2016, Vol. 42扩展功能
文章信息
- 魏芬, 吴燕岷, 陈莉丽
- 环戊烯酮类前列腺素的生理功能及其在牙周病治疗中应用的研究进展
- Progress research on physical function of 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2 and its application in treatment of periodontal diseases
- 吉林大学学报(医学版), 2016, 42(05): 1034-1037
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2016, 42(05): 1034-1037
- 10.13481/j.1671-587x.20160539
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文章历史
- 收稿日期: 2015-09-21
牙周病是一种以菌斑生物膜为始动因子的慢性感染性疾病，其发生发展是细菌和宿主相互作用的结果。临床牙周治疗中在清除病原菌的基础上使用有效抗炎药物，通过减轻宿主免疫炎症反应，可以延缓或阻断牙周病的进展，降低牙周软组织破坏及牙槽骨吸收程度。环戊烯酮类前列腺素(15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2,15d-PGJ2)是近年来国内外研究发现的一种脂质信号分子，具有潜在的抗炎和消炎作用，并且在骨代谢过程中发挥调节作用[1-2]。
1 15d-PGJ2的来源和结构15d-PGJ2是花生四烯酸经环氧合酶2(cyclooxygenases-2,COX-2)代谢的终产物之一，各种组织、细胞在炎症反应过程中均能产生，是核内过氧化物酶体增殖物激活受体γ (peroxisome proliferator activated receptors γ,PPAR-γ)的内源性配体，具有抗炎、抗癌和细胞保护等多种生理功能。15d-PGJ2的环戊烯酮链上有特征性的α，β-不饱和羰基部分，可以与细胞内蛋白的亲核基团发生Michael加成反应。一些与氧化还原反应相关的转录因子，如核因子κB (nuclear factor kappaB,NF-κB)、核因子E2相关因子2[nuclear factor-erythroid 2p45(NF-E2)-related factor,Nrf2]和信号传导与转录活化因子3(signal transducers and activators of transcription3,STAT3)等结构中具有亲核基团-半胱氨酸硫醇基(cysteine thiol group),15d-PGJ2可通过与该亲核基团发生Michael加成调控上述因子的活性，影响其生理功能，并且这一过程在PPAR-γ介导或非PPAR-γ介导下均可以完成[3]。
2 15d-PGJ2的生理作用及其机制 2.1 15d-PGJ2的生理作用研究[4]显示：15d-PGJ2能发挥有效的抗炎和消炎作用，防止炎症的持续和组织的损伤 。在脑缺血/再灌注过程中，15d-PGJ2可以抑制炎症细胞激活，减少促炎因子，如白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)和 肿瘤坏死因子alpha(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)，以及氧自由基的释放，减轻缺血区脑组织因炎症反应引起的继发性损伤[5]。在由脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)引起的大鼠慢性阻塞性肺部疾病模型中，每日口服15d-PGJ2可以有效抑制白细胞浸润，下调干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)水平，改善肺水肿等各种病理性损伤[6]。颞下颌关节(temporomandibular,TMJ)发生炎症反应时释放大量白细胞介素1 beta(interleukin-1beta,IL-1β)并介导关节的疼痛，Clemente-Napimoga等[7]发现：关节内注射10pg或100pg15d-PGJ2或15d-PGJ2的纳米微粒(15d-PGJ2-loaded nanocapsules,15d-PGJ2-NC)可下调IL-1β的表达，减少关节的疼痛反应[8]。风湿性关节炎与滑膜增生、炎症反应等相关，15d-PGJ2可以抑制体外滑膜细胞增殖，减轻免疫相关的大鼠关节炎的严重程度[9]。此外，15d-PGJ2还可以通过下调机械损伤部位的炎性介质水平，明显降低损伤后的感染[10]。
前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)是前列腺素D2(prostaglandin D2,PGD2)的前体，在促进炎症发生发展中发挥重要作用，而15d-PGJ2是PGD2的下游产物，合成晚于其他的前列腺素(PGs)，包括PGE2，提示15d-PGJ2可能参与PGE2引起的炎症反应的消除过程[11]；这一假设得到相关研究的初步证实，PGD2合成酶在炎症消散期显著升高，PGD2及其脱水产物15d-PGJ2表达水平增加[12]。同样，Gilroly 等[11]的大鼠炎症模型实验表明：在炎症初期，COX-2通过增加PGE2的水平加重炎症反应，在炎症后期却可以促进炎症的消除，这一作用主要依赖于PGD2和15d-PGJ2，表明炎症组织部位产生的15d-PGJ2及其前体PGD2在促进急性炎症终止及防止其转化为慢性炎症中发挥积极作用[3]。
