吉林大学学报(医学版)  2016, Vol. 42 Issue (06): 1178-1182

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刘薇薇, 张晓莉, 王晓非
LIU Weiwei, ZHANG Xiaoli, WANG Xiaofei
系统性红斑狼疮伴人巨细胞病毒IgM抗体阳性与阴性患者的临床特征比较
Comparisonof clinical characteristics between HCMV-IgM positive and HCMV-IgM negative patients with systemic lupus erythematosus
吉林大学学报(医学版), 2016, 42(06): 1178-1182
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2016, 42(06): 1178-1182
10.13481/j.1671-587x.20160625

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收稿日期: 2016-05-15
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刘薇薇, 张晓莉, 王晓非. 系统性红斑狼疮伴人巨细胞病毒IgM抗体阳性与阴性患者的临床特征比较[J]. 吉林大学学报(医学版), 2016, 42(06): 1178-1182.
LIU Weiwei, ZHANG Xiaoli, WANG Xiaofei. Comparisonof clinical characteristics between HCMV-IgM positive and HCMV-IgM negative patients with systemic lupus erythematosus[J]. Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2016, 42(06): 1178-1182.
系统性红斑狼疮伴人巨细胞病毒IgM抗体阳性与阴性患者的临床特征比较
刘薇薇, 张晓莉, 王晓非     
中国医科大学附属盛京医院风湿免疫科, 辽宁 沈阳 110023
收稿日期: 2016-05-15
基金项目: 辽宁省科技厅社会发展科技攻关项目资助课题（F12-193-9-41）
作者简介: 刘薇薇(1989-), 女, 辽宁省沈阳市人, 医师, 医学硕士, 主要从事风湿免疫学方面的研究。
通信作者: 张晓莉, 副教授, 硕士研究生导师(Tel:024-96615-1-27111, E-mail:zhangxl3@sj-hosipital.org)
[摘要]: 目的: 比较人巨细胞病毒（HCMV）-IgM抗体阳性和阴性的系统性红斑狼疮（SLE）患者的临床特征，为SLE的临床诊治提供依据。 方法: 选择HCMV-IgM阳性患者63例，HCMV-IgM阴性患者66例，按照是否经过糖皮质激素及免疫抑制剂治疗分为初治组（n=48）和复治组（n=81），比较2组患者常见临床表现的发生率、狼疮活动指数（SLEDAI）、CD4+ T和CD8+ T细胞绝对值及CD4+/CD8+比值。 结果: 贫血、发热、肝功能异常、白细胞（WBC）数目减少和皮疹可能是SLE患者常见的临床表现。HCMV-IgM阳性组患者皮疹、关节炎、心包积液、肾功能异常的发生率和SLEDAI均高于HCMV-IgM阴性组（P < 0.05）；HCMV-IgM阳性组患者CD4+ T细胞绝对值低于HCMV-IgM阴性组患者，CD8+ T细胞绝对值高于HCMV-IgM阴性组患者，但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。初治组患者中HCMV-IgM阳性患者皮疹和关节炎的发生率高于HCMV-IgM阴性患者（P < 0.05）；复治组HCMV-IgM阳性和HCMV-IgM阴性患者的临床表现发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论: HCMV-IgM阳性和阴性的SLE患者临床表现不同，阳性患者病情较阴性患者更严重。
关键词： 系统性红斑狼疮     人巨细胞病毒     狼疮活动指数     T淋巴细胞    
Comparisonof clinical characteristics between HCMV-IgM positive and HCMV-IgM negative patients with systemic lupus erythematosus
LIU Weiwei, ZHANG Xiaoli, WANG Xiaofei     
Department of Rheumatology, Affiliated Shengjing Hosipital, China Medical University, Shenyang 110023, China
[Abstract]: Objective: To compare the clinical characteristics between the systemic lupus erythematosus (SLE) patients with positive human cytomegalovirus (HCMV)-IgM antibody and negative HCMV-IgM antibody, and to provide basis for the clinical diagnosis and treatment of SLE. Methods: A total of 63 SLE patients with positive HCMV-IgM and 66 SLE patients with negative HCMV-IgM were selected.The patients who had never used corticosteroid hormone or immunosuppressive drugs were included in initial treatment group (n=48), while those who used either of them were included in retreatment group (n=81).The incidence of clinical manifestations, SLE disease activity index (SLEDAI), absolute counts of CD4+ T and CD8+ T lymphocytes, and CD4+/CD8+ ratio of the patients in two groups were compared. Results: The anemia, fever, liver dysfunction, leukopenia, and rash were the most common clinical manifestations of the SLE patients.The incidence rates of rash, arthritis, serositis and renal dysfunction and SLEDAI in positive HCMV-IgM group were higher than those in negative HCMV-IgM group (P < 0.05). Compared with negative HCMV-IgM group, the absolute count of CD4+ T lymphocytes was decreased, and the absolute count of CD8+ T lymhocytes was increased in positive HCMV-IgM group (P>0.05). The incidence rates of rash and arthritis of the patients with positive HCMV-IgM in initial treatment group were higher than those patients with negative HCMV-IgM (P < 0.05). The incidence rates of clinical manifestations of the patients with positive HCMV-IgM and with negative HCMV-IgM in retreatment group had no significant differences (P>0.05). Conclusion: The clinical manifestations of the SLE patients with positive and negative HCMV-IgM are different, and the manifestations of patients with positive HCMV-IgM are more serious.
Key words: systemic lupus erythematosus     human cytomegalovirus     systemic lupus erythematosus disease activity index     T lymphocyte    

