先设计的信息提取表，由2名研究者独立检索文献，然后依据纳入和排除标准进行评价，必要时仔细阅读全文。当出现分歧时则引入第3名研究者，经讨论后确定纳入意见。

1.4 资料提取和质量评价

资料提取由2名研究者独立完成，然后相互核对结果，如有分歧则通过小组讨论决定。提取信息主要包括：文献的题目、作者、发表日期及来源；患者的姓名、年龄及患病类型等基本特征，样本量、干预措施、给药方案等信息。纳入研究的方法学质量评价采用Jadad评分量表，其分歧主要通过讨论解决。所有研究者讨论低质量研究(Jadad评分 < 3分)的每项信息，然后再使用结果作为本次审查的结论。Jadad评分评价内容包括：患者是否为随机分组；是否采用盲法；患者是否退出和失访；随机序列产生方法是否适当；盲法是否恰当。每项1分，3分以上为高质量研究。

1.5 数据分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行统计学分析。由于纳入的研究所提供数据不充分，本研究未进行合并分析。采用χ2检验进行统计学分析，若试验之间存在临床异质性或试验提供的信息量不足，则对纳入试验作定性分析。为比较低血压和呼吸系统不良事件的发生率，对患者接受右美托咪啶或咪达唑仑的研究进行亚组分析，组间比较采用χ2检验。

2 结果 2.1 纳入研究的基本特征和文献质量评价

根据PRISMA声明，检索流程见图 1。初筛79篇文献，其中中文文献5篇，最终纳入文献14篇[4-17](表 1)。1项研究[9]评估了右美托咪啶或咪达唑仑(或异丙酚)镇静期间患者的血液动力学变化，1项研究[10]评估了镇静剂对各种疼痛刺激的影响。14项纳入研究中，6项研究[6, 9-10, 13, 15-16]的Jadad最终评分为2分以下(表 2)。14项研究均为随机试验，其中2项研究[9-10]对象为志愿者且未使用盲法，2项研究[15-16]对象为患者，5项研究[6-7, 12, 15-16]不是双盲试验。

