2016, Vol. 42扩展功能
文章信息
- 高旗, 袁艺, 马宁, 姜振宇
- GAO Qi, YUAN Yi, MA Ning, JIANG Zhenyu
- 3例成人斯蒂尔病并发噬血细胞综合征患者的临床特点分析并文献复习
- Analysis of clinical characteristics of patients with adult-onset Still's disease complicated with hemophagocytic syndrome: A report of 3 cases and literature review
- 吉林大学学报(医学版), 2016, 42(06): 1197-1202
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2016, 42(06): 1197-1202
- 10.13481/j.1671-587x.20160629
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文章历史
- 收稿日期: 2016-04-19
成人斯蒂尔病(adult onset Still’s disease，AOSD)是一种系统性、炎性和排他性的疾病。主要临床表现为高热、关节炎或关节痛、一过性皮疹、淋巴结肿大、浆膜炎、心包炎、心内膜炎、心肌炎和脏器的肿大，主要异常实验室检查指标为白细胞升高、贫血、肝酶学异常及铁蛋白升高等[1]。AOSD是最易并发噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)的自身免疫性疾病之一。HPS又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(mophagocytic lymphohiscytosis，HLH)，是一组以高热、淋巴结肿大、肝脾肿大、血细胞减少、肝功能异常、血清铁蛋白(SF)升高和高甘油三酯为主要表现的临床综合征，可增加AOSD患者的死亡率。研究[2]显示AOSD并发HPS患者的死亡率和AOSD患者的死亡率分别为52.9%及9.5%。由于AOSD并发HPS患者较少，且诊断相对困难，故对其研究相对较少。本研究探索AOSD并发HPS患者的临床、实验室检查指标和治疗特点，旨在为临床早期识别并诊断AOSD并发HPS患者提供新思路，以降低其死亡率。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性分析2014年1月1日-2015年12月31日吉林大学第一医院收治的AOSD患者的临床资料，全部患者均符合1992年日本AOSD研究委员会提出的Yamaguchi分类标准[3]，其中明确诊断AOSD并发HPS患者3例，均符合国际组织细胞协会在2004年提出的诊断标准[4]。
1.2 研究方法收集3例患者的临床数据：性别、年龄、发热峰值温度、皮疹、关节肿痛、肝脾淋巴结肿大及治疗和预后情况。收集的实验室数据包括：外周血白细胞(WBC)、中性粒细胞绝对值(NE#)、淋巴细胞绝对值(LY#)、单核细胞绝对值(MO#)、红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、血小板(PLT)、天门冬氨酸转移酶(AST)、谷丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、胆碱酯酶(CHE)、SF、纤维蛋白原(FBG)和骨髓象。对该3例AOSD并发HPS患者的临床特点进行总结分析。