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种多系统受累的自身免疫性疾病，可能由多种基因和环境因素共同作用所致。研究[1]表明：人巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)可能参与SLE的发生发展，长期应用激素和免疫抑制剂可导致患者处于免疫抑制状态，又进一步增加HCMV激活的概率，由于HCMV具有广泛的嗜细胞性，多种系统均可受累，该症状有时与SLE的病情活动难以区分，可见HCMV与SLE关系密切而复杂。HCMV-IgM抗体是HCMV近期感染的标志，因此了解HCMV-IgM抗体阳性和阴性的临床特征对SLE患者具有重要意义。目前国内外关于HCMV的研究[2-6]多集中在器官移植和获得性免疫缺陷综合征方面，关于HCMV与SLE的临床研究较少。本研究拟通过观察本院63例HCMV-IgM阳性和66例HCMV-IgM阴性SLE患者的临床表现和实验室检查数据并进行分析，以期为研究HCMV对SLE的影响提供依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2008-2016年于本院风湿免疫科住院治疗的SLE患者的临床资料，所有患者均符合1997年美国风湿病学会(ACR)提出的诊断标准，从中选出HCMV-IgM抗体阳性SLE患者63例作为HCMV-IgM抗体阳性组，其中女性57例，男性6例，年龄15~74岁，中位发病年龄30岁；同时选出HCMV-IgM抗体阴性SLE患者66例作为HCMV-IgM抗体阴性组，其中女性58例，男性8例，年龄16~74岁，中位发病年龄41岁。按照患者是否经过糖皮质激素和免疫抑制剂治疗分为初治组和复治组。初治组患者48例，其中女性44例，男性4例，年龄13~60岁，中位发病年龄33岁；复治组患者81例，其中女性71例，男性10例，年龄16~74岁，中位发病年龄36岁。所有患者均排除其他感染、肝炎、结核和肿瘤等，2组患者年龄和性别构成比比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 观察指标

记录SLE患者临床表现；收集临床实验室指标，包括C-反应蛋白、血常规、肝功能、肾功能和尿常规等实验室指标；患者肺部CT片结果由本院影像科提供。根据患者的临床表现，包括癫痫发作、精神症状、器质性脑病、视觉受损、颅神经异常、狼疮性头痛、脑血管意外、脉管炎、关节炎、肌炎、管型尿、血尿、蛋白尿、脓尿、脱发、新出现皮疹、黏膜溃疡、胸膜炎、发热、血小板数目减少和白细胞(WBC)数目减少，计算狼疮活动指数(SLE disease active index, SLEDAI)。

1.3 统计学分析

采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析。2组患者年龄、SLEDAI评分、CD4+ T和CD8+ T细胞绝对值及CD4+/CD8+比值以x±s表示，组间比较采用t检验; 患者常见临床表现的发生率组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验法。以α=0.05为检验水准。