图 1 文献筛选流程图 Figure 1 Flow diagram of search process and study selection
图选项
表 1 纳入研究的一般特征 Table 1 General characteristics of included studies
Study Study comparison Power analysis Jadad score n ASA Procedure Dexmedetomidine dose Midazolam dose Use of LA
Alhashemi, et al.[4] DEX vs MDZ Yes 4 44 1-3 Cataract 1 μg·kg-1 load. 0.1-0.7μg·kg-1·h-1 IV 20μ·kg-1·h-1 stat IV. 0.5mg IV prn Yes
Apan, et al.[5] DEX vs MDZ No 5 90 1-3 Cataract 0.25 μg·kg-1·h-1 IV 25 μg·kg-1·h-1 Yes
Cheung, et al.[6] DEX vs MDZ Yes 5 60 1-2 Oral surgery 1.0 μg·kg-1 IV 5 mg IV Yes
Demiraran, et al.[7] DEX vs MDZ No 3 50 1-2 Endoscopy 1 μg·kg-1 load. IV, 0.2 μg·kg-1·h-1 maint. 0.07 mg·kg-1 IV Yes
Fan, et al.[8] DEX vs MDZ No 3 60 1-2 Oral surgery 0.1 μg·kg-1·min-1 IV load.
0.2 μg·kg-1·h-1 IV maint.		 0.005 mg·kg-1·min-1 IV load.
0.01 μg·kg-1·h-1 IV maint.		 Yes
Frölich, et al.[9] DEX vs MDZ Yes 2 86 1 Pain stimuli 0.1-0.8 μg·L-1 IV 10-80 μg·L-1 IV No
Frölich, et al.[10] DEX vs MDZ No 2 60 1 None 0.1-0.2-0.4-0.8 μg·L-1 IV 1-20-40-80 μg·L-1 IV No
Hashiguchi, et al.[17] DEX vs MDZ No 2 40 - Endoscopy 6.0 μg·kg-1·h-1 IV load. 0.6 μg·kg-1 maint. 0.05 mg·kg-1 Yes
Kaya, et al.[11] DEX vs MDZ No 5 75 1-2 TURP 0.5 μg·kg-1 IV 0.05 mg·kg-1 IV Yes
Liao, et al.[12] DEX vs MDZ Yes 3 198 1 bronchoscopy 1 μg·kg-1 load. 0.5 μg·kg-1·h-1 maint 2 mg IV stat, 1 mg IV prn Yes
Muttu, et al.[13] DEX vs MDZ No 1 40 - Cataract 1 μg·kg-1 IV load.
0.05-0.70 μg·kg-1·h-1 IV		 50 μg·kg-1 IV load.
2.5-35.0 μg·kg-1·h-1 IV maint		 Yes
Ustun, et al.[14] DEX vs MDZ No 4 20 1 Oral surgery 4 μg·kg-1·h-1 IV 0.4mg·kg-1·h-1 IV Yes
Liu, et al.[16] DEX vs MDZ No 2 36 - Mechanical ventilation 1 μg·kg-1 IV load. 0.2-
0.7 μg·kg-1·h-1 IV		 60 μg·kg-1 IV load.40-200 μg·kg-1·h-1
IV maint.		 Yes
Liu, et al.[15] DEX vs MDZ No 1 30 - Mechanical ventilation 200 μg·kg-1 IV load.
0.7-7.0 μg·kg-1·h-1 IV		 40 mg·kg-1 IV load.
2-4 mg·kg-1·h-1 IV maint		 Yes
LA: Local anesthetic; DEX: Dexmedetomidine; MDZ: Midazolam; Ⅳ: Intravenous; IN: Intranasal; prn: Pro re nata (as needed); stat: Statim (once); TURP: Transurethral resection of the prostate; AFOI: Awake fibreoptic intubation; Load: Loading dose; Maint: Maintenance dose.“-”:No data.
表选项
表 2 纳入研究的Jadad评分 Table 2 Jadad scores for included studies
Study Study described as randomized Study described as double blind Description of withdrawals and drop outs Method of randomisation was described in the paper, and appropriate Method of blinding described, and appropriate Method of randomisation described, but inappropriate Method of blinding described but inappropriate Jadad score
Alhashemi, et al.[4] Yes Yes No Yes Yes No No 4
Apan, et al.[5] Yes Yes Yes Yes Yes No No 5
Cheung, et al.[6] Yes Yes Yes Yes Yes No No 5
Demiraran, et al.[7] Yes No Yes Yes No No No 3
Fan, et al.[8] Yes Yes Yes No No No No 3
Frlich, et al.[9] Yes No No Yes No No No 2
Frlich, et al.[10] Yes No No Yes No No No 2
Hashiguchi, et al.[17] Yes No Yes No No No No 2
Kaya, et al.[11] Yes Yes Yes Yes Yes No No 5
Liao, et al.[12] Yes No No Yes Yes No No 3
Muttu, et al.[13] Yes No No No No No No 1
Ustun, et al.[14] Yes Yes Yes No Yes No No 4
Liu, et al.[16] Yes No No Yes No No No 2
Liu, et al.[15] Yes No No No No No No 1
表选项
2.2 效果评价 2.2.1 患者满意度

8项研究[4-8, 11-12, 14] (n= 597) 通过数值等级或李克特量表评估了患者的满意度(表 3)。其中4项研究[4-5, 8, 14] (n=214) 证实在患者满意度方面，右美托咪啶优于咪达唑仑。其他4项研究[6-7, 11-12] (n=383) 显示患者对右美托咪啶和咪达唑仑的满意度比较差异无统计学意义(P > 0.05)。

表 3 纳入研究的结果概述 Table 3 Outcome overview of included studies
Item Study n
Hypotension
  Reporting on incidence of hypotension 10 737
  Without significant difference 10 737
  With greater incidence in DEX treated pts 0 0
  With greater effect in MDZ treated pts 0 0
Respiratory events
  Reporting on incidences of respiratory events 11 767
  Without significant difference 11 797
  With greater incidence in DEX treated pts 0 0
  With greater incidence in MDZ treated pts 0 0
Efficacy
  Reporting on patient satisfaction 8 597
  Without significant difference 4 214
  With greater pat. satisfaction in DEX treated pts 4 383
With greater pat. satisfaction in MDZ treated pts 0 0
  Reporting on clinician satisfaction 9 637
  Without significant difference 5 463
  With greater clinician satisfaction in DEX treated pts 4 174
  With greater clinician satisfaction in MDZ treated pts 0 0
  Reporting on analgesia 8 577
  Without significant difference 6 443
  With better analgesia scores in DEX treated pts 2 134
  With better analgesia scores in MDZ treated pts 0 0
  Reporting on predictability/stability 11 1 002
  Without significant difference 3 180
  With better predictability in DEX treated pts 8 822
  With better predictability in MDZ treated pts 0 0
表选项
2.2.2 临床医生满意度

