2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家组研究^[1]表明：总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)为主要指标的血脂异常疾病中，以LDL-C增高为主要症状的高胆固醇血脂是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)最重要的危险因素。研究^[2]发现：LDL-C水平与ASCVD的发病率与致死致残率也密切相关。近年来大量研究^[3-6]表明：低密度脂蛋白(LDL)是致动脉粥样硬化病变的基本因素。因此，当前临床治疗血脂异常均以降低LDL-C为主要疗效指标。关于瑞舒伐他汀可有效降低LDL-C缓解高胆固醇血症症状的研究报道已有很多，且瑞舒伐他汀较其他汀类药物对高胆固醇血症的疗效显著^[7-9]。但有关瑞舒伐他汀疗效与安全性的系统评价未见相关报道。本研究系统评价瑞舒伐他汀治疗中国原发性高胆固醇血症的疗效及安全性，为该药物的临床应用提供参考。

①研究类型：临床随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)，无论是否隐藏分配及采用盲法。语种限定为中文和英文。②患者类型：临床诊断为原发性高胆固醇血症患者。③干预措施：低剂量试验组为5 mg瑞舒伐他汀，高剂量试验组为10 mg瑞舒伐他汀，对照组为10 mg阿托伐他汀。④结局指标：以外周血TC、TG、LDL-C和HDL-C治疗前后水平变化均数及其均数差(mean difference，MD)为疗效监测指标。

①回顾性分析文献；②文献不能提供有效数据用于综合分析；③统计方法不恰当；④入组后发现不符合而误纳入。

计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文期刊数据库(VIP)、万方医学网、PubMed/MEDLINE、中国生物医学全文数据库(CBM)和中国学位论文全文数据库。检索时限为建库至2015年12月31日。中文检索词为“瑞舒伐他汀”、“阿托伐他汀”、“原发性高胆固醇血症”、“随机对照试验”等，英文检索词为“rosuvastatain”、“atorvastatin”、“primary hyperlipidemia”、“RCTs”等。文献检索式为：瑞舒伐他汀(rosuvastatain)and阿托伐他汀(atorvastatin)and原发性高胆固醇血症(primary hyperlipidemia)and(随机对照试验or临床观察)and PY=2010-2015。手工检索部分杂志，并在参考文献中追踪相关文献。

采用Jadad文献质量评价量表^[10]进行评判：①研究的随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏，方法是否正确；③是否采用盲法；④有无失访或退出，如有失访或退出，是否采用意向性分析 (intention to treat，ITT)。具体方法：随机(叙述随机为1分，描述具体随机方法加1分)，双盲(叙述双盲为1分，描述具体双盲方法加1分)，退出或失访病例(若描述退出或失访及其原因为1分)。总分为5分，≥3分为高质量研究。

由2名研究者独立评阅文献题目、摘要及全文，根据入选和排除标准确定最佳文献并提取有效数据并予以质量评价。若遇分歧交叉核对后再入组分析。

采用国际循证医学/Cochrane协作网推荐RevMan 5.0软件对纳入文献进行Meta分析，总效应指标采用加权MD及其95%可信区间(CI)表示；采用Q检验进行异质性分析，以 P＞0.05表示研究具有同质性，各临床试验可以合并分析，用固定效应模型(fixed effects model)进行系统评价；以P＜0.05表示研究具有异质性，用随机效应模型(random effects model)进行系统评价。对检验异质性较大，但临床研究有效者则进行亚组分析。对每组研究均进行敏感性分析及漏斗图检验其发表偏倚。

根据检索式共检索到中文文献48篇，英文文献4篇，依纳入与排除标准，最 终获得有效中文文献11篇，英文文献0篇。由2名研究者独立评阅全文11篇，进行文献基线分析后剔除4篇文献，最终获得7篇^[11-17]RCTs进行Meta分析。

图 1　文献筛选流程图 Figure 1　Document selection flow chart

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7篇文献纳入分析，7篇文献均一般资料齐全，组间均衡，具有可比性。7篇文献均采用随机法，其中4篇描述具体随机方法，2篇未交待分配隐藏，5篇采用双盲并说明具体方法，2篇交代退出或失访情况，1篇为前瞻性研究。高质量文献5篇，占71% 。见表 1。

治疗8周：5 mg瑞舒伐他汀组共414例患者，10 mg瑞舒伐他汀组共423例患者，10 mg阿托伐他汀组患者共414例，其中TC、TG和LDL-C疗效分析共纳入4项研究^[11-14]，HDL-C共计纳入5项研究^[11-15]。5 mg瑞舒伐他汀组和10 mg阿托伐他汀组患者治疗前后TC、TG、LDL-C及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见图 2。10 mg瑞舒伐他汀组和10 mg阿托伐他汀组患者HDL-C疗效比较差异有统计学意义[MD=-0.17，95%CI(-0.34~-0.09)，P=0.04]，TC、TG、LDL-C疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见图 3。5mg瑞舒伐他汀组和10mg瑞舒伐他汀组患者TC、TG、LDL-C和HDL-C疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见图 4。提示5 mg瑞舒伐他汀与10 mg阿托伐他汀、10 mg瑞舒伐他汀对血脂水平改善相当，仅HDL-C水平随瑞舒伐他汀剂量增至10 mg时有明显改善。

图 2　5mg瑞舒伐他汀组和10mg阿托伐地汀组患者治疗8周后血脂水平Meta分析 Figure 2　Meta-analysis on serum lipid levels of patients in 5 mg rosuvastatain group and 10 mg atorvastatin group 8 weeks after treatment