1.3 临床资料患者1，女性，52岁。因间断发热伴皮疹、关节肿痛5个月入院。临床表现：发热(最高41.5℃)、皮疹(伴颈部、胸部、背部、四肢弥漫性红色皮疹)、黄疸、关节痛(表 1和2)。AOSD初始实验室检查结果：①血常规，WBC 17.40×109 L-1, NE# 14.36×109 L-1，LY# 1.05×109 L-1，MO# 1.20×109 L-1，RBC 3.99×1012L-1，HGB 107 g·L-1，PLT 359×109 L-1；②肝功能，AST 45.1 U·L-1, ALT 91.8 U·L-1, GGT 80.5 U·L-1, ALP62.3 U·L-1, CHE 5 911 U·L-1；③SF 6 450 μg·L-1；④FBG未检。诊断HPS的实验室检查结果：①血常规，WBC 0.12×109 L-1, NE# 0.01×109 L-1，LY# 0.09×109 L-1，MO# 0.02×109 L-1，RBC 1.37×1012L-1，HGB 47 g·L-1，PLT 35×109 L-1；②肝功能，AST 51.2 U·L-1，ALT 106.3 U·L-1，GGT 266.9 U·L-1，ALP 78.6 U·L-1，CHE 1 758 U·L-1；③SF 5 106 μg·L-1；④FBG 1.14 g·L-1。骨髓穿刺：骨髓象提示吞噬细胞占1.5%, 可见吞噬RBC及PLT现象(表 3)。治疗方法：应用注甲强龙冲击和免疫球蛋白冲击治疗。患者好转，出院于当地医院继续治疗。
| Patient | Gender | Age (year) |
Time from AOSD to HPS (month) |
Trigger factor of HPS |
Treatment | Prognosis | Follow up |
| 1 | F | 52 | 1 | infection | a+b | Remission | - |
| 2 | F | 55 | 1 | infection | a | Remission | Relapse |
| 3 | F | 50 | 5 | infection | a+b+c+d+e | Remission | Relapse |
| a:Glucocorticoid; b:Intravenous immunoglobulin, IVIG; c:Cyclophosphamide; d:Certolizumab; d:Mycophenolate mofetil; e:Cyclosporine; F:Female; “-”:No data. | |||||||
| Patient | Fever | Highest temperature (θ/℃) |
Rash | Rash part |
Arthritis | Lymphadenophy | Hepatomegaly | Splenomegaly | Respiratory system |
| 1 | + | 41.5 | + | Whole body | + | - | - | - | Pneumonitis |
| 2 | + | 41.2 | - | - | + | - | - | - | Pneumonitis |
| 3 | + | 39.7 | + | Whole body | + | Both side of neck | - | - | Pneumonitis |
| “+”:Positive; “-”:Negative. | |||||||||
| Patient | Duration of disease | WBC (×109 L-1) |
RBC (×1012-1) |
Hemoglobin [ρB/(g·L-1)] |
PLT (×109 L-1) |
AST [λB/(U·L-1)] |
ALT [λB/(U·L-1)] |
SF [ρB/(μg·L-1)] |
GGT [λB/ (U·L-1)] |
ALP [λB/(U·L-1)] |
CHE [λB/(U·L-1)] |
FGB [ρB/(g·L-1)] |
Bone marrow pathologic finding |
| 1 | AOSD onset | 17.40 | 3.99 | 107 | 259 | 45.1 | 91.8 | 6 450.0 | 80.5 | 62.3 | 5 911 | - | |
| 7 d before HPS | 19.01 | 3.68 | 103 | 70 | - | - | 11 150.0 | - | - | - | - | - | |