9项研究[4-8, 11-14] (n= 637) 评估了临床医生满意度(表 3)。其中4项研究[4, 7-8, 14] (n= 174) 显示临床医生对右美托咪啶和咪达唑仑的满意度比较差异有统计学意义(P < 0.05)。其他5项研究[5-6, 11-13] (n=463) 显示临床医生对二者的满意度比较差异无统计学意义(P > 0.05)(表 4)。Kaya等[11]指出使用右美托咪啶较咪达唑仑能使更多患者达到所需的镇静级别。Muttu等[13]和Cheung等[6]的研究显示：有部分患者使用咪达唑仑后，出现好斗、焦躁不安或激动。

表 4 患者满意度、临床医生满意度、镇痛和镇静效果的可预测性和一致性分析 Table 4 Analysis on patient satisfaction, clinician satisfaction, analgesia and sedation predictability and consistency
Study Study comparison n Patient satisfaction Clinician satisfaction Analgesia SPCR
Parameter Result Parameter Result Parameter Result
Alhashemi, et al.[4] DEX vs MDZ 44 VRS/LS DEX VRS/LS Scale DEX VRS/LS Scale DEX MDZ
Apan, et al.[5] DEX vs MDZ 90 BR DEX VRS/LS Scale NS VAS DEX -
Cheung, et al.[6] DEX vs MDZ 60 NRS NS NRS and VRS NS NRS NS DEX
Demiraran, et al.[7] DEX vs MDZ 50 VAS NS VAS DEX VAS NS -
Fan, et al.[8] DEX vs MDZ 60 VAS DEX VRS/LS Scale DEX NR - NS
Frlich, et al.[9] DEX vs MDZ 60 - - NR - - - -
Frlich, et al.[10] DEX vs MDZ 86 - - NR - - - -
Hashiguchi, et al.[17] DEX vs MDZ 100 - - NR - - - NS
Kaya, et al.[11] DEX vs MDZ 75 BR NS VRS/LS Scale NS VAS NS NS
Liao, et al.[12] DEX vs MDZ 198 BR NS VAS NS VAS NS -
Muttu, et al.[13] DEX vs MDZ 40 - - VRS/LS Scale NS VAS NS DEX
Ustun, et al.[14] DEX vs MDZ 20 VAS DEX VRS/LS Scale DEX VAS NS NS
Liu, et al.[16] DEX vs MDZ 36 - - - - VAS DEX DEX
Liu, et al.[15] DEX vs MDZ 30 - - - - VAS DEX DEX
SPCR: Sedation Predictability/Consistency Rating; VRS/LS: Verbal Rating Score / Likert Scale; BR: Binary rating; VAS: Visual Analogue Scale for pain; NRS: Numeric Rating Scale; UAA: Use of additional analgesia; ISAS: Iowa satisfaction with Anesthesia Score; “-”:Not reported.
表选项
2.2.3 镇痛效果

10项研究[4-7, 11-12, 14-16, 18] (n=643) 评估了右美托咪啶和咪达唑仑的镇痛效果(表 3)。其中4项研究[4-5, 15-16] (n=200) 表明右美托咪啶具有更好的镇痛效果，其他6项研究[6-7, 11-12, 14, 18] (n=443) 表明二者的镇痛效果比较差异无统计学意义(P > 0.05)(表 4)。在结论为使用右美托咪定的患者满意度高于咪达唑仑的4项研究[4-5, 15-16]中，右美托咪啶的镇痛效果亦强于咪达唑仑。研究[10]显示：咪达唑仑无镇痛作用，甚至会降低患者的痛阈。同样，4项结论为右美托咪啶和咪达唑仑获得相同患者满意度的研究[6-7, 11-12]均显示：二者在镇痛效果方面比较差异无统计学意义(P > 0.05)

