特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者的危险因素、基因突变、信号传导通路和解剖学分布与肺癌患者相似，IPF和肺癌患者对治疗的反应较差，均有不良预后，提示IPF与肺癌具有关联性^[1]。一些尚未明确的环境和职业因素、吸烟及病毒感染等对肺泡上皮的慢性损害因素发生在易感人群后，将会引发异常的组织修复，最终导致肺组织的结构错乱。这些异常的“伤口修复”均可发生在肺癌与IPF患者中^[1]。将IPF视为类似于癌症的疾病可以更好地理解IPF的发病机制。临床工作经验显示肺癌并发IPF患者的预后较肺癌患者差，研究^[2]表明：肺癌并发IPF患者的存活期比IPF患者明显缩短，前者中位生存期为38.7个月，而后者则为63.9个月。

多种信号传导通路共同参与了肺癌和IPF的发生，如Wnt/β-catenin信号通路、TGF-β信号通路、PI3K/Akt信号通路和酪氨酸激酶信号传导通路等^[1]。酪氨酸激酶是调节细胞生长、分化、黏附、运动和细胞死亡的其他信号通路的关键调控因子, 其活性是由特定的跨膜受体介导的，酪氨酸激酶信号传导通路异常激活后，在几种类型癌症的发生发展和传播过程中起重要作用^[3]；同时，近年来这些酪氨酸激酶受体的活动已被证实与伤口愈合和纤维化相关^[4]。

1 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号传导通路

FGFR属于跨膜酪氨酸激酶(transmembrane receptor tyrosine kinase, RTK)受体超家族成员中的一个亚家族，成纤维细胞生长因子(FGF)几乎在所有组织中均有表达，FGF与FGFR共同构成了FGFR信号传导通路，其通过刺激多种间叶和上皮细胞的有丝分裂，在细胞生长、分化、迁移、代谢、血管生成及组织损伤修复中扮演重要角色，从而参与生长发育、伤口愈合、炎症发生和肿瘤新生物的形成^[5-7]。FGFR信号传导通路在哺乳动物中至少有22种FGF和4种FGFR。FGF是一种多肽类生长因子，通过自分泌、旁分泌或内分泌途径入血后的配体FGFs，与受体肝素硫酸蛋白多糖(heparin sulfate proteoglycan, HSPG)结合后，HSPG一方面保护配体不被降解，另一方面协助FGFRs发生二聚体化和磷酸化，进一步激活下游一系列信号分子，即参与了FGF和FGFR之间复杂的结合^{[6, 8]}。至今共发现了6个亚家族包括22种FGF^[8]。FGF的第一个家族由FGF1和FGF2组成，通过分泌或在细胞中发挥作用；第二个家族为FGF3-FGF10，第三个家族包含FGF16-FGF23，通过分泌发挥作用；最后一个家族为FGF11-FGF14，在细胞中发挥作用并且不与受体结合^[9]。FGFR有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4种跨膜酪氨酸激酶受体^[8]，由细胞外配体结合区域、跨膜区和细胞中的酪氨酸激酶区组成。胞外区由3个免疫球蛋白样结构域(Ig-Ⅰ、Ig-Ⅱ和Ig-Ⅲ)构成，Ig-Ⅰ影响结合的亲和力；Ig-Ⅱ组成了FGF的结合位点；Ig-Ⅲ对配体结合选择性十分关键^[10]。由于mRNA选择性剪切形成的差异，FGFR的Ig-Ⅲ结构域存在7种不同的亚型(FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c和FGFR4)^[8]，由此决定了配体与受体结合特异性具有多样性。Ⅲb同工型FGFR主要表达于上皮细胞，Ⅲc同工型FGFR则主要存在于间叶细胞^[11]。每一种FGFR都可以被几种不同的FGF激活，在多数情况下FGF也可以激活多个FGFR。近年来发现的第5种受体即FGFRL1，因其缺乏胞内区并通过隔绝配体起负性调节作用^[43]。

