原发性肝癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁了人类的生命健康。2012年世界卫生组织^[1]报道每年约有74.5万人死于肝癌，居常见癌症死因的第2位。其中，我国为肝癌的高发区，肝癌患者新发病例和死亡病例数分别为394 770(12.9%)例和383 203(17.4%)例^[2]，均占全球总数的50%以上。原发性肝癌起病隐匿、潜伏期长，且缺乏行之有效的早期诊断方法，多数患者在被确诊时已达晚期从而丧失了手术机会。在介入放射治疗技术迅速发展的推动下，介入治疗已经成为肝癌的非外科治疗首选，其中肝动脉插管化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前最常用的原发性肝癌介入治疗手段之一，其具有减小肿瘤体积和延长患者生存期的作用^[3-5]，然而TACE治疗后引起的肝动脉闭塞和肿瘤缺血发热会导致其治疗原发性肝癌的临床疗效并不十分理想^[6-7]，因此临床上TACE多与其他治疗方法联合应用。近年来，中药在抗肿瘤的研究中越来越受到广泛重视。李东涛等^[8]发现：中医中药对肿瘤具有一定的预防和治疗作用，其能够提高肿瘤的抑制率，改善患者的全身症状，明显提高患者的生存质量进而延长患者生存期；另外，国内外大量科研及临床工作者^[9-11]将某些具有抗肿瘤作用的中药及其有效成分与介入疗法相结合应用于临床研究的结果显示：中药联合化疗治疗还可提高化疗效果、保护患者造血系统及免疫功能，从而减轻化疗毒副作用，为临床治疗原发性肝癌提供了新思路和新方法。目前，国内外主要针对单个中药注射剂辅助治疗肝癌开展临床疗效研究，但尚未见同一临床试验中同时比较多个中药注射剂疗效的随机对照试验(randomized controlled trial, RCTs); 同时，也无分析各种中药注射剂在疗效、患者生活质量方面以及其他结局指标方面的排名。网状Meta分析由传统的Meta分析发展而来，其可通过直接与间接比较对处于同一个证据体的所有干预措施进行综合评价并排序^[12-13]。相对于传统Meta分析，网状Meta分析最大的优势在于能将相同干预体系内的不同干预措施同时进行定量化的分析和比较^[14]。本研究采用网状Meta分析的方法，将9种中药联合辅助TACE治疗原发性肝癌的治疗效果进行直接和间接比较，并基于当前证据进行排序，探索不同中药注射液之间的疗效优劣，与传统Meta分析比较。本研究结果可为中药注射液治疗原发性肝癌提供循证医学上更高质量的依据与参考。

纳入的文献均为RCTs，是否采用盲法和分配隐藏不限，文献发表语种不限。

经临床、病理学和细胞学证实或经影像学检查确诊为原发性肝癌患者，有明确的TNM分期或肝功能Child-Pugh分级；治疗前无明显化疗禁忌证，心肝肾功能无严重异常者。研究对象的年龄、种族、国籍和性别不限。

试验组研究对象采用中药注射液联合TACE治疗；对照组研究对象采用单纯TACE治疗。

总有效率和生存质量改善情况。

①肝脏病灶为转移性肝癌；②综述、病案报告以及与本研究设计无关的文献；③研究结局指标数据不可获取。

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库、维普期刊资源数据库、万方数据库和中国知网，同时手工检索会议论文及学位论文等并且与本领域的相关专家及通讯作者等联系，以获取上述检索未发现的相关信息从而尽量减少偏倚。收集所有关于比较联合治疗和单独TACE治疗原发性肝癌临床疗效的RCTs。检索时间为各数据库建库时间至2015年12月30日，检索语种不限。采用主题词和自由词结合的方式，根据《Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions (Version 5.1.0)》^[15]制定检索策略，以“中药注射液AND肝动脉插管化疗栓塞术AND原发性肝癌AND随机对照试验”为检索式进行中英文数据库检索。

由2名评价者根据预先制定的纳入和排除标准严格进行文献筛选，按照预先设计的表格提取资料并进行交叉核对。对符合标准纳入的文献进行资料提取，资料提取表内容包括作者、发表日期、研究类型、随机分组人数和性别构成、研究对象的基线资料、肿瘤分型及肝癌分期等情况。若在该过程中遇到分歧，由2名评价者进行讨论解决，必要时征求第三方意见。