15d-PGJ2在骨代谢中也发挥一定的调节作用。一方面，15d-PGJ2抑制由可溶性外源性骨保护配体(osteoprotegerin ligand)和巨噬细胞集落刺激因子(macmphage colony stimulating factor)引起的破骨细胞的形成和分化[13]；抑制TNF-α引起的破骨细胞分化，下调与破骨细胞形成相关因子的基因和蛋白表达，如NF-κBp65和活化T细胞核因子(nuclear factor of activated-cells)[1, 14]；另一方面，Napimoga等[15]的体外实验表明：低剂量(1和3μmol·L-1)15d-PGJ2 可以增强成骨细胞的活性，上调Ⅰ型胶原和骨调素(osteopontin,OPN)等骨相关蛋白的表达，增加骨结节的形成。
2.2 15d-PGJ2的作用机制一般而言，前列腺素(PGs)发挥作用主要通过与其特异性受体结合，但15d-PGJ2不同。15d-PGJ2可以与细胞内的核受体(PPAR-γ)和一些非受体蛋白共价结合，改变蛋白功能，以PPAR-γ依赖和(或)非依赖方式作用于炎症相关的转录因子，发挥其潜在的抗炎功能[3]。PPAR-γ属于核受体超家族成员，是一种可结合在过氧化物酶体增殖物反应元件(PPAR-response elements,PPRE)的特异DNA序列上的转录调控因子，可以调控与脂质代谢、炎症、细胞增殖及恶性肿瘤相关基因的表达。作为PPAR-γ的内源性配体，15d-PGJ2可以促使PPAR-γ从细胞质中转移到细胞核内，与PPRE结合，抑制或增加炎症相关转录因子(NF-κB、Nrf2和STAT3等)的基因表达[11]。
此外，在无PPAR-γ介导的情况下，15d-PGJ2也可以与NF-κB、Nrf2和STAT3直接结合，进而发挥相应的效应。NF-κB是一种存在于质粒中的二聚体转录因子，受到 KB抑制蛋白(inhibitor of κB,IκB)的抑制，当细胞受刺激活化时,抑制性κB激酶(inhibitory kappa B kinase,IKK)将IκB磷酸化，NF-κB释放并进入核内。Jun等[16]采用 10、20和30μmol· L-115d-PGJ2 对前成骨细胞MC3T3-1进行预处理，然后经LPS孵育，结果显示：经15d-PGJ2预处理的MC3T3-1细胞IL-6的基因蛋白表达水平呈剂量依赖性下调；进一步研究其作用机制发现：15d-PGJ2通过抑制IKB的降解减弱NF-κB的DNA结合活性，这一效应不受PPAR-γ的拮抗剂GW9662的影响，提示为非PPAR-γ依赖方式。STAT3是炎症信号中的又一重要介质，活化的STAT3可以刺激肿瘤细胞的增殖和浸润，并且可能与NF-κB相互协同作用。15d-PGJ2作用于经LPS/IFN-γ刺激的大鼠小神经胶质细胞，可以抑制NO和iNOS的产生，下调TNF-α的表达，这些效应至少部分是通过抑制STAT3实现的[2]。Nrf2在15d-PGJ2抗炎过程中也发挥重要作用，Nrf2的主要功能是通过上调多种抗氧化酶(如血红素氧合酶1)，保护细胞和器官免受氧化应激反应的损伤[17]。最近研究[18-19]显示：Nrf2可以调控一系列的应激反应和细胞保护相关蛋白(包括一些有抗炎功能的蛋白)的表达，被看做是炎症相关性紊乱治疗和预防的靶点之一。15d-PGJ2可以引起Nrf2在核内聚集，增加细胞内抗炎基因的表达，调控炎症细胞的重新分布，发挥抗炎作用。急性炎症期Nrf2缺陷的小鼠，中性粒细胞和巨噬细胞持续聚集、浸润，最终造成组织的损伤[20]。
15d-PGJ2在促进炎症消除方面的主要作用机制在于可以抑制由抗原提呈细胞(如树突细胞或巨噬细胞)介导的炎症免疫事件，影响T细胞的功能，促进其凋亡；间接调控白细胞的浸润，并促使单核细胞源性巨噬细胞向附近的淋巴结转移；加速多形核白细胞和巨噬细胞的凋亡，从而达到促进炎症消除的目的[4, 12]。
3 15d-PGJ2在牙周病治疗中的应用潜能牙周病的发生发展是致病菌与机体免疫炎症反应综合作用的结果。在宿主的免疫反应中，炎症介质的产生是不可或缺的部分，与牙周破坏相关的介质包括细胞因子、蛋白酶和PGs(主要是PGE2)。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是参与牙周破坏的主要蛋白酶类，与慢性牙周炎关系比较密切的MMPs主要为MMP-13，伴随有MMP-9和MMP-8[21]；PGE2主要与牙周炎的骨丧失有关，可以诱导MMPs和破骨性骨吸收；牙周病中涉及的主要细胞因子包括IL-1β和TNF-α等，可以促进白细胞浸润，激活巨噬细胞产生更多的促炎因子，诱导PGE2和MMPs生成，刺激破骨细胞增殖和分化，加速骨吸收。临床针对牙周病宿主防御反应的治疗也是主要针对宿主免疫炎症反应、MMPs产生、花生四烯酸代谢产物和牙槽骨吸收环节进行调节。常用的药物主要有IL-1和TNF受体拮抗剂，能抑制牙槽骨的吸收和牙周附着丧失；小剂量四环素全身应用可以抑制MMPs的活性；非甾体抗炎药的全身应用可以通过多种途径，降低PGs的代谢和合成，减少骨吸收[22]。
