1973年McKinnon等^{[1, 2]}首次提出 化生性乳腺癌(metaplastic breast carcinoma，MBC)的概念 ，人们对MBC的认识较晚，加之其存在不同的病理亚型，所以目前国内外尚无专门针对MBC的诊断和治疗指南。与浸润性乳腺癌(invasive ductal carcinoma，IDC)比较，MBC的临床特征不典型，治疗难度大，预后欠佳。本文作者结合近几年国内外的相关研究，参考各中心的研究数据，为MBC的临床综合个体化治疗和预后判定提供新思路。

MBC是一种罕见的、异形性明显并且存在不同亚型的乳腺恶性肿瘤，其组织学表现为2种或2种以上的细胞类型，绝大多数由恶性上皮(癌)成分和间质(肉瘤)成分组成^{[3, 4]}。1989-1990年有研究者^{[5, 6]}将MBC分为5个不同的组织学亚型，分别是基质产生型癌、梭形细胞癌、癌肉瘤、鳞状细胞癌和伴破骨巨细胞癌。2012年WHO将乳腺肿瘤分为以下5组亚型，分别为低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌和伴有间质分化的癌(在这个亚组中又分为软骨分化、骨分化和其他类型的间叶分化癌)^[7]。

乳腺恶性肿瘤中MBC的发病率小于1%^{[8, 9, 10, 11]}，在不同的民族和地区其发病率有所差异。关于MBC的起源仍存在争论，有些学者认为MBC起源于单一的细胞系，也有学者^[12]认为其起源于肌上皮细胞，证据是在大多数MBC组织中P63呈高表达^[13]，尤其在上皮细胞成分和梭形细胞成分中多见^[14]。MBC好发于年龄大于50岁的女性^{[1, 12, 15]}，男性病例报道甚少，Barr等^[10]于2013年报道了1例男性MBC病例。与IDC比较，MBC的肿瘤体积更大^[16]，肿瘤增长速度更快^{[5, 12, 17]}，但是2种类型的肿瘤却表现出了不同的生物学行为，相对于相同瘤体大小的其他类型乳腺癌，MBC较少发生腋窝淋巴结转移^{[5, 8, 12, 16]}。如果这些肿瘤的生物学行为相似，那么像这种初始肿瘤体积明显过大的MBC就应该有更高的腋窝淋巴结转移率。尽管腋窝淋巴不常受累，MBC的美国癌症联合会(AJCC)肿瘤分级却相对较高^{[3, 15]}。

由于MBC的肿瘤体积较大，超声可作为常规首选辅助检查手段。超声下所见肿瘤特征一般不典型，肿瘤呈不规则形(低回声分叶状)，其内可见囊性部分，后方回声增强，一般有钙化^{[15, 18, 19]}。超声提示的复杂病变组织囊性部分及后方回声增强一般代表坏死或出血^[18]，超声也可以观察到增强的彩色血流信号、相关滋养动脉的高阻力指数(RI)值 ^[18]。MBC在乳腺X线数字摄影片上主要表现出明显的高密度阴影和清晰边缘^[19]。

研究^[13]表明：乳腺癌表型的多样性与基因表达多样性有关。由基因表达序列证实的乳腺癌分子亚型有：luminal A型、 luminal B型、 basal-like型和人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性型，basal-like型和HER2阳性型乳腺癌较其他分子亚型乳腺癌侵袭性更强^[20]。绝大部分MBC的病理免疫组织化学分型符合basal-like型^{[20, 21]}。越来越多的证据^{[3, 20]}表明：MBC是符合basal-like型的一种独立特殊类型。与IDC比较，MBC的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和Her-2阴性率更高^{[4, 17, 21, 22]}，这是MBC的另一个比较典型的生物学行为，决定了其对内分泌治疗和分子靶向治疗不敏感。

超声所见MBC肿瘤一般呈低回声分叶状，其内可见囊性部分，可有钙化，彩色多普勒可见增强的彩色血流信号、相关滋养动脉的高RI值^[18]。虽然上述超声表现并不特异，但对于MBC的临床诊断仍具有借鉴意义。

MBC的临床特征相对不典型，诊断主要依靠病理学检查，而基于其肿瘤的异型性，病理学诊断也存在困难。正是由于MBC存在较多的亚型，细胞形态多样，所以针吸细胞学检查误诊率较高^[12]，临床手术切除后送检可以确保病理诊断的准确性。另外具有明显异型性的MBC应该与恶性叶状肿瘤、浸润性导管癌Ⅲ级及原发或转移性肉瘤相鉴别^{[14, 23]}。

关于MBC的分子病理学研究较少，有文献^{[14, 24, 25]}报道：表皮生长因子受体(EGFR)基因在大部分MBC组织中呈过表达。

由于MBC具有较低的发病率、复杂的病理学特征和不良的预后，所以对于治疗方式的选择存在困难。目前，国内外对于IDC的治疗指南及相关共识相对完善，故临床上常把MBC看做是IDC的一种特殊类型，治疗上多以IDC的治疗方式为蓝本。尽管采用相似的治疗方式，但由于MBC的不良预后，治疗方式的选择仍有争议。

