2016, Vol. 42扩展功能
文章信息
- 孟琳, 王丹丹, 唐琪, 李杏, 刘杰, 辛颖, 孙宏晨
- 肿瘤休眠及其相关机制研究进展
- Advanced research on tumor dormancy and its correlative mechanism
- 吉林大学学报(医学版), 2016, 42(05): 1030-1033
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2016, 42(05): 1030-1033
- 10.13481/j.1671-587x.20160538
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文章历史
- 收稿日期: 2015-09-22
肿瘤休眠最早是在临床上观察到的一种现象，早在1954年Hadfield 使用了“休眠”一词用来描述长期存活而又未见明显增殖的恶性肿瘤细胞[1]。一方面，当肿瘤细胞增殖与凋亡速度相等时,肿瘤细胞群体可表现为静止休眠状态；另一方面，肿瘤细胞进入G0期,细胞周期循环暂时停止，导致肿瘤休眠。肿瘤休眠可出现在肿瘤发生发展的过程中，包括：①发生在原发性肿瘤的早期，作为一种隐匿性肿瘤存在；②出现在原发肿瘤治疗后的残留病灶内，成为以后临床复发的根源；③出现在隐匿的播散肿瘤细胞(disseminated tumor cells，DTCs)或者微转移灶里[2]。这些处于休眠状态的肿瘤细胞经过一段时间的潜伏期后，被重新激活，进展为有临床表现的转移肿瘤。肿瘤休眠细胞的长期存在是肿瘤复发、转移和化疗耐药的一个重要原因，导致肿瘤难以根治[3]。而肿瘤休眠的发生或激活主要与免疫抑制、诱导信号转导通路和血管休眠机制密切相关，因此本文对已有的肿瘤休眠机制进行综述。
1 免疫抑制激活肿瘤休眠在一些临床实例[4]中发现：肿瘤经免疫抑制治疗后容易复发，说明癌症的发生发展与免疫系统有关，免疫抑制剂可以扰乱肿瘤细胞与免疫系统间的平衡，通过下调特异性肿瘤相关抗原或破坏宿主免疫系统，激活肿瘤休眠来逃避免疫系统监控，从而引起肿瘤复发和转移。免疫系统通过识别抗原决定簇消灭肿瘤细胞，当一小部分肿瘤细胞的抗原决定簇发生改变时，其免疫原性发生变化，肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC-Ⅰ)类分子失去表达，T淋巴细胞无法识别肿瘤细胞，发生“免疫逃逸”[5]。文献[6-7]报道:MHC-Ⅰ类分子的作用主要是直接作为肿瘤抑制基因，阻止癌细胞的增殖，并且细胞表面MHC-Ⅰ类分子的表达直接影响脆性组氨酸三联体基因的抑癌基因，因此MHC-Ⅰ类分子的表达可以通过免疫介导和抑癌基因促进肿瘤细胞休眠。另外自发产生的肿瘤抗原特异T细胞和呈递肿瘤抗原的树突棘细胞相互作用，这将导致肿瘤抗原耐受或依靠环境中共刺激信号发生免疫应答，如果肿瘤抗原耐受则肿瘤会发生免疫逃逸，处于休眠状态。研究[8]显示：由原发肿瘤释放至血液循环中的肿瘤细胞和树突棘细胞表达的血源性肿瘤抗原会进入肿瘤基质和实质细胞。在骨髓中同源T细胞和树突棘细胞相互作用会发生免疫应答，产生新的记忆T细胞，而不是发生耐受，这是因为在骨髓中T细胞的预激活水平增加[9]。这种记忆T细胞可能会抑制肿瘤休眠，并且骨髓产生的这种记忆T细胞会在全身系统中持续有效[10]。
Stefanovic等[11]在乳腺癌中发现:人类乳腺癌细胞可以分泌干扰素诱导蛋白10(CXCL10)，趋化具有免疫调节功能的肿瘤浸润淋巴细胞到达肿瘤灶，产生免疫抑制。另外，Kerkar 等[12]发现:肿瘤微环境中的CD25+和CD4+T调节细胞(Treg)可以抑制抗免疫系统。其主要机制可能是：① Treg细胞通过分泌TGF-β和白细胞介素10(IL-10)抑制CD4+细胞、CD8+细胞和NK细胞的抗肿瘤效应；② Treg细胞表达白细胞介素2(IL-2)的高亲和力受体(包括α、β和γ3条链)，比正常T细胞表面受体表达水平高100倍以上。这种差异导致肿瘤微环境内正常T细胞表面受体竞争性结合IL-2能力减弱，还会减弱其他细胞因子的抗肿瘤效应；③ Treg细胞还可以表达一些膜表面受体，与抗原呈递细胞表面相应的配体结合，在各类细胞之间形成一种抑制免疫调节的耐受环境。