与上述药物相比，15d-PGJ2用于调节牙周病患者的炎症反应具有一定的优势。首先，15d-PGJ2同时具备上述几种药物的生理功能；15d-PGJ2能够抑制细胞因子的产生，Alves等[23]将15d-PGJ2应用于大鼠腹膜炎模型，可明显抑制血清中IL-1β和TNF-α的表达水平；15d-PGJ2能够下调蛋白酶的产生，人软骨细胞及滑膜成纤维细胞受IL-1β和TNF-α刺激前，采用15d-PGJ2对其进行预处理，发现细胞中MMP-13表达下调[24-25]；15d-PGJ2能抑制PGE2产物的产生，但多数学者认为：这一作用是通过对COX-2的抑制实现的，即COX-2是15d-PGJ2发挥作用的靶点[26-28]； 15d-PGJ2还可以调节骨代谢，这一过程主要通过调控破骨细胞和成骨细胞的分化及其活性实现的。其次，与COX-2酶抑制剂类药物(如阿司匹林)的抗炎作用相比，15d-PGJ2不会完全抑制COX-2的活性，保留了COX-2酶在炎症后期的消炎作用[4]。
关于15d-PGJ2在牙周病治疗方面的研究较少，但也有学者对此表示关注。Napimoga等[29]构建了小鼠的牙周炎模型，每日肌肉注射3或10μg的15d-PGJ2-NC，持续15d，结果显示：小鼠牙龈组织中促炎因子表达下调，炎症减轻，与破骨细胞分化相关的因子-RANKL表达下调，牙槽骨的吸收量减少。
4 15d-PGJ2应用的局限性与展望15d-PGJ2为脂质前列腺素,水溶性很低(0.003g·L-1，logP=3.98)，在体内代谢快，半衰期短。为了解决15d-PGJ2的低水溶性，延长体内作用时间，提高作用效率，可以改变15d-PGJ2的形态，包括脂质或聚合物乳液、胶束、脂质体和纳米颗粒等[1]。现已有学者成功运用纳米技术制备了15d-PGJ2-NC，并将其应用于动物实验模型，结果显示：15d-PGJ2-NC延长了15d-PGJ2在体内的作用时间，抗炎、镇痛和抑制骨吸收作用增强[7, 23, 29]。在Alves等[23]的鼠牙周炎实验中，采用每天局部肌肉注射10μg·kg-1 15d-PGJ2-NC的给药方法，满足所需的药物浓度费时、费力，不适应于临床，仍需探究发现更便捷的给药方法。
5 结论综上所述，15d-PGJ2为具有独特结构和功能的PGs类衍生物，具有抗炎、消炎和调节骨代谢等作用，基于15d-PGJ2在其他组织的应用研究及在牙周组织的初步探索，将15d-PGJ2运用于牙周病的治疗有一定的可行性和应用前景，同时为牙周病的治疗提供新的思路。
| [1] | 黄宗顺, 于水莲, 陶怡. 过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂在骨代谢中作用的研究进展[J]. 中华风湿病学杂志 , 2013, 17 (3) : 195–197. |
| [2] | Surh YJ, Na HK, Park JM, et al. 15-Deoxy-△12,14-prostaglandin J2, an electrophilic lipid mediator of anti-inflammatory and pro-resolving signaling[J]. Biochem Pharmacol , 2011, 82 (10) : 1335–1351. DOI:10.1016/j.bcp.2011.07.100 |
| [3] | Scher JU, Pillinger MH. 15d-PGJ2:the an anti-inflammatory prostaglandin?[J]. Clin Immunol , 2005, 114 (2) : 100–109. DOI:10.1016/j.clim.2004.09.008 |
| [4] | Haworth O, Buckley CD. Resolving the problem of persistence in the switch from acute to chronic inflammation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A , 2007, 104 (52) : 20647–20648. DOI:10.1073/pnas.0710633105 |
| [5] | 李文惠, 刘喆. 15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2在脑缺血中的神经保护作用[J]. 国际脑血管病杂志 , 2011, 19 (11) : 849–852. |
| [6] | Wang X, Wang Y, Zhao X, et al. Potential effects of peroxisome proliferator-activated receptor activator on LPS-induced lung injury in rats[J]. Pulm Pharmacol Ther , 2009, 22 (4) : 318–325. DOI:10.1016/j.pupt.2009.01.004 |
| [7] | Clemente-Napimoga JT, Moreira JA, Grillo R, et al. 15d-PGJ2-loaded in nanocapsules enhance the antinociceptive properties into rat temporomandibular hypernociception[J]. Life Sci , 2012, 90 (23/24) : 944–949. |
| [8] | Quinteiro MS, Napimoga MH, Mesquita KP, et al. The indirect antinociceptive mechanism of 15d-PGJ2 on rheumatoid arthritis-induced TMJ inflammatory pain in rats[J]. Eur J Pain , 2012, 16 (8) : 1106–1115. DOI:10.1002/ejp.2012.16.issue-8 |