当FGF和FGFR结合后，受体发生二聚体化，脚手架蛋白FRS2和Grb2再募集到受体的细胞内结构域，最终激活下游不同的传导通路。主要的下游信号通路有Ras-Raf-MapK、PI3K/Akt/mTOR、Stats和PLCγ/Ca^{2+ [5-6]}。这些信号通路的激活，促进细胞的生存、迁移和侵袭、细胞增殖、上皮-间质转化(EMT)和血管发生^[10]。活化完成后，配体-受体复合物通过内吞被溶酶体降解或是经过多聚泛素化过程被灭活^[5]。总之，FGFR在肿瘤发生和纤维化形成中起重要作用，在上皮细胞及成纤维细胞中均有表达，介导EMT及纤维细胞的转化。

2 非小细胞肺癌(non -small cell lung cancer，NSCLC)中FGFR传导通路的表达

FGFR信号传导通路与许多癌症的病因及发病机制密切相关，包括骨髓、膀胱、前列腺、宫颈、卵巢、子宫内膜、胃、乳腺、黑色素瘤、肺和口腔癌等^{[5, 12]}。FGFR基因发生扩增、体细胞突变和染色体易位，导致受体的过度表达和(或) FGFR信号传导通路的异常活化^[13]；发生异常的选择性剪接后，导致配体受体的特异性结合发生改变；FGF的表达上调以及FGFR发生单核苷酸多态性(SNP)，激活一系列旁分泌/自分泌信号^[14]。这些都是FGF/FGFR信号传导通路异常活化的常见机制，FGFR信号传导通路在NSCLC的信号传导中起关键作用。

2.1 FGF在NSCLC中的表达

大多数FGF在NSCLC细胞株中表达均上调，并且参与EMT和肿瘤进展，研究较多的有FGF2，即碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)和FGF9。Marek等^[15]发现：高水平FGF2可能是NSCLC患者对EGFR抑制剂产生耐药的原因，另外FGF与其他血管源性的信号通路(如VEGFR和PDGFR)间亦存在联系。目前国内外关于FGF2对NSCLC预后的影响结论不一，一些报道^[46]提示预后不良与肿瘤中FGF2的表达有明显关联；也有学者^[47]持相反的观点。FGF通过上调尿酶型纤溶酶原激活剂和基质金属蛋白酶系统，在体外实验中诱导了内皮细胞的增殖和在内皮细胞中促进细胞外基质的降解和重组^[16]。

2.2 FGFR在NSCLC中的表达

研究^{[12, 18-19]}表明肺鳞癌中FGFR1基因扩增率(22%)明显高于肺腺癌(3%)。最近较多研究^[17-21]也证实了FGFR1基因扩增与否很可能影响到已行肿瘤切除术的NSCLC患者的预后情况。Kim等^[17]分析262例已切除肿瘤的NSCLC患者的临床资料显示：有更高FGFR1基因扩增率患者的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)短于不存在FGFR1基因扩增患者。研究^[18]表明FGFR1基因扩增是独立的危险因素。Weiss等^[19]分析232例NSCLC患者的临床资料证实：FGFR1基因扩增主要见于吸烟者，且FGFR1基因扩增患者倾向于不良的预后。但有些研究却不支持这一观点，Heist等^[20]指出：FGFR1基因扩增与年龄、性别、肿瘤分期、鳞状细胞中的组织学亚型和吸烟史或吸烟指数无相关性，FGFR1基因扩增情况在不同人群间的OS比较差异无统计学意义。Craddock等^[21]采用荧光原位杂交的方法检测135例原发性肺鳞状上皮细胞癌组织及转移淋巴结中FGFR1基因拷贝数发现：其中18.2%发生了基因扩增，但FGFR1基因拷贝数异常与患者年龄、性别、肿瘤分级、肿瘤分期、吸烟状况、DFS、病因特异性生存率以及OS无关，这与Heist等^[20]的研究结论相似。对于FGFR1基因扩增对患者预后的影响现在仍有争议，很有可能是受样本量及分层因素的影响，包括病理类型、是否手术治疗以及EGFR基因突变情况等^[22]。

