Van Wyk-Grumbach综合征(Van Wyk and Grumbach syndrome,VWGS)是一组与青少年原发性甲状腺功能低下相关的综合征，主要表现为长期甲状腺功能低下、性早熟并发骨龄延迟、多发卵巢囊肿、高泌乳素血症和垂体占位病变等，甲状腺素替代治疗可取得很好的疗效。全世界报道该病例共45例，其中国外35例，国内仅10例，由于临床工作者对该病认识不足，该病容易误诊为卵巢肿瘤或垂体肿瘤而行手术治疗。本院于2014年8月收治1例13岁的VWGS患者，本文作者结合文献资料对该病的诊治过程进行总结回顾。

患者，女性，13岁。因月经稀发3年，发现盆腔包块7 d入院。患者10岁月经初潮，周期2~3个月，经期7 d，偶月经淋漓不净达1个月，经量时多时少，末次月经为2014年6月，2014年7月30日于当地医院行彩超示双下腹均可探及直径约10 cm囊性包块，遂于2014年8月5日入本院。患者为足月顺产，自7岁起生长迟缓，曾在外院行相关检查，结果不详，未特殊处理。家族中无类似病史。入院查体：体温36.3℃，脉博78 min^-1，呼吸20 min^-1，血压96/65 mmHg，体型矮胖，身高118 cm，体质量38.5 kg；双乳对称Ⅳ期，无泌乳，腋毛缺如，腹膨隆，双下腹可扪及囊性包块。妇科检查：外阴幼女型，无阴毛，肛腹诊提示子宫前位，大小正常，质中，活动可，双附件均可扪及直径约10 cm包块，囊性，无压痛，活动可。肿瘤标志物：癌抗原125(CA125) 36.39 U·mL^-1(0~35 U·mL^-1)，糖链抗原153(CA153) 33.81 U·mL^-1(0~25 U·mL^-1)，糖链抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)正常；甲状腺功能三项：促甲状腺素(TSH)>150 mIU·L^-1(0.35~5.5 mIU·L^-1)，血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3) 0.82 ng·L^-1(1.8~4.2 ng·L^-1)，血清游离甲状腺素(FT4) 23 ng·L^-1(80~176 ng·L^-1)；甲状腺抗体：甲状腺球蛋白抗体(A-TG) 479.5×10³ IU·L^-1[(0～115)×10³ IU·L^-1]，抗甲状腺过氧化物酶抗体(ATPO) 408.00×10³ IU·L^-1[(0~34)×10³ IU·L^-1]；甲状腺彩超：甲状腺弥漫性病变；女性激素：催乳激素(PRL) 104.1 μg·L^-1(4.79～23.3 μg·L^-1)，卵泡刺激素(FSH)9.44 IU·L^-1(2.1~11.1 IU·L^-1)，黄体生成激素(LH) 0.1 IU·L^-1(＜11.9 IU·L^-1)，雌二醇(E2) 1105 pmol·L^-1，孕酮(P) 5.63 μg·L^-1，睾酮(T) 250 ng·L^-1(600~8 200 ng·L^-1)；蝶鞍及垂体MR平扫+增强(图 1)：鞍区可见团块状等T1等T2信号灶,约1.6 cm×1.2 cm×1.0 cm范围大小，增强扫描明显均匀强化，边缘结构清晰，考虑垂体大腺瘤可能；全腹CT平扫+增强(图 2和3)：肝实质密度普遍减低，双附件区对称性多房囊状低密度影，囊壁光滑菲薄，左侧大小94 mm×63 mm×56 mm，右侧大小98 mm×74 mm×71 mm，增强扫描后囊壁及分隔强化，未见增大淋巴结影，提示重度脂肪肝、双附件区囊性占位性病变；左腕关节正侧位片：左腕骨化中心均已出齐，尺桡吉林大学学报(医学版) 第42卷 第5期 2016年9月 胡 媛，等. Van Wyk-Grumbach综合征1例报告及文献复习骨远端骺线未见明显闭合征象。临床考虑VWGS，患者服甲状腺素片25 μg、每日2次，治疗1个月后复诊，妇科检查双附件包块扪诊欠清；复查甲状腺功能及泌乳素基本恢复正常：TSH 2.476 mIU·L^-1，FT3 6.08 ng·L^-1，FT4 119 ng·L^-1；PRL 24.43 μg·L^-1，CA125 14.85 U·mL^-1，CA153 17.54 U·mL^-1；妇科彩超：盆腔左右侧各见一囊性包块，包块形状欠规则，边界欠清晰，其大小分别为41 mm×33 mm和45 mm×40 mm。继续上述治疗3个月后复诊，月经一直未复潮，身高128 cm(增加10 cm)，查B超显示双附件囊肿消失，肝脏未见异常，垂体MRI未见异常。