有文献^{[17, 22]}报道：接受保乳手术的MBC患者与接受乳房单纯切除术的MBC患者的生存率比较无明显差别。Nelson等^[26]通过对1011例MBC和253818例浸润性乳腺导管癌的研究发现：在MBC的外科手术治疗方面，保乳术后接受辅助放疗的患者与仅接受保乳手术或乳房单纯切除术、乳房单纯切除术后接受辅助放疗的患者比较，保乳术后接受辅助放疗的患者生存率更高。但是MBC首诊时肿物较大，而肿物直径≥5cm又是保乳手术的相对禁忌证，所以 多选择乳房单纯切除术 ^[3]。Tseng等^[27]报道：约22%的MBC患者腋窝淋巴结发生转移。对于腋窝淋巴结的处理，前哨淋巴结活检逐渐被推广^{[3, 4]}，原因是MBC的腋窝淋巴结转移率较低。

大部分MBC的激素受体呈阴性，所以内分泌治疗不能充分发挥作用，临床应用较少。由于缺乏作为乳腺恶性肿瘤辅助治疗中一项重要治疗手段的内分泌治疗，并且结合肿瘤体积大、较高的AJCC肿瘤组织分级等因素，综合治疗中辅助化疗的地位就显得尤为重要^[28]。在现有的治疗指南和规范中，缺乏对MBC的治疗建议^[6]。临床中化疗方案的选择常参考IDC的化疗方案，但目前疗效并不确切。目前常规推荐在MBC的化疗中应用紫衫类和阿霉素类化疗药物^[29]。

MBC多为Her-2阴性，曲妥珠单抗的应用较少。近年来有学者^{[25, 30]}发现：蛋白激酶抑制剂(如吉非替尼)在MBC患者的治疗中可能起一定作用，因为80%MBC患者的EGFR(Her-1)呈阳性。这也为MBC的治疗寻找到了新途径。

目前研究^{[1, 4, 27, 28]}认为：MBC患者可以从术后辅助放疗中获益，术后辅助放疗已经成为MBC综合治疗中的重要组成部分，推荐应用于临床。Tseng等^[27]通过多变量分析证实：辅助放疗提高了MBC患者的总生存(overall survival,OS)，无论患者采用乳腺肿物单纯切除术或是乳房单纯切除术，术后接受辅助放疗患者的总死亡率及乳腺癌相关的死亡率分别减少了36%和26%。这也再次证实了Nelson等^[26]的观点：接受辅助放疗的单纯乳腺肿物切除术患者的生存率高于未接受术后辅助放疗的患者。

在MBC的新辅助化疗方面，目前报道较少。有学者的小样本研究^[29]发现：新辅助化疗的疗效极差，临床应用较少。

综上所述，目前对于MBC的治疗尚无明确标准，外科治疗越来越倾向于保乳手术，腋窝淋巴结处理主要选择前哨淋巴结活检术。结合MBC的不良预后，辅助化疗应常规应用，而内分泌治疗和分子靶向治疗应用较少。不论患者接受何种手术，辅助放疗的作用不容忽视，应积极纳入MBC的综合治疗中。

MBC的独特临床特征决定了其不良预后。Paul Wright等^[2]通过对2338例MBC患者研究发现：MBC患者生存率不受激素受体状态的影响。虽然MBC患者的腋窝淋巴结不常受累，但由于肿瘤侵袭性强，容易局部复发及发生远处转移，远处转移多见于肺、骨和脑^{[16, 31]}，局部复发常见于胸壁^[24]。研究^[23]发现：当MBC为伴软骨分化的病理亚型时侵袭性最低，预后相对较好。MBC的标准治疗规范或指南的缺乏决定了其治疗的局限性，直接影响了预后。MBC与其他类型IDC(尤其是三阴性乳腺癌)相比预后更差^{[26, 32, 33]}。

到目前为止，尚无公认的可以准确预测MBC预后的独立因素。上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)途径促使肿瘤的侵袭和转移^{[34, 35]}，Oon等^[11]认为：EMT标识物的过表达是OS和无病生存(disease-free survival，DFS)的有力预测因素。Lee等^[32]通过对MBC患者DFS的单变量分析得出：肿瘤大小、淋巴结侵及情况、HER-2状态、鳞状细胞成分的化生性癌组织学特性、手术方式及辅助放疗是疾病复发的预测因素。也有研究^[24]采用单变量分析结果显示：淋巴结转移情况、诊断较晚的临床分期、通过Ki-67评估的较高的肿瘤增殖速率和EGFR过表达与降低DFS有关，淋巴结转移情况、EGFR过表达与降低OS有关；多变量分析结果显示：对于DFS，淋巴结的转移状态是独立预测因素，而淋巴结转移状态和EGFR基因过表达是OS的独立预测因素。而国内的研究^[9]显示：肿瘤分期的T3-4期为影响MBC预后的独立危险因素。所以对于MBC预后的评价应结合不良的病情因素综合考虑。

MBC发病率低，大多数学者进行的均为小样本的研究，尽管如此，研究结果也大致相同。近年来人们的研究正向分子水平发展，发现一些基因不在其他类型的乳腺癌中表达，而是选择性地在MBC中表达，MBC中TP53、PIK3CA等基因的突变及PTEN和激酶抑制因子2A的缺失正逐步被发现^{[1, 15, 30, 36, 37]}。越来越多的研究证实：EMT标识物和肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)在MBC组织中，尤其是MBC的非腺性组织中表达^{[4, 11, 21, 33, 38]}，包括ZEB1的过表达和E-cadherin的缺失^{[35, 38]}。这种与CSC标识蛋白ALDH-1 、CD44⁺/ CD24 ^＋/low 有关的蛋白表达谱的改变与肿瘤的转移有密切的关系 ^{[33, 38]}，所以找到阻断EMT或CSC的方法就可以改善MBC患者的预后。针对这些基因和受体的新型治疗将会成为MBC个体化治疗的方向。