FGFR突变常常发生在肺癌细胞中，FGFR2和FGFR3亚系的突变可能促进肺癌的发生发展。最近，有研究人员^[23]通过一个全基因组测序平台，对210种人类癌症进行了筛选，并确定了1000多种体细胞突变，包括88例肺肿瘤，其体细胞突变的发生率最高；有10%的肺肿瘤样品中检测到了FGFR突变，FGFR2突变表现出非同义突变的高度选择性为其作为癌基因驱动因子提供了依据。美国的另一项研究评估了肺鳞癌中FGFR2和FGFR3基因突变情况。最终检测到6.7%的FGFR2突变和FGFR3突变(各有6例)。在体外和裸鼠移植模型中，FGFR2(w290c和s320c)和FGFR3(R248C和S249C)在胞外配体结构区的特异性突变以及FGFR2胞内的酪氨酸激酶区(k660e和k660n)突变，均促进了细胞发生转化^[24]。在异种移植模型中，w290c、s320c和k660n突变均显示了不同的致癌潜力，而其他的FGFR2(e471q和t787k)和FGFR3(s435c和k717m)突变并不致癌。到目前为止，在体内有致癌活性的许多其他的突变型还没有被全部验证^[24]，还需要进一步研究。NSCLC中FGFR4的非同义突变也曾被学者^[44]证实。

一些染色体重组导致了FGFR发生基因融合。产生的融合蛋白不被溶酶体降解而且不能被负反馈调节所抑制，从而导致异常信号的激活。大约1%的NSCLC和2.0%~3.5%肺鳞癌患者存在FGFR1/3基因融合^{[13, 25]}。Wu等^[13]通过使用一个综合性的全基因组和转录组测序平台，从肺鳞癌中分离出6个重组基因(1个BAG4-FGFR1、1个FGFR2-KIAA1967和4个FGFR3-TACC3)。对FGFR抑制剂，如PD173074和帕唑帕尼敏感。FGFR3基因融合阳性的肿瘤比FGFR3突变细胞系更容易产生FGFR抑制^[13]。此外，吸烟者、体积较大的肿瘤和低分化的肿瘤更易发生FGFR基因融合。Kim等^[41]通过TCGA数据分析发现：178个样本中有4个样本存在FGFR3-TACC3融合基因，而FGFR3-TACC3融合在肺鳞状细胞癌中占2%。FGFR1/3融合基因阳性或阴性的患者OS及DFS比较差异无统计学意义^[25]。FGFR3-TACC3融合基因的转录产物同样在几乎不吸烟或很少吸烟的肺腺癌患者中被发现^[13]。

2.3 FGFR信号传导通路在NSCLC发病中的作用

Marek等^[15]发现：在NSCLC细胞株中FGF2、FGF9、FGFR1c和FGFR2c共同表达，提示FGF2、FGF9、FGFR1c及FGFR2c是NSCLC建立FGFR自分泌回路通路的前兆。Presta等^[26]发现：FGFs与FGFR1和FGFR2结合后促成肿瘤细胞的新生血管生成。Tchaicha等^[27]的研究结果提示抑制肺癌细胞中FGFR2的活性，可减少其下游MAPK和PI3K信号通路的表达。MAPK有4个主要亚族：ERK、JNK、p38和ERK5。在哺乳动物中，ERK广泛存在于各种组织中，参与细胞的增殖分化的调控。多种生长因子受体和营养相关因子受体等均需要ERK的活化来完成信号传导过程。JNK家族是细胞对各种应激原诱导的信号传导的关键分子，参与细胞对辐射、渗透压和温度变化等应激反应。p38在炎症和细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。FGFR信号传导通路可以诱导EMT，EMT参与肿瘤细胞的侵袭和转移。EMT是指上皮细胞通过特定形态学改变转化为具有间质表型细胞的生物学过程，其在胚胎发育、炎症发生、组织修复、肿瘤转移和多种纤维化疾病中发挥了重要作用，EMT主要的特征有细胞黏附分子(如E-钙黏蛋白)表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白(Vimentin)为主的细胞骨架及形态上具有间充质细胞的特征等。通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。