2 结果 2.1 HCMV-IgM阳性和HCMV-IgM阴性组SLE患者常见临床表现发生率、SLEDAI评分、CD4+ T和CD8+ T细胞绝对值及CD4+/CD8+比值

HCMV-IgM阳性组患者最常见的临床表现为：贫血(76.2%)、发热(63.5%)、肝功能异常(46.0%)、WBC减少(46.0%)和皮疹(44.4%)；HCMV-IgM阴性组患者最常见的临床表现为：贫血(57.6%)、肝功能异常(48.5%)、发热(47.0%)和WBC数目减少(37.9%)。2组患者均少见狼疮脑病、血管炎、肺纤维化和视网膜病变。HCMV-IgM阳性组患者皮疹、关节炎、心包积液和肾功能异常的发生率及SLEDAI评分均高于HCMV-IgM阴性组(P < 0.05)。HCMV-IgM阳性组患者CD4+ T细胞绝对值低于HCMV-IgM阴性组，CD8+ T细胞绝对值高于HCMV-IgM阴性组患者，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。

表 1 HCMV-IgM阳性和阴性组患者常见临床表现发生率、SLEDAI评分、CD4+ T和CD8+ T细胞绝对值及CD4+/CD8+比值 Table 1 Incidence rates of clinical manifestations, SLEDAI scores, CD4+ T and CD8+ T absolute counts and CD4+/CD8+ratioof patients in positive HCMV-IgM groupand negative HCMV-IgM group
Group n Fever Rash Butterfly erythema Alopecia Oral ulcer Arthritis Proteinuria Pleural
effusion		 Pericardial
effusion		 NPSLE Vasculitis Retinitis Pulmonary
fibrosis
 Leukopenia Anemia Thrombocytopenia Liver
dysfunction		 Renal
dysftunction
 SLEDAI CD4+ T absolute
count		 CD8+ T absolute
count		 CD4+/CD8+
ratio
Positive HCMV-IgM 63 40(63.5) 28(44.4) 9(14.3) 8 (12.7) 14(22.2) 10(15.9) 21 (33.3) 14(22.2) 13 (20.6) 4 (6.3) 2 (3.2) 1 (1.6) 2(3.2) 29(46.0) 48(76.2) 10(15.9) 29(46.0) 11(17.5) 9.13±6.26 338.19±192.74 423.20±250.66 0.86±0.54
Negative HCMV-IgM 66 31(47.0) 18(27.3) 5(7.6) 8 (12.1) 9(13.6) 3(4.5) 20(30.3) 8(12.1) 5(7.6) 3(4.5) 2 (3.0) 2(3.0) 2(3.0) 25(37.9) 38(57.6) 14(21.2) 32(48.5) 3 (4.5) 6.99±5.03 394.97±205.96 369.31±223.41 0.98±0.63
P >0.05 0.042 >0.05 >0.05 >0.05 0.033 >0.05 >0.05 0.032 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0.043 >0.05 >0.05 0.018 0.035 >0.05 >0.05 >0.05
表选项
2.2 初治组HCMV-IgM阳性和HCMV-IgM阴性SLE患者常见临床表现发生率

初治组HCMV-IgM阳性患者最常见的临床表现为：贫血(84.0%)、发热(80.0%)、WBC数目减少(68.0%)、皮疹(64.0%)和肝功能异常(60.0%)；HCMV-IgM阴性患者最常见的临床表现为：贫血(86.4%)、发热(59.1%)、肝功能异常(59.1%)、WBC数目减少(54.5%)和蛋白尿(50.0%)。HCMV-IgM阳性患者皮疹和关节炎发生率高于HCMV-IgM阴性患者(P < 0.05)，血小板数目减少的发生率低于HCMV-IgM阴性患者(P < 0.05)。见表 2。