纳入的RCTs的质量评价参照Cochrane系统评价员手册5.1.0标准^[15]：①随机分配方法；②是否隐藏了随机分配方案；③是否对医师和患者采用盲法；④是否对所有纳入的研究对象均进行了随访研究及失访情况；⑤是否选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。

网状Meta分析采用R语言进行直接和间接结果的比较以及相关95%置信区间(95%CI)的计算，R软件自带“NETMETA”程序包，该程序包是基于经典频率学研发的专用于网状Meta分析的程序包^[16]。采用比值比(odd ratio, OR)作为有效率及生存质量提高率的统计量，其效应量均以95%CI表示。基于网状Meta概率排序的P值越大表示疗效越好。以α=0.05为检验水准。

初检相关文献2 441篇，采用EndnoteX6软件排除重复文献859篇，通过阅读文题与摘要初步纳入文献325篇，最后对可能符合标准的155篇文献进一步阅读了全文，最终纳入86篇RCTs，共计5 791例患者，其中关于艾迪注射液的文献25篇、斑螯素注射液的文献5篇、得力生注射液的文献3篇、复方苦参注射液的文献8篇、华蟾注射液的文献17篇、康艾注射液的文献10篇、康莱特注射液的文献3篇、榄香烯注射液的文献5篇和鸦胆子油注射液的文献10篇。

纳入文献中，有74篇提供了研究对象的性别，70篇文献提供了研究对象的年龄统计，29篇报道了Chid-pugh评分，32篇报道了肝肿瘤分型，注射液平均剂量范围为20~400 mL，治疗周期为2~4周。在纳入的所有研究中均未提及是否采用了盲法和分配隐藏，仅有8篇研究报道了详细的随机分配方法，其他均仅提及随机而未作描述，4篇研究描述了失访或退出的人数及原因；共有48篇研究报道了研究对象的生活质量评分情况。

9种中药注射液联合TACE与单纯TACE治疗总有效率比较差异均有统计学意义。艾迪注射液+ TACE与斑螯素注射液+TACE、康莱特注射液+TACE、榄香烯注射液+TACE和鸦胆子油注射液+ TACE治疗的总有效率比较差异具有统计学意义；斑螯素注射液+TACE与得力生注射液+TACE、复方苦参注射液+TACE、华蟾素注射液+TACE、康艾注射液+TACE和榄香烯注射液+ TACE治疗的总有效率比较差异均具有统计学意义；得力生注射液+TACE、复方苦参注射液+TACE、华蟾素注射液+TACE与康艾注射液+TACE均与康莱特注射液+TACE、榄香烯注射液+TACE及鸦胆子油注射液+TACE治疗的总有效率比较差异具有统计学意义；且榄香烯注射液+TACE与鸦胆子油注射液+TACE治疗的总有效率比较差异具有统计学意义，而其余中药注射液+TACE治疗之间的差异均无统计学意义(图 1)。基于网状Meta有效率的概率排序最终结果显示9种中药注射剂的有效率由高到低排序依次为：斑螯素注射液(OR=5.60, 95%CI:3.55~8.84, P=0.920)、康莱特注射液(OR=5.66, 95%CI:2.96~10.82, P=0.906)、榄香烯注射液(OR=3.34，95%CI:1.77~6.32, P=0.601)、复方苦参注射液(OR=2.86, 95%CI:1.84~4.46, P=0.478)、鸦胆子油注射液(OR=2.85, 95%CI:1.94~4.19, P=0.475)、华蟾素注射液(OR=2.79, 95%CI:2.02~3.85, P=0.452)、得力生注射液(OR=2.74, 95%CI:1.22~6.15, P=0.448)和艾迪注射液(OR=2.71, 95%CI:2.12~3.47, P=0.418)和康艾注射液(OR=2.37, 95%CI:1.53~3.66, P=0.301)，见图 2。在生活质量改善方面，艾迪注射液+TACE与单纯TACE治疗比较差异具有统计学意义，其余治疗方法对生活质量改善效果比较差异无统计学意义(图 1)。基于概率排序的结果由高到低依次为：艾迪注射液(OR=3.06, 95%CI:1.25~7.47, P=0.669)、康艾注射液(OR=3.38，95%CI: 0.50~22.74, P=0.655)、康莱特注射液(OR=2.09，95%CI:0.21~21.38, P=0.599)、得力生注射液(OR=3.33，95%CI:0.05~210.09, P=0.586)、华蟾注射液(OR=2.39，95%CI:0.47~12.26, P=0.556)、鸦胆子油注射液(OR=2.25，95%CI:0.74~6.81, P=0.547)、斑螯素注射液(OR=1.82，95%CI:0.62~5.35, P=0.464)、榄香烯注射液(OR=2.20，95%CI:0.08~62.31, P=0.403)和复方苦参注射液(OR=1.26，95%CI:0.37~4.27, P=0.325)。见图 3。