| HPS onset | 10.83 | 3.40 | 88 | 31 | 494.0 | 770.0 | 68 110.0 | 381.0 | 81.5 | 2 202 | 0.30 | Phagocytes occupied 1.5% | |
| Discharge | 0.12 | 1.37 | 47 | 35 | 51.2 | 106.0 | 5 106.0 | 267.0 | 78.6 | 1 758 | 1.14 | ||
| 2 | AOSD onset | 16.80 | 3.94 | 109 | 468 | 53.0 | 63.0 | 2 457.0 | 21.0 | 63.0 | 4 463 | - | |
| 7 d before HPS | 3.86 | 3.78 | 100 | 117 | 357.0 | 180.0 | 30 397.0 | 118.0 | 122.0 | 4 045 | 3.37 | ||
| Diagnosed HPS | 0.94 | 3.51 | 92 | 256 | 336.0 | 841.0 | 94 27.7 | 122.0 | 131.0 | 3 086 | 1.49 | Phagocytes occupied 2% and phagocytes were easy to be found |
|
| Remission | 5.86 | 3.90 | 108 | 273 | 45.0 | 167.0 | 396.5 | 149.0 | 95.0 | 3 621 | 4.26 | ||
| 3 | AOSD onset | 12.95 | 4.99 | 144 | 218 | 24.1 | 11.4 | 1 843.0 | 15.0 | 108.0 | 10 845 | - | |
| 7 d before HPS | 2.55 | 4.03 | 102 | 41 | 88.6 | 107.0 | 215 740.0 | 154.0 | 162.0 | 4 370 | - | ||
| Diagnosed HPS | 0.43 | 3.37 | 84 | 44 | 4 239.0 | 3 431.0 | 144 590.0 | 837.0 | 821.0 | 2 970 | 1.57 | Phagocytes occupied 5% and were occasionally found phagocytes |
|
| Remission | 8.29 | 3.89 | 112 | 179 | 37.0 | 38.5 | 10 853.0 | 90.1 | 100.0 | 4 397 | 1.65 | ||
| “-”:No data. | |||||||||||||
患者2，女性，55岁。因发热、关节疼痛5 d入院。临床表现：发热(最高41.2℃)，关节痛(右侧腕关节轻度肿胀，压痛阴性，无活动受限)(表 1和2)。AOSD初始实验室检查结果：①血常规，WBC 16.75×109 L-1, NE# 13.68×109 L-1，LY# 2.19×109 L-1，MO# 0.80×109 L-1，RBC 3.94×1012L-1，HGB 1.0× 109 g·L-1，PLT 468×109 L-1；②肝功能，AST 53 U·L-1，ALT 63 U·L-1，GGT 21 U·L-1，ALP 63 U·L-1，CHE 4 463 U·L-1；③SF 2 457 μg·L-1；④FBG未检。诊断HPS的实验检查结果：①血常规，WBC 0.94×109 L-1, NE# 0.28×109 L-1，LY# 0.46×109 L-1，MO# 0.17×109 L-1，RBC 3.51×1012L-1，HGB 92 g·L-1，PLT 256×109 L-1；②肝功能，AST 119 U·L-1，ALT 350 U·L-1，GGT 100 U·L-1，ALP 84 U·L-1，CHE 3 910 U·L-1；③SF 5 979.4 μg·L-1；④FBG未检。骨髓穿刺：骨髓象提示骨髓小粒易见吞噬细胞，未见异常细胞(表 3)。治疗方法：应用甲强龙冲击和免疫球蛋白冲击治疗。患者病情稳定，出院，12个月后AOSD复发。