2.3 安全性评价 2.3.1 呼吸系统

11项研究[4-9, 11-14](n=767) 均报道有呼吸系统不良事件等并发症的发生。高质量研究[4-8, 11-12, 14]的合并结果显示：二者引起呼吸系统不良事件的发生率比较差异无统计学意义，即接受右美托咪啶治疗的患者低氧血症发生率为20/281，接受咪达唑仑治疗的患者低氧血症发生率为24/280(P=0.52)。见表 5。

表 5 低血压、低氧血症/血流动力学和呼吸系统等并发症的发生率 Table 5 Incidences of hypotension and hyoxemia/hemodynamic or respiratory complications
Study Study comparison Incidence of hypotension/ complications, DEX Incidence of hypotension/ Complications, MDZ Group with greatest incidenceof hypotension Incidence of hypoxia, DEX Incidence of hypoxia, MDZ Group with most respiratory adverse events SPO2 (L·min-1)
Alhashemi, et al.[4] DEX vs MDZ 0 0 NS 0 0 NS 2
Apan, et al.[5] DEX vs MDZ 0 0 NS 0 0 NS 2
Cheung, et al.[6] DEX vs MDZ 0 0 NS 6 4 NS 0
Demiraran, et al.[7] DEX vs MDZ 0 0 NS 0 2 MDZ -
Fan, et al.[8] DEX vs MDZ 0 0 NS - - NS 0
Frlich, et al.[9] DEX vs MDZ - - - 0 0 NS 0
Frlich, et al.[10] DEX vs MDZ - - - - - - 0
Hashiguchi, et al.[17] DEX vs MDZ 2 2 NS 1 0 NS 0
Kaya, et al.[11] DEX vs MDZ 2 0 NS 0 0 NS 4
Liao, et al.[12] DEX vs MDZ 6 7 NS 14 18 NS 4
Muttu, et al.[13] DEX vs MDZ 0 0 NS 0 0 NS 0
Ustun, et al.[14] DEX vs MDZ 0 0 NS 0 0 NS 0
Liu, et al.[16] DEX vs MDZ - - - - - - -
Liu, et al.[15] DEX vs MDZ 3 4 NS - - 5 -
DEX: Dexmedetomidine; MDZ: Midazolam; PBO: Placebo; NS: Nosignificant difference in effect; SPO2: Arterial oxygen saturation (measured by pulse oxymetry)；“-”: Not reported.
表选项
2.3.2 低血压

除3项研究[9-10, 16]外，其余11项研究(n=767) 均报道二者在治疗期间有低血压发生。7项研究[1, 4-8, 13]结果显示：二者在镇静期间无低血压的发生；3项研究[6, 11-12]显示二者在镇静期间低血压发生率很低，且组间发生率比较差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 5。

8项高质量研究[4-8, 11-12, 14]的合并结果证实：二者在镇静期间低血压的发生率相似，接受右美托咪啶治疗的患者低血压发生率为10/281, 接受咪达唑仑治疗的患者低血压发生率为7/280 (P= 0.80)。其中2项研究[6, 12]指出：接受咪达唑仑治疗的患者中，高血压不良事件的发生率较高，而接受右美托咪啶治疗的患者在应激状态下高血压发生率较低。见表 5。

3 讨论

本研究结果显示：对需进行程序化镇静的成年患者，在围手术期使用右美托咪啶与使用咪达唑仑比较可获得更好的疗效。二者在呼吸系统和血流动力学等安全性方面疗效相近，但右美托咪啶具有更高的患者和医生满意度及镇痛效果评分。