图 1　垂体大腺瘤头部MRI表现 Figure 1　Appearance of head MRI of Pituitary adenoma

图选项

图 2　脂肪肝全腹CT表现 Figure 2　Appearance of whole abdomen CT of fatty liver

图选项

图 3　双侧卵巢囊肿全腹CT表现 Figure 3　ppearance of whole abdomen CT of bilateral ovarian cysts

图选项

性早熟是青少年甲状腺功能减退的罕见并发症，1905年Kendle^[1]首次报道。1960年，Van Wyk和Grumbach将一组与甲状腺功能低下相关的综合征命名为Van Wyk-Grumbach综合征(VWGS)，其主要特点为青少年原发性甲状腺功能减退并发与骨龄不符的性早熟，在甲状腺激素替代治疗后症状消失^[2]。国内张慧英等^[3]于2012年首次报道该综合征。

在本文作者文献检索结果中共有45例VWGS患者(另有7例因无全文版本排除在外)，其中国外报道35例，国内10例。VWGS常发生于青春期前或青春期的女性，也有发生于成年女性^[4]及男童^[5-6]的病例报道。可能因青春期前及青春期女性性腺更加容易受到TSH的刺激影响所致。其中男性患者仅4例，可能与甲状腺疾病多见于女性有关。

VWGS的发病基于原发性甲状腺功能减退，多数源于自身免疫性甲状腺炎，也有报道^[7]显示先天性甲状腺功能减退以及异位的甲状腺组织或肿瘤导致的甲状腺功能减退，该例患者甲状腺球蛋白抗体(A-TG)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(ATPO)均明显升高，提示自身免疫性甲状腺炎。VWGS患者生长迟缓、骨龄延迟与甲状腺功能低下密切相关；通常，性早熟会伴有不同程度的骨龄提前，而VWGS是唯一伴有骨龄延迟的性早熟；目前认为，VWGS性早熟、双侧卵巢囊肿可能是TSH直接作用于FSH受体所致 ^[8]，TSH和FSH结构类似，两者有共同的α亚基，所以理论上大量的TSH可能作用于FSH受体，促进乳房、子宫、卵巢发育，甚至引起卵巢的过度刺激，表现为乳房发育、不规则子宫出血和卵巢多发囊肿。该例患者月经稀发还可能与高泌乳素血症有关；由于女童的阴毛、腋毛生长是肾上腺皮质功能初现分泌少量雄激素所致，因此青春期前及青春期VWGS患者通常有乳房发育，但阴毛、腋毛缺如，该例患者亦符合该表现。长期的甲状腺功能低下通过负反馈机制引起促甲状腺激素释放素(TRH)水平升高，促使垂体细胞过度增生，引起垂体增大或腺瘤；垂体增生压迫垂体柄，导致催乳素释放抑制因子(PIF)分泌减少，同时，TRH还可作用于垂体催乳素细胞刺激PRL分泌，导致高泌乳素症^[9]。文献检索结果中有30例患者行PRL检测，其中26例伴有PRL不同程度的升高。

VWGS多见于青春期前和青春期女童，有长期严重甲状腺功能减退病史，其临床表现主要有生长延迟、青春期前子宫出血、青春期前乳房发育伴或不伴溢乳、阴毛及腋毛缺如、月经不规则和腹部包块等。成年女性还可表现为继发性闭经、溢乳和腹部包块等。实验室检查常表现为TSH、E2、PRL升高，FSH升高或正常，FT4下降(或0)，LH很低；影像学表现为双侧卵巢多发囊肿、青春期子宫、骨龄延迟和垂体增大。偶见单侧卵巢囊肿的报道^[4]，该例患者的临床表现较为典型，患者为13岁的青春期女性，表现为甲状腺功能明显减退，生长迟缓、月经初潮较早且不规则，双侧卵巢多发囊肿、高泌乳素血症，垂体占位病变；TSH、E2、PRL升高，FT4下降，FSH正常，LH 很低，甲状腺素替代治疗效果明显。此外，该例患者还并发重度脂肪肝，甲状腺素替代治疗后症状消失，可能与甲状腺素调节脂肪代谢及胰岛素抵抗有关^[10]。

VWGS的治疗以甲状腺素替代治疗为主，尽早治疗有可能使患者达到正常身高^[11]，且相关症状改善明显，因此早期诊断十分重要。本例患者行甲状腺素替代治疗4个月，身高增长10 cm。通常，甲状腺素替代治疗可达到非常好的疗效，因此，VWGS的治疗以保守治疗为主，只有在发生卵巢囊肿蒂扭转及治疗后卵巢囊肿不缩小的情况下才采取手术治疗^[12]。对患有双侧卵巢多发囊肿的年轻女性，尤其是青春期前及青春期女性，建议常规行甲状腺功能及性激素检查排除VWGS，以避免不必要的手术。另外，VWGS患者的垂体占位病变多为垂体瘤样增生，并发垂体腺瘤少见，故对于VWGS的垂体占位病变亦应先采用保守治疗，甲状腺替代治疗后多可恢复正常^{[9, 12-13]}。