| [9] | Tsubouchi Y, Kawahito Y, Kohno M, et al. Feedback control of the arachidonate cascade in rheumatoid synoviocytes by 15-deoxy-Delta(12,14)-prostaglandin J2[J]. Biochem Biophys Res Commun , 2001, 283 (4) : 750–755. DOI:10.1006/bbrc.2001.4847 |
| [10] | Monroy MA, Opperman KK, Pucciarelli M, et al. THE PPARgamma ligand 15d-PGJ2 modulates macrophage activation after injury in a murine trauma model[J]. Shock , 2007, 28 (2) : 186–191. DOI:10.1097/shk.0b013e3180310982 |
| [11] | Scher JU, Pillinger MH. 15d-PGJ2:the anti-inflammatory prostaglandin[J]. Clin Immunol , 2005, 114 (2) : 100–109. DOI:10.1016/j.clim.2004.09.008 |
| [12] | Rajakariar R, Hilliard M, Lawrence T, et al. Hematopoietic prostaglandin D2 synthase controls the onset and resolution of acute inflammation through PGD2 and 15-deoxyDelta1214 PGJ2[J]. Proc Natl Acad Sci U S A , 2007, 104 (52) : 20979–20984. DOI:10.1073/pnas.0707394104 |
| [13] | Mbalaviele G, Abu-Amer Y, Meng A, et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma pathway inhibits osteoclast differentiation[J]. J Biol Chem , 2000, 275 (19) : 14388–14393. DOI:10.1074/jbc.275.19.14388 |
| [14] | Hounoki H, Sugiyama E, Mohamed SG, et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma inhibits TNF-alpha-mediated osteoclast differentiation in human peripheral monocytes in part via suppression of monocyte chemoattractant protein-1 expression[J]. Bone , 2008, 42 (4) : 765–774. DOI:10.1016/j.bone.2007.11.016 |
| [15] | Napimoga MH, Demasi AP, Bossonaro JP, et al. Low doses of 15d-PGJ2 induce osteoblast activity in a PPAR-gamma independent manner[J]. Int Immunopharmacol , 2013, 16 (2) : 131–138. DOI:10.1016/j.intimp.2013.03.035 |
| [16] | Jung WK, Park IS, Park SJ, et al. The 15-deoxy-Delta12,14-prostaglandin J2 inhibits LPS-stimulated AKT and NF-kappaB activation and suppresses interleukin-6 in osteoblast-like cells MC3T3E-1[J]. Life Sci , 2009, 85 (1/2) : 46–53. |
| [17] | Kansanen E, Kivelä AM, Levonen AL. Regulation of Nrf2-dependent gene expression by 15-deoxy-Delta12,14-prostaglandin J2[J]. Free Radic Biol Med , 2009, 47 (9) : 1310–1317. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2009.06.030 |
| [18] | Kim J, Cha YN, Surh YJ. A protective role of nuclear factor-erythroid 2-related factor-2(Nrf2) in inflammatory disorders[J]. Mutat Res , 2010, 690 (1/2) : 12–23. |