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图 3　10 mg 瑞舒伐他汀组和10mg阿托伐他汀组患者治疗8周后血脂水平Meta分析 Figure 3　Meta-analysis on serum lipidlevels of patients in 10 mg rosuvastatain group and 10 mg atorvastatin group 8 weeks after treatment

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图 4　5 mg 和10mg瑞舒伐他汀组患者治疗8周后血脂水平Meta分析 Figure 4　Meta-analysis on serum lipidlevels of patients in 5 mg and 10 mg rosuvastatain groups 8 weeks after treatment

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治疗12周：共纳入2项研究^[16-17]，计入389例患者，其中10 mg瑞舒伐他汀组共243例，10 mg阿托伐他汀组共146例。10 mg瑞舒伐他汀组和10 mg阿托伐他汀组患者TC和LDL-C疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)，TG和HDL-C疗效比较差异有统计学意义[MD =-0.38，95%CI(-0.54~-0.21)，P＜0.01；MD=-0.39，95%CI(-0.55~-0.24)，P＜0.01]。见图 5。提示瑞舒伐他汀剂量增至10 mg时，随着疗程的增加，患者TG和HDL-C水平的改善更加明显。

图 5　10 mg 瑞舒伐他汀组和10 mg阿托伐他汀组患者治疗12周后血脂水平Meta分析 Figure 5　Meta-analysis on serum lipid levels of patients in 10 mg rosuvastatain group and 10 mg atorvastatin 12 weeks after treatment

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治疗8周后，3组患者不良反应发生率分别为5.1%，5.5%和6.3% ，其中5 mg瑞舒伐他汀组20例(22/392)，10 mg瑞舒伐他汀组22例(22/400)，10 mg阿托伐他汀组28例(28/446)，各组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗12周后，10mg瑞舒伐他汀组和10mg阿托伐他汀组患者不良反应发生率分别为21%和18%，其中10 mg瑞舒伐他汀组50例(50/241)，10 mg阿托伐他汀组27例(27/146)，组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。纳入的7项研究中，均未报道与药物有关的严重不良反应，其余轻微不良反应均未影响继续用药，停药后随即消退。

在随机效应模型中，依次将各指标中权重比例差异较大的分析项剔除后再次进行Meta分析，结果均无变化，说明本研究中对应效应量的系统评价稳定，结果可靠。对各项研究分别进行合并漏斗图分析，图中各散点基本对称，且散点基本落在可信限内，表明无显著性发表偏倚。

高胆固醇血症是冠心病、缺血性卒中和外周动脉疾病的重要危险因素，依照临床治疗指南，降低LDL-C水平是降脂治疗的主要目标，然而根据全国高胆固醇血症控制状况多中心研究协作组关于治疗达标及影响因素研究，我国目前临床高胆固醇血症控制状况与我国《血脂异常防治建议》的要求相差甚远^[18]。瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂^[19]，其作用机制是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐-胆固醇前体的限速酶^[20]，主要作用部位是肝脏，以增加肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制极低密度脂蛋白(VLDL)在肝脏的合成，由此降低VLDL和LDL微粒总数^[21-22]。瑞舒伐他汀治疗急性心肌梗死、冠心病和非ST段抬高急性冠状动脉综合征等心血管病较阿托伐他汀均具有良好的控制效果^[23-25]，提示其在心血管系统疾病患者炎性因子的调控上具有良好的应用前景。而临床调血脂类药物较多，但正确选择药物种类和科学调配药物剂量目前急需方法学验证以实现科学合理用药。

系统评价是采用流行性病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量处理，得出综合可靠的结论^[26-27]。循证评价的结果被公认为药物临床有效性和安全性及经济性评价的最佳证据^[28]。

本研究纳入7项有效分析文献，共1640例原发性高胆固醇血症患者，对高、低剂量试验组和对照组不同疗程(8和12周)进行疗效与安全性分析。8周疗程中，依次评价5和10 mg瑞舒伐他汀较10 mg阿托伐他汀的降脂疗效与安全性，终点指标显示：5 mg瑞舒伐他汀与1倍剂量(10 mg)瑞舒伐他汀和阿托伐他汀疗效相当，安全性和耐受性优势明显，且瑞舒伐他汀可明显降低原发性高胆固醇血症患者的TC和LDL-C水平，该研究结果与徐丽华等^[29]和Jones等^[30]的研究结果一致。12周疗程中，根据纳入和排除标准共入选2篇文献进行疗效与安全性分析，有效纳入病例共计389例，其中10 mg瑞舒伐他汀组243例，10 mg阿托伐他汀组146例，结果显示：与5mg瑞舒伐他汀比较，10 mg瑞舒伐他汀在适当延长疗程后对患者TC和LDL-C的治疗效果明显提高，且未见严重不良反应，安全性良好。但由于入选有效病例数较少，文献的偏倚风险评估较为单一化，评估策略不足，加之有1篇文献未提及是否采用盲法及分配隐藏情况，缺乏未发表研究资料和非传统文献来源证据，可能会影响系统评价的稳定性和可靠性，因此本研究结论仅作为参考，尚需更大样本、大规模临床随机双盲对照试验予以证实。

综上所述，5和10 mg瑞舒伐他汀根据疗程不同降脂效果亦有所差异，但较其他他汀类药物瑞舒伐他汀疗效优势明显，且安全性、耐受性均较好，可用于临床原发性高胆固醇血症的治疗。