患者3，女性，50岁。因间断发热伴皮疹、关节痛1个月入院。临床表现：发热(最高39.7℃)，皮疹(全身)，黄疸，淋巴结肿大(双侧颈部)、关节痛(表 1和2)。AOSD初始实验室检查结果：①血常规，WBC 4.47×109 L-1, NE# 3.11×109 L-1，LY# 1.05×109 L-1，MO# 0.27×109 L-1，RBC 4.63×1012L-1，HGB 139 g·L-1，PLT 82×109 L-1；②肝功能，AST 24.1 U·L-1，ALT 11.4 U·L-1，GGT 15 U·L-1，ALP 108 U·L-1，CHE 1 0845 U·L-1；③SF 1 843 μg·L-1；④FBG未检。诊断HPS的实验室检查结果：①血常规，WBC 0.40×109 L-1, NE# 0.04×109 L-1，LY# 0.28×109 L-1，MO# 0.08×109 L-1，RBC 3.24×1012L-1，HGB 83 g·L-1，PLT 91×109 L-1；②肝功能，AST 19.9 U·L-1，ALT 74.8 U·L-1，GGT 146.7 U·L-1，ALP 138.1 U·L-1，CHE 3 318 U·L-1；③SF 3 558.4 μg·L-1；④FBB 1.57 g·L-1。骨髓穿刺，骨髓象提示吞噬细胞易见占5%，可见吞噬血小板、红细胞现象(表 3)。治疗方法：应用甲强龙冲击和免疫球蛋白冲击治疗后，患者的HPS症状未能控制，先后予环磷酰胺、托珠单抗、吗替麦考酚酯及环孢素。患者病情稳定，出院。出院后激素规律减量。6个月后患者复发，继续应用激素后缓解，出院。
2 结果 2.1 患者治疗和预防的特点3位患者均为50岁以上女性。3位患者出现HPS的时间分别为AOSD发病后的1个月、1个月和5个月。2位患者分别于12个月和6个月后AOSD复发。本组患者的治疗方案及预后：患者1，激素联合免疫球蛋白，患者出院时HPS尚未控制，于当地医院继续遵守本院指导就诊后好转。患者2，激素作为单一用药，1年后患者因感染AOSD复发，再次给予激素治疗后好转。患者3，应用激素冲击、免疫球蛋白冲击治疗后，因疾病控制欠佳，先后给予环磷酰胺、托珠单抗、吗替麦考酚酯、环孢素，患者病情控制后出院，6个月后AOSD复发。
2.2 患者的主要临床表现3例AOSD患者均以发热、皮疹和关节疼痛为首发症状，均无肝脾肿大，仅患者3在AOSD初期出现淋巴结肿大，经糖皮质激素治疗后发热、皮疹、关节肿痛及淋巴结肿大均好转。并发HPS后均再次首先出现发热症状，体温均在39℃以上，其中2例患者出现黄疸，出现HPS后均未发现肝脾及淋巴结肿大。
2.3 患者实验室检查指标的特点血细胞减少和持续升高的SF为AOSD并发HPS的早期敏感指标。3例患者肝酶学和FBG变化均滞后于血细胞和SF水平的变化。3例患者存在肝功能明显异常，以ALT水平升高最为明显。3例患者发现血细胞减少后立即行骨髓穿刺检查，均发现噬血现象。
3 讨论AOSD是一种以发热、皮疹、淋巴结肿大、肝脾大和关节痛为主要临床表现，以WBC水平升高、肝酶学异常、贫血及SF水平升高为主要实验室指标异常的排他性炎性自身免疫性疾病。HPS一旦出现，病情进展迅速且病死率高，而AOSD是与HPS相关的主要的系统性自身免疫性疾病。因此，早期识别AOSD患者是否并发HPS对其诊治具有重要指导意义。
本组中3例AOSD并发HPS患者均为中年女性(50~55岁)，其中有2例患者复发，与既往研究[2, 6-8]中的高复发率相符。HPS为高复发率和高致死率的疾病，本研究中3例患者均未出现死亡，考虑与早期发现和早期治疗有密切关系，因此早期诊断及治疗AOSD并发HPS患者十分必要，可明显降低患者的复发率及死亡率。