表 2 初治组HCMV-IgM阳性和HCMV-IgM阴性患者常见临床表现发生率 Table 2 Incidence rates of clinical manifestations of patients with positive HCMV-IgM and negative HCMV-IgM in initial treatment group
Group n Fever Rash Butterfly
erythema		 Alopecia Oral ulcer Arthritis Proteinuria Pleural
effusion		 Pericardial
effusion		 NPSLE Vasculitis Retinitis Pulmonary
fibrosis		 Leukopenia Anemia Thrombocytopenia Liver
dysfunction		 Renal
involvement
Positive HCMV-IgM 25 20(80.0) 16(64.0) 7 (28.0) 6 (24.0) 9 (36.0) 7 (28.0) 10 (40.0) 5(20.0) 5(20.0) 2(8.0) 0 1(4.0) 0 17(68.0) 21(84.0) 3(12.0) 15(60.0) 3 (12.0)
Negative HCMV-IgM 22 13(59.1) 7 (31.8) 2(9.1) 4(18.2) 3(13.6) 1(4.5) 11(50.0) 4 (18.2) 3(13.6) 3(13.6) 0 1(4.5) 0 12(54.5) 19(86.4) 8(36.4) 13(59.1) 2(9.1)
P >0.05 0.028 >0.05 >0.05 >0.05 0.033 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0.049 >0.05 >0.05
表选项
2.3 复治组HCMV-IgM阳性和HCMV-IgM阴性SLE患者的常见临床表现发生率

复治组HCMV-IgM阳性和HCMV-IgM阴性患者常见临床表现发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

SLE是一组以多系统性受累和出现血清特异性抗核抗体为特点的自身免疫性疾病，多累及皮肤、关节、肾脏、血液和中枢神经系统。Casals等[7]认为：近半数SLE患者感染HCMV，HCMV是SLE患者最常感染的病毒，远超过B19、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)和EB病毒(epstein barr virus, EBV)等其他病毒。HCMV是β-疱疹病毒家族的成员，是一种双链线性DNA病毒，人群普遍易感，具有潜伏-再激活的生物学特性。HCMV在免疫正常的健康个体多呈无症状感染，但在免疫抑制个体中易导致肺、肝、胃肠、骨髓或视网膜等靶器官损害。HCMV与SLE患者并发视网膜炎、肺泡出血、结肠炎、肺炎、胰腺炎、心包炎和抗磷脂综合征等有关联[8-12]。

贫血、发热、肝功能异常、WBC数目减少和皮疹可能是HCMV-IgM阳性SLE患者最常见的临床表现。SLE患者血液系统受累状况比较突出，HCMV-IgM阳性组患者贫血发生率(76.2%)明显高于HCMV-IgM阴性组(57.6%)，这可能与HCMV能直接感染造血祖细胞，抑制造血祖细胞的增殖与分化，造成集落生成减少和抑制红细胞生成素的生成从而诱发或加重贫血有关联，但未经过激素及免疫抑制剂治疗的SLE患者中，HCMV -IgM阳性和阴性者贫血发生率分别为84.0%和86.4%，组间比较差异无统计学意义，SLE患者也常常出现贫血症状，因此该症状很容易被临床医生忽略。此外，发热症状也十分常见，在初治组HCMV-IgM阳性患者中，发热症状发生率高达80%，曾沛英等[5]统计121例并发HCMV的SLE患者的临床表现发现：63%的患者以发热为唯一表现，23%的患者无新发症状，因此出现难以解释的发热时应首先考虑HCMV。本研究结果显示：HCMV-IgM阳性组患者皮疹、关节痛或关节炎的发生率明显高于HCMV-IgM阴性组，皮疹和关节炎均是SLE常见的临床表现，HCMV本身也可出现这2种表现，因此当患者出现血液系统受累、发热、皮疹、关节痛或关节炎等症状时，除外疾病活动、感染和药物因素，应高度警惕HCMV的可能性。

当怀疑HCMV时应该进行相关的病毒学检测。病毒分离是检测的金标准，但该检测方法分离周期长、技术要求高，难以在临床开展。通过检测血清HCMV-IgM抗体可间接证实体内病毒的存在，但不能区分是原发感染还是重新激活[13]。外周血单核细胞和多形核细胞中的晚期抗原PP65是判断活动性感染的重要指标, 还可以作为开始抗病毒治疗的标志[14]。采用PCR法检测HCMV-DNA具有快速、敏感和特异的优点。但上述各检测方法均可能受到干扰，产生假阳性或假阴性的结果，因此为提高HCMV检出率需反复连续检测，联合应用2种以上方法进行检测。