在肿瘤微环境中还存在一种髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)，可以抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫[13]。早期研究 [14] 显示：MDSCs是由CD11b+ Ly6Chigh Ly6Glow的单核细胞和CD11b+ Ly6Ghigh Ly6Clow粒细胞组成的异质细胞群体，而Gr-1+细胞可识别Ly6C和Ly6G。最近研究[15]显示：在MDSCs介导的T细胞抑制中细胞之间是短链介导或直接杂交，使细胞和细胞直接接触，最终诱发免疫功能紊乱，其机制可能是MDSCs可以表达高水平的诱导型一氧化氮合成酶和精氨酸酶Ⅰ。诱导型一氧化氮合成酶产生一氧化氮，抑制STAT5信号使T细胞凋亡，在该过程中还会形成过氧亚硝酸盐，过氧亚硝酸盐是一种强效的氧化剂，可以诱导对T细胞功能必需的氨基酸硝化和亚硝基化，从而直接抑制T细胞。增加和活化的精氨酸酶Ⅰ可以消耗肿瘤微环境中的L-精氨酸，破坏T细胞的局部增殖能力。除此之外，MDSCs介导的免疫抑制的机制还包括阻滞半胱氨酸诱导产生T细胞必需氨基酸，分泌抑制性细胞因子，并生产过量的活性氧，使CD4+ T细胞分化成Treg细胞。总之，MDSCs通过各种机制抑制效应T细胞的免疫应答，促进肿瘤生长。
2 血管休眠促进肿瘤休眠血管性休眠(angiogenic dormancy)是指肿瘤细胞缺乏招募血管的能力，虽然这些细胞仍有增殖能力，但与细胞凋亡相平衡，瘤体不能有效扩增[1]。使用转基因小鼠模型研究[16]显示：在肿瘤发生的初级阶段自发出现的肿瘤细胞通常无血管生成，因此微小肿瘤一般不会出现癌症的临床表现。当肿瘤增长过快时，离血管较远的肿瘤细胞就会因为缺乏足够的氧气和营养而发生凋亡或坏死，进而导致肿瘤生长抑制。肿瘤细胞可以通过诱导新血管的形成克服这种增长抑制，这一过程称为肿瘤血管生成，是肿瘤的早期转换标志。肿瘤血管的特征包括生长速度快，无法静止,形状不规则,常扩张迂曲有断端[17],并且其中许多是功能失调的毛细血管。但肿瘤血管生成依然是恶性肿瘤发展的一个重要的步骤。Folkman等[18]认为：肿瘤细胞如果不能诱导完整的肿瘤血管生成就会进入休眠，即促血管生成因素和抗血管生成因素之间的平衡或抗血管因素的增强，将会抑制肿瘤生长，导致肿瘤休眠。此外Folkman等[18]共同提出“血管生成开关”的概念，是指在肿瘤进展的早期阶段促血管生成因素和抗血管生成因素之间的平衡是有时间限制的。一旦超过这段时间，微环境就会向血管生成因素倾斜，导致癌变组织从血管抑制的休眠状态过渡到血管生成的生长状态。现已发现的与血管生成开关有关的分子和机制包括：①周围环境压力。缺氧、葡萄糖缺乏、活性氧(ROS)的积累、细胞酸中毒或缺铁等；②癌基因的激活。如Ras，由于酪氨酸激酶受体过表达，MAPK调控途径缺失而激活Ras[19]；③肿瘤抑制基因功能的丧失。如PTEN，PTEN抑癌基因抑制或丢失，异常激活PI3K途径，促进肿瘤生长[20]，可以通过抑制PI3K途径降低肿瘤侵袭性[21]。
在免疫缺陷的人异种移植小鼠模型中[22]发现：血管生成受损与肿瘤休眠有关。在相关模型中发现：肿瘤会在一段时间里表现为无症状或未能检测到的微观肿瘤。组织学分析结果[22]显示：这些肿瘤中内皮细胞数量较少且常位于肿瘤的边缘，表明这些肿瘤几乎无血管生成。进一步研究[22]显示：休眠肿瘤细胞可分泌较高水平的血小板反应蛋白，具有强效的血管生成抑制作用。在人类T细胞急性淋巴细胞白血病和结直肠癌模型[22]中发现：肿瘤细胞和内皮细胞之间复杂的相互作用可以控制肿瘤从休眠状态觉醒。在这些模型中，内皮细胞通过配体Dll4与肿瘤细胞Notch3信号结合介导其相互作用，从而促进肿瘤休眠觉醒,进一步证明血管生成在肿瘤休眠中具有重要的作用。Shaked等[23]研究发现：小鼠骨髓源树突状细胞(bone marrow-derived cells，BMDC)可通过血液循环到达肿瘤，并与肿瘤细胞相互作用,导致肿瘤休眠、维持或觉醒。髓源细胞包括内皮祖细胞、肿瘤相关巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞等。具有血管生成能力的BMDCs可以从造血或间充质细胞谱系衍生而来，围绕在血管周围或直接并入血管壁。这些细胞通过调节血管生成促进肿瘤转移和肿瘤细胞增殖。