在围手术期，患者会经历紧张、焦虑甚至是绝望等心理问题，并希望通过程序化镇静的方式来缓解。因此，疼痛或不舒适感的缓解程度是评价患者满意度的一个决定性因素，这解释了一些研究[4-5]中右美托咪啶组患者的满意度评分更高的原因。右美托咪啶[10]具有潜在的镇痛效果，降低交感神经的张力，本质上就是降低患者对恐惧和焦虑的敏感性。本组所纳入的研究中，大部分对右旋美托咪啶的镇痛效果给予了肯定，仅Ustun等[14]对其镇痛效果未给予较高的满意度评分。咪达唑仑能使患者在手术期间保持清醒，但有顺行性遗忘现象的发生，对给药后的记忆有影响，即患者不能清楚回忆术中情景[19]。对于强烈恐惧的患者，更希望通过逐步暴露的方法来缓解其恐惧感，而不愿出现这种类似于健忘症的并发症。咪达唑仑会减弱这种疗效，从侧面解释了咪达唑仑的患者满意度较低的原因。从临床医生满意度可见：临床医生更倾向于右美托咪啶是因为其能够提高患者的依从性并降低镇静药发生反常反应的概率[6-8, 13]；患者依从性的提高是右美托咪啶独特的药理作用，其可使患者处于一种类似于生理睡眠的镇静状态，并能够快速从镇静状态中觉醒过来；反常反应[18]是苯二氮卓类药物罕见的典型不良反应，其病因未明，有理论认为苯二氮卓类药物可导致某些患者皮层约束的丧失，进而导致患者表现出兴奋、敌意甚至精神症状；尽管报道其发生率不足1%，但一旦发生会影响手术过程，所以有部分患者抵触使用咪达唑仑，而右美托咪啶无类似反应。

咪达唑仑的起效时间为2~3min，但血药浓度在约13 min后才达到峰值[20-21], 所以过早地重复滴注可导致药物过量和低氧血症的发生。右美托咪啶可以通过中枢和外周2种机制引起儿茶酚胺分泌量减少和外周血管扩张，从而导致低血压的发生。咪达唑仑虽然也可导致轻度的血压降低，但降压作用短暂且血液动力学稳定。此外，避免快速滴注给药可以缓解右美托咪啶的降血压作用。右美托咪啶复杂的血液动力学作用与其血药浓度高峰水平有关[22]，因此所有纳入的研究中，右美托咪啶均是缓慢静滴或者通过鼻内给药以避免达到血药浓度峰值。此外，研究[23-24]也证实了采用鼻内给药途径进行程序化镇静的有效性。总之，当缓慢静滴时，右美托咪啶和咪达唑仑在安全性方面无明显差异。所以，在临床工作中，医护人员需要对静脉给药和输液泵给药进行滴定，并且需要适当的监测。

本研究有以下局限性：① 纳入研究在给药方案、手术和结局等方面差异较大。此外，并非所有研究都报道了这些措施的详细情况，限制了进一步的亚组分析。② 除了作为辅助药物和安慰剂对照研究以及使用咪达唑仑作为辅助药物之外，还排除了使用额外镇静药的研究。排除这些研究可以更准确地比较2种药物的疗效，不用考虑其他不可预测的药理作用。本组纳入6项低到中质量的研究[6, 9-10, 13, 15-16](Jadad < 3)，其中Frlich等[9]和Kaya等[11]比较上述了2种药物的效果，但并未用于程序化镇静。因此，这些研究对总结局影响小，且将这些研究排除重新合并后的结果未发生明显改变。③ 较低剂量咪达唑仑即可引起严重的遗忘效应，且比镇静作用更明显。对咪达唑仑组患者进行问卷调查时，这种遗忘效应可能会混淆镇静的疗效。④ 该系统评价中，体质虚弱及老年人人群的代表性不足。只有1项研究[5]报道了ASA 3级的患者和年龄超过60岁以上的患者。相比于右美托咪啶，咪达唑仑用于需要手术镇静的体质虚弱患者的安全性和疗效尚未得到较好评估。研究[25-27]显示：在ICU老年患者中使用低剂量右美托咪啶是比较安全的，且可预防术后谵妄的发生，这是右美托咪啶程序化镇静的另一个益处。

综上所述，右美托咪啶在镇痛、镇静、患者和临床医生的满意度等方面更具有优势，并且能够降低患者术后谵妄的发生率。因此，右美托咪啶具有良好的应用前景，可以作为咪达唑仑程序化镇静的理想替代药物，但使用时须注意患者心率减慢等不良反应的发生。

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