图 1 9种中药注射液联合TACE治疗原发性肝癌的网状Meta分析结果 Figure 1 Results of network Meta-analysis of 9 kinds of Chinese herb injections combined with TACE in treatment of hepatocellular carcinoma

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图 2 9种中药注射剂联合TACE与单独TACE治疗原发性肝癌患者总有效率比较的森林图 Figure 2 Forest plot of comparison of overall efficacy rates between 9 kinds of Chinese herb injections combined with TACE and TACE alone in treatment of hepatocellular carcinoma

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图 3 9种中药注射剂联合TACE和单独TACE治疗原发性肝癌改善患者生存质量比较的森林图 Figure 3 Forest plot of comparison of improvement of life quality of patients between 9 kinds of Chinese herb injections combined with TACE and TACE alone in treatment of hepatocellular carcinoma

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中医学^[17]认为:原发性肝癌是由于患者阴阳失调和七情郁结等原因而导致脏腑功能失衡，气血津液瘀阻，邪毒凝结，日久积渐形成的一类恶性疾病。传统的单方和成药中医药以其整体调治、扶正祛邪和其独特的辨证论治体系已经在改善肿瘤症状、延长癌症患者生存期方面取得了瞩目的成就^[18-19]。

邵中英^[20]与侯恩存等^[21]关于中药联合TACE的研究显示:中药联合TACE可提高患者的机体免疫功能并改善其生活质量，减轻毒副反应等; 研究中药配合TACE治疗原发性肝癌的RCTs的Meta分析^[22]结果显示:中医药在延长患者生存期和改善临床症状方面疗效确定。系统综述和Meta分析^[23-24]结果显示出中医治疗在原发性肝癌患者中抗肿瘤疗效方面的优势，具有进一步研究的价值。汤钊猷^[25]提出了西医化疗加中医扶正的观点和创建中西医结合研究平台的重要性，因此中医中药在原发性肝癌患者的治疗中具有巨大潜力和广阔的应用前景。

目前，治疗肝癌的主要中药注射剂按照药物组成可以分为单方注射液和复方注射液。单方注射液主要包括以中药有效成分或有效部位为原料的注射剂，以康莱特注射液、人参多糖注射液、黄芪多糖注射液和猪苓多糖注射液为代表；以单味或单味中药提取物为原料的注射剂主要包括蟾酥注射液、鸦胆子油乳注射液、华蟾素注射液和消癌平注射液。而复方注射液是指用2味及以上的中药为处方制备而成的注射液。按照处方, 药物可分为以偏重抑制肿瘤的以祛邪药物为主的注射液、偏重于固扶正气的以扶正药物为主的注射液以及祛邪与扶正兼顾的品种。以祛邪药物为主组成的品种主要包括复方苦参注射液和痛可宁注射液等。以扶正药物为主组成的品种主要有康艾注射液和参芪扶正注射液。两者兼顾的品种包括艾迪注射液和得力生注射液^[26]。传统Meta分析^[27-30]研究结果提示：中药注射剂联合TACE在提高有效率和临床获益率、改善患者生活质量及减少患者不良反应发生率方面具有明显的效果。但尚未出现2种及2种以上中药注射剂之间相对疗效直接比较的研究。本研究基于网状Meta分析方法，以TACE为共同干预措施实现9种中药注射剂联合TACE治疗原发性肝癌疗效的间接比较。本研究结果显示：斑螯素注射液、康莱特注射液和榄香烯注射液的治疗有效率高于其他6种中药注射液，而艾迪注射液、康艾注射液和康莱特注射液在提高生活质量方面的效果相对较好。

本研究纳入的RCTs质量不高，在所纳入的研究中均未提及是否采用了盲法和分配隐藏，仅有8项研究描述了具体的随机分配方法，4项研究描述了病例脱落及失访退出的原因，这些均可能对治疗效果的评价产生一定程度的偏倚。今后应开展多中心、大样本、设计良好的RCTs，最大可能地降低试验过程中产生的偏倚，以此来提高评价中药注射剂治疗肝癌效果的方法学质量。