组织因子(tissue factor，TF)也是影响癌症发展的因素之一，TF可以促进原发肿瘤生长和肿瘤血管新生。最近研究[24]显示：TF能调节肿瘤细胞休眠，与肿瘤干细胞行为有关，促进上皮间充质转化，建立肿瘤细胞转移前微环境等与肿瘤发展有关的新作用。TF能促进肿瘤生长，并招募血管和骨髓的细胞，从而诱导肿瘤休眠觉醒，并能修饰基因。由于肿瘤干细胞内TF明显上调，人们猜测TF可能使肿瘤细胞具有了肿瘤干细胞样的表型，因此TF可以调节肿瘤休眠，修饰基因[25]。肿瘤干细胞能够通过自我更新和分化使肿瘤生长、复发和转移，并具有抵抗化疗作用,肿瘤干细胞中的TF水平增高[26]。但是，目前对TF的具体调节作用机制仍不清楚，亟需研究。
3 肿瘤休眠相关的信号通路 3.1 肿瘤休眠相关的标志物细胞性休眠(cellular dormancy)指生长因子与黏附分子的信号通路被抑制，肿瘤和微环境的沟通被破坏，肿瘤细胞停滞于G0/G1期而进入休眠状态。现已发现几种关于肿瘤细胞停滞于G0/G1期的肿瘤细胞标志物[27]，包括乳腺癌中的Bmi-1。在原发肿瘤中Bmi-1高表达，乳腺癌10年后复发，Bmi-1低表达，乳腺癌快速复发；肿瘤细胞表达的细胞角蛋白，可以使乳腺癌细胞周期停滞，降低细胞动力，增加抗药性[28]；尿激酶纤溶酶原激活剂受体(uPAR)与肿瘤细胞结合，激活尿激酶纤溶酶原，侵入血管，使肿瘤发生远处转移，参与肿瘤休眠和发展。研究[29]显示：uPAR水平降低导致相关的α5β1整合蛋白减少，使细胞外信号调节蛋白激酶(extra-cellular signal-regulated kinase,Ras-ERK )路径失活,p38SAPK的活性减弱，出现与细胞凋亡、蛋白水解和血供缺乏无关的增殖停滞。
3.2 缺氧诱导基因1蛋白抗体(HIGD1A)与肿瘤休眠Ameri等[30]发现：HIGD1A可以抑制肿瘤生长，是肿瘤休眠和复发的重要角色。缺氧诱导因子1(HIF-1)表达缺乏的周围坏死性肿瘤中有HIGD1A的表达，其是HIF-1靶基因表达的线粒体蛋白，是细胞生存所必需的因子[31]。HIGD1A与线粒体电子传递链相互作用，调节肿瘤细胞氧耗量，诱导ROS的产生，以促进细胞在低糖环境下生存，但也会限制体内肿瘤的生长，该机制可由代谢调节蛋白AMPK驱动，促进肿瘤细胞在体内存活。除此之外，Ameri等[32]还发现：HIGD1A的表达可以独立于HIF的活化，调节肿瘤生长。编码HIGD1A的基因位于人染色体3p22.1，分析人Higd1a基因发现基因上游启动区域的甲基化除了使细胞缺氧外还可以与HIF-1α结合，降低HIGD1A的表达，表明在人肿瘤体内激活HIGD1A还需要其他的路径，且在体外减少DNA甲基转移酶(DNA methyl transferase，DNMT)的活性可增强HIGD1A的表达。HIGD1A的表达本质上有利于肿瘤在低氧条件下生长，但当低糖低氧同时存在时，某些机制就会增强HIGD1A表达，使肿瘤形成休眠状态和生长抑制。这样的休眠细胞可以抵抗多种治疗，增加肿瘤细胞存活率，使肿瘤复发。因此，在抗癌治疗中HIGD1A已成为休眠细胞新的分子靶向，线粒体蛋白HIG家族其他成员也可能是新的小分子调节器。
3.3 β1整合蛋白信号途径与肿瘤休眠Barkan等[33]认为：β1整合蛋白信号途径在多种肿瘤中调节肿瘤休眠，抑制β1信号，可以诱导休眠状态，维持细胞周期停滞。细胞支架应力纤维的重组和形成在细胞外基质产生信号β1整合蛋白，诱导下游肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化，最终导致肿瘤细胞增殖。在缺乏β1整合蛋白的细胞内参与细胞周期循环的局部黏着斑激酶(FAK)也缺乏磷酸化，FAK表达受抑使细胞增殖受到明显抑制，G2/M期细胞比率增加以及S期细胞比率下降，G2/M期的阻滞将使细胞进入M期减少，从而抑制细胞的增殖。
4 前景与展望目前肿瘤的治疗方法主要包括手术治疗、放疗和化疗，但这些治疗方法对机体损伤较大，且对已转移的肿瘤治疗效果也不甚理想。肿瘤休眠机制的研究是近几年抗肿瘤研究的热点，可通过调节肿瘤细胞中的某些信号途径、恢复机体被破坏的免疫系统或抑制肿瘤血管生成使肿瘤休眠，从而治疗肿瘤，也可以使休眠的肿瘤觉醒，进而通过化疗等手段杀灭肿瘤，但具体其机制仍需进一步研究。
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