AOSD并发HPS的原因尚不清楚，多项研究[2, 7-8]证实感染和部分药物的应用均能诱发HPS，文献[8-9]报道：Epstein-Barr病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)感染、甲氨蝶呤及肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂、白细胞介素1(IL-1)受体阻断剂均可能诱发HPS。本研究结果显示：3例患者发生HPS的最早时间为AOSD发病后1个月，3例患者均由感染诱发，考虑感染为AOSD患者并发HPS的主要诱发因素；另外，患者3在发生HPS前应用了环磷酰胺和托珠单抗，考虑该患者出现HPS的原因一方面与联合应用多种免疫抑制剂导致强烈免疫抑制所引起的感染有关，另一方面不除外与环磷酰胺及托珠单抗药物本身相关。因此，AOSD治疗过程中以及病情好转阶段，仍需警惕感染的出现，一旦出现感染，需积极早期控制，避免感染加重，出现全身性炎症反应，进而导致HPS；而且，如果AOSD患者并发重度感染，需尽量避免应用容易引起HPS的药物，如甲氨蝶呤及TNF抑制剂等。本研究结果显示：并发重度感染的AOSD患者还应避免应用环磷酰胺或托珠单抗。结合既往研究[2, 7-9]结果发现：临床中需尽量明确HPS是否存在明显的诱因，存在诱因的HPS患者需积极去除诱因。
本研究中3例AOSD患者均以发热、皮疹和关节疼痛为首发症状，3例患者均无肝脾肿大，仅患者3在AOSD初期出现淋巴结肿大，经糖皮质激素治疗好转。并发HPS后均再次首先出现发热症状，体温均在39℃以上，其中2例患者出现黄疸，出现HPS后均未发现肝脾及淋巴结肿大。AOSD患者出现HPS后在疾病尚未控制前，即使应用退热药物体温仍控制不佳，提示临床中AOSD患者治疗过程中再次出现持续性高热，需高度警惕HPS，而肝脾淋巴结肿大并非AOSD并发HPS的预测指标，此结果与以往文献[10]报道一致。
关于早期诊断HPS的敏感指标目前尚无统一标准，但并发HPS的AOSD患者更易出现WBC数量减少、贫血、血小板减少、重度肝损伤、低白蛋白血症、低纤维蛋白原血症和高铁蛋白血症(较不伴有HPS的患者升高更为明显)[2, 5]。本研究结果同样符合该特点，3例AOSD患者在出现HPS前5d内即开始出现血细胞水平下降，出现HPS时均存在明显的血细胞减少，其中2例为血细胞三系减少，仅患者2为白细胞和红细胞两系减少，3例患者均存在明显高铁蛋白血症，在AOSD起病初期，SF均高于1 800 μg·L-1，出现HPS时SF均高于3 500 μg·L-1。本研究结果显示：血细胞减少、SF水平升高在HPS早期即可呈现相应的改变，提示血细胞及SF水平的改变为AOSD并发HPS的敏感指示指标，这与以往文献[11]结论相同。另外，骨髓噬血现象也是AOSD并发HPS较早出现的指标，早于血清肝酶学的变化，因此应当重视AOSD患者骨髓穿刺检查的重要性，血液常规检查出现血细胞低于正常，应立即进行骨髓穿刺检查，以便早期确诊，本研究中3例患者均在血液常规检查结果出现血细胞减低时立即行骨髓穿刺确诊，早期积极治疗，3例患者均好转，无死亡病例。本研究结果显示：FBG水平下降发生滞后于血细胞减少和SF水平上升，以往多项研究[11-12]同样提示FBG水平下降对于HPS的诊断敏感性并不高。因此，建议在FBG水平下降之前，即开始积极检查血常规、SF水平及骨髓穿刺情况，以利于早期发现HPS。
AOSD并发HPS患者肝功异常更为严重，且以ALT水平升高最为明显。吞噬细胞较多分布于肝脏、脾脏和骨髓中，血细胞被吞噬、肝细胞被破坏后导致血细胞减少、肝细胞内肝酶入血引起的血细胞减少、肝酶异常可能性大。ALT主要分布于肝脏，其次为骨骼肌和心肌等，而AST主要分布于心肌，其次在肝脏及骨骼肌中，所以ALT水平升高较为明显。本研究结果与肖莉等[11]的结论不同，考虑与研究人群不同有关，肖莉等[11]研究中的研究对象为包括感染、肿瘤和自身免疫等多种原因在内的HPS患者，而本研究对象为AOSD并发HPS的患者。
本组3例患者均将激素作为主要的治疗方案，其中2例患者应用了免疫球蛋白，1例患者应用了免疫抑制剂。既往研究[5, 14]表明：单纯应用激素效果欠佳者，联合应用环磷酰胺者的有效率高于环孢素或免疫球蛋白的有效率。研究病例数有限，对于治疗方案不展开讨论。
AOSD并发HPS是高死亡率和高复发率的疾病，当AOSD患者出现不明原因的血细胞减少(尤其是PLT)、SF水平持续升高、重度肝损伤(ALT水平升高)、FBG水平降低、骨髓穿刺活检出现吞噬现象时应警惕HPS的可能。未来还需进行更多研究，使AOSD并发HPS患者能够得到早期诊断及治疗，使更多患者受益。
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