3 IPF发病过程中FGFR传导通路的表达

FGFR信号传导通路在IPF发病中的具体机制尚未完全明确，但现在亦有不少学者关注。在IPF中，成纤维细胞的增殖和基质沉积的增加会导致肺损伤和肺功能的恶化。急性肺损伤和肺纤维化患者的肺泡灌洗液和组织中均发现了高水平的FGF2，FGF2与IPF、结节病、慢性铍尘病和硅肺等发病部位及严重程度密切相关。表达FGF2的肥大细胞积聚在IPF的细胞外基质沉积区和平滑肌细胞/肌成纤维细胞样细胞增殖的区域。FGF2在纤维化形成中具有重要作用，其直接参与了博莱霉素诱导的小鼠肺损伤后的细胞增殖和纤维增生。研究^[28-29]表明：IPF中血管新生的增加可能是由FGFR信号通路中的FGF2/FGFR2介导，而IPF中血管再生的作用仍存在争议，需要进一步研究。MacKenzie等^[30]在IPF患者的发病部位发现FGF1/FGFR的大量表达，提示IPF患者出现异常FGF1/FGFR信号后，可以通过促进成纤维细胞的迁移和增加MAPK信号导致肺纤维化的发生。而有的学者^[31]认为FGF1是抗纤维化因子。

MacKenzie等^[30]的研究结果显示：发生IPF时，FGFR1b和FGFR2b的表达水平下降；FGFR1c、FGFR2c及FGFR3c的表达水平升高。FGF7/10^[32]的超表达水平减少了上皮细胞的损伤和细胞凋亡从而减轻博莱霉素诱导的啮齿类动物的肺纤维化。Ju等^[33]发现：经FGFR2c的可溶性胞外区(sFGFR2c)治疗后，肺纤维化小鼠的肺组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)、p-FGFRs、ERK1/2和p-Smad3的表达水平明显降低，sFGFR2c与FGF结合后可以阻断FGFR信号传导通路的活化，在体内和体外均可抑制肺纤维化。在肺纤维化过程中，TGF-β1诱导成纤维细胞中的α-SMA的表达上调和释放FGF2，而FGFR2c可通过ERK1/2及Smad3通路抑制肺纤维化小鼠的成纤维细胞增殖。Yu等^[34]的研究证明：FGFR2的可溶性胞外区(msFGFR2)可以抑制肺纤维化，其可以阻碍FGFR信号和TGF-β信号，在体外通过抑制TGF-β的作用来抑制肺纤维化，在体内通过抑制α-SMA和胶原沉积来延缓肺纤维化。FGF1 /FGFR2信号在IPF患者中的促血管生成作用仍存在争议^[28-29]，需要进一步的研究。Joannes等^[35]发现：FGF9和FGF18有可能促进体内的纤维化进程，其通过与FGFR3结合产生效应。FGF9不影响成纤维细胞的增殖，但抑制了TGF-β1诱导的成纤维细胞的分化，FGF18可以抑制细胞生长从而控制纤维化的发生，FGF9和FGF18降低了对照组患者肺组织中FasL诱导的细胞凋亡。

4 FGFR抑制剂治疗NSCLC和IPF的疗效

近年来，酪氨酸激酶受体抑制剂已被多次提出，并用于NSCLC和其他癌症治疗。最近，基于在体外和体内的理论依据的不断增加，VEGFR、FGFR和PDGFR抑制剂已进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，预示其用于治疗IPF的良好前景^[36]。