| [19] | Martin-De-Saavedra MD, Budni J, Cunha MP, et al. Nrf2 participates in depressive disorders through an anti-inflammatory mechanism[J]. Psychoneuroendocrinology , 2013, 38 (10) : 2010–2022. DOI:10.1016/j.psyneuen.2013.03.020 |
| [20] | Itoh K, Mochizuki M, Ishii Y, et al. Transcription factor Nrf2 regulates inflammation by mediating the effect of 15-deoxy-Delta(12,14)-prostaglandin j(2)[J]. Mol Cell Biol , 2004, 24 (1) : 36–45. DOI:10.1128/MCB.24.1.36-45.2004 |
| [21] | 胡静. 基质金属蛋白酶与牙周病变的关系[J]. 解剖学研究 , 2011, 33 (5) : 373–374. |
| [22] | 孟焕新. 牙周病学[M]. 北京: 人民卫生出版社 ,2009 : 118 -121. |
| [23] | Alves C.Melo N, Fraceto L, et al. Effects of 15d-PGJ(2)-loaded poly(D,L-lactide-co-glycolide) nanocapsules on inflammation[J]. Br J Pharmacol , 2011, 162 (3) : 623–632. DOI:10.1111/j.1476-5381.2010.01057.x |
| [24] | Lin TH, Tang CH, Wu K, et al. 15-deoxy-△12,14-prostaglandin-J2 and ciglitazone inhibit TNF-alpha-induced matrix metalloproteinase 13 production via the antagonism of NF-κB activation in human synovial fibroblasts[J]. J Cell Physiol , 2011, 226 (12) : 3242–3250. DOI:10.1002/jcp.22685 |
| [25] | Fahmi H, Di Battista JA, Pelletier JP, et al. Peroxisome proliferator——activated receptor gamma activators inhibit interleukin-1beta-induced nitric oxide and matrix metalloproteinase 13 production in human chondrocytes[J]. Arthritis Rheum , 2001, 44 (3) : 595–607. DOI:10.1002/(ISSN)1529-0131 |
| [26] | Sawano H, Haneda M, Sugimoto T, et al. 15-Deoxy-Delta12,14-prostaglandin J2 inhibits IL-1beta-induced cyclooxygenase-2 expression in mesangial cells[J]. Kidney Int , 2002, 61 (6) : 1957–1967. DOI:10.1046/j.1523-1755.2002.00351.x |
| [27] | Fahmi H, Pelletier JP, Mineau F, et al. 15d-PGJ(2) is acting as a ‘dual agent’ on the regulation of COX-2 expression in human osteoarthritic chondrocytes[J]. Osteoarthritis Cartilage , 2002, 10 (11) : 845–848. DOI:10.1053/joca.2002.0835 |
| [28] | Reyes-Martin P, Ramirez-Rubio S, Parra-Cid T, et al. 15-Deoxy-delta12,14-prostaglandin-J(2) up-regulates cyclooxygenase-2 but inhibits prostaglandin-E(2) production through a thiol antioxidant-sensitive mechanism[J]. Pharmacol Res , 2008, 57 (5) : 344–350. DOI:10.1016/j.phrs.2008.03.007 |
| [29] | Napimoga MH, da Silva CA, Carregaro V, et al. Exogenous administration of 15d-PGJ2-loaded nanocapsules inhibits bone resorption in a mouse periodontitis model[J]. J Immunol , 2012, 189 (2) : 1043–1052. DOI:10.4049/jimmunol.1200730 |