对于SLE患者，通常采用更昔洛韦进行14~21d的诱导治疗，可以将HCMV抗原PP65作为指导抗病毒的敏感指标，且建议将PP65作为怀疑HCMV感染的常规检查。张瑾等[6]统计66例HCMV感染的SLE患者的临床资料发现：在接受更昔洛韦14~21d诱导治疗后，复查病毒学血清指标HCMV-IgM和PP65结果显示有半数未转阴，部分患者虽然感染的临床症状改善，但短期内病情反复，提示更昔洛韦14~21d诱导治疗对于部分患者是不充分的，若PP65持续阳性应延长抗病毒疗程，但目前尚无统一的关于疗程的标准。

参考文献
[1] Chen J, Zhang H, Chen P, et al. Correlation between systemic lupus erythematosus and cytomegalovirus infection detected by different methods[J]. Clin Rheumatol, 2015, 34(4): 691–698. DOI:10.1007/s10067-015-2868-3
[2] Tsai WP, Chen MH, Lee MH, et al. Cytomegalovirus infections causes morbidity and mortality in patients with autoimmune diseases, particularly systemic lupus erythematosus:in a Chinese polulation in Taiwan[J]. Rheumatol Int, 2012, 32: 2901–2908. DOI:10.1007/s00296-011-2131-4
[3] 张瑾, 王健, 张奉春, 等. 合并人类巨细胞病毒活动性感染系统性红斑狼疮患者的混合感染和预后[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2014, 8(3): 174–180.
[4] 崔寰, 陈伟, 夏俊保, 等. 人巨细胞病毒感染与系统性红斑狼疮病情活动性的关联性研究[J]. 安徽医科大学学报, 2008, 43(5): 508–511.
[5] 曾沛英, 张奉春. 系统性红斑狼疮合并巨细胞病毒感染121例临床分析[J]. 中华风湿病学杂志, 2011, 15(4): 249–251.
[6] 张瑾, 吴华香, 丁健, 等. 系统性红斑狼疮合并人类巨细胞病毒活动性感染105例诊治分析[J]. 中国医刊, 2013, 48(3): 23–28.
[7] Casals MR, Cuadrado MJ, Alba P. Clinical guidelines for the management of acute viral infections in patients with systemic lupus erythematosus[J]. MinervaMed, 2009, 100(6): 437–446.
[8] Furusu A, Ogino M, Yanagihara K, et al. Cytomegalovirus retinitis in a patient with systemic lupus erythematosus[J]. Kansenshogaku Zasshi, 1997, 71: 342–347. DOI:10.11150/kansenshogakuzasshi1970.71.342
[9] Takei M, Yamakami K, Mitamura K, et al. A case of systemic lupus erythematosus complicated by alveolar hemorrhage and cytomegalovirus colitis[J]. Clin Rheumatol, 2007, 26: 274–277.
[10] Cunha BA, Gouzhva O, Nausheen S. Severe cytomegalovirus (CMV) community-acquired pneumonia (CAP) precipitating a systemic lupus erythematosus (SLE) flare[J]. Lupus, 2009, 38(3): 249–252.
[11] Perdan-Pirkmajer K, Koren-Kranjc M, Tomsic M. A successfully treated pancreatitis caused by a CMV infection in a lupus patient[J]. Lupus, 2011, 20(10): 1104–1105. DOI:10.1177/0961203311398514
[12] Kwon CM, Jung YW, Yun DY. A case of acute pericarditis with hemophagocytic syndrome, cytomegalovirus infection and systemic lupus erythematosus[J]. Rheumatol Int, 2008, 28: 271–273. DOI:10.1007/s00296-007-0401-y
[13] Razonable RR, Paya CV, Smith TF. Role of the laboratory in diagnosis and management of cytomegalovirus infection in hematopoietic stem cell and solid-organ transplant recipients[J]. Clin Microbiol, 2002, 40(3): 746–752. DOI:10.1128/JCM.40.3.746-752.2002
[14] Grefte JM, van der Gun BT, Schmolke S, et al. The lower matrix protein pp65 is the principal viral antigen present in peripheral blood leukocytes during an active cytomegalovirus infection[J]. Gen Virol, 1992, 73: 2923–2932. DOI:10.1099/0022-1317-73-11-2923