尽管对NSCLC治疗的研究有许多新进展，但其治疗效果仍不理想。针对EGFR和VEGFR信号传导通路的靶向治疗，强调了多种生长因子信号传导通路共同参与NSCLC的发病。FGFR信号传导通路因其促血管生成作用逐渐被大家熟知，其异常激活是近年来被认为是NSCLC的发病机制^[16]，且该途径可能是NSCLC患者对EGFR抑制剂及VEGFR抑制剂产生耐药的机制^[15]。对p-FGFR抑制剂和多激酶抑制剂敏感为其进一步作为潜在的致癌基因和药物靶向治疗提供了临床证据^[24]。临床研究^[37-38]显示：尼达尼布联合化疗显示出较好的抗肿瘤活性，而其他抗血管生成药物未能显示出相似的活性。由于其具有独特的靶向性和较高的特异性，可能最大限度地减少广泛的肿瘤毒性和耐药性的发展，从而限制肿瘤的生长和转移。一些因子随着FGFR信号传导通路对于肺癌治疗变得重要而被重新定位为FGFR抑制剂，包括布立尼布、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼和尼达尼布(BIBF-1120)^[9]。针对FGFR1-3抑制剂AZD4547和BGJ398、针对FGFR1-4抑制剂LY2874455J和NJ-42756493、抑制相关配体FGF1、FGF2、FGF4的配体陷阱FP-1039正应用于临床实验中的不同阶段^[9]。

具有多效性机制的吡非尼酮和尼达尼布，最近已被证明在减缓肺功能下降和影响轻中度肺功能障碍的IPF患者的疾病进展中有明确疗效^[39]。最近的临床研究^[45]表明：酪氨酸激酶抑制剂可以延缓IPF患者肺功能的下降并且减少患者病情急性加重的次数。尼达尼布是一种VEGFR、PDGFR和FGFR的三联血管激酶抑制剂^[40]，可用于治疗IPF、肝衰竭和癌症。近年来，对于FGFR信号传导通路在IPF治疗方面的研究越来越多，Ju等^[33]发现作为FGF2的拮抗剂，sFGFR2c可能用来治疗肺纤维化。FGFR信号的抑制剂PD173074可以抑制模型小鼠肺纤维化的发生^[31]。

5 展望

FGF2与扩增的FGFR1c或FGFR2c结合，或与突变的FGFR2异常结合，进一步激活下游MAPK/ERK1/2信号传导通路，参与了NSCLC的发生发展^[42]。而发生IPF时，FGF2/FGFR2c表达上调后，可使ERK1/2下调或上调，抑制或促进纤维化的发生，现有的研究仍存在争议。上述研究结果说明IPF和NSCLC 2种疾病的发生发展中可能存在相同的FGFR信号传导通路即FGF2/FGFR2c/ERK1/2，在同一信号传导通路上，IPF可能会进一步发展为NSCLC。2种疾病患者的生存率均较低，若IPF患者发生该信号通路的异常活化，可以先给予干预，避免其并发NSCLC，从而延长患者的存活期。

如今肺癌作为一种严重的、致命的、越来越常见的疾病，已经被公众熟知和重视，推进了这几十年来对肺癌的发病机制和治疗方法研究的进展。然而，IPF作为一种致命的疾病，有时甚至比肺癌的预后更差，但是并不被大家重视和关注。如果将IPF视为类似于癌症的疾病，将这一观点普及于众，IPF可能会受到更多学者的关注。研究肺癌与IPF之间新的共同致病机制也可以为其他常见的抗癌药物用于治疗IPF提供借鉴依据。结合以往学者对FGFR信号传导通路的研究，本文作者认为FGFR信号传导通路在IPF及NSCLC的发病过程中存在关联性，FGFR信号通路中可能存在着参与这2种疾病的共同因子，这需要进一步研究加以证明。