间质性肺疾病是一组包括200多种疾病的异质性疾病群，当缺乏有效治疗时，多数将发展为肺纤维化，患者终因呼吸衰竭死亡，尤其是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)预后差，已成为一种高度致死性疾病。1957年首先有学者^[1]提出: 肺间质纤维化在肺癌的发生发展中起一定作用，间质性肺疾病成为肺癌的病因之一已得到了众多学者的认可，但具体机制仍不明确。

目前，IPF患者并发肺癌的发病机制已成为研究热点，尤其在基因突变、表观遗传学的改变、氧化应激和异常信号通路等方面有许多新的研究。本文作者就IPF、尘肺、结节病、结缔组织病相关的间质性肺疾病等几种常见类型的 间质性肺疾病，从发病机制、临床特点及治疗等方面，较为全面地阐释间质性肺疾病与肺癌发病的关联性，以期提高临床医师对间质性肺疾病并发肺癌的认识，从而为防治该疾病并改善该类患者的预后提供参考。

研究^[2]显示：IPF患者肺癌的发病率为9.8% ～ 38.0%,较普通人群发生肺癌的发病率(2.0% ～ 6.4%)明显增高，可能与IPF患者体内Ⅱ型肺泡上皮细胞向间叶细胞的转化即上皮细胞-间充质转化(epithelial mesenchymal transitions，EMT)有密切关系。Ⅱ型肺泡上皮细胞在各种细胞因子和信号通路的作用下，经过形态学改变，获得纤维母细胞和肌成纤维细胞的标记，如纤维母细胞表面抗原1(human fibroblast surface protein-1， FSP-1)和N-钙黏着蛋白等，同时丢失上皮细胞自身标记，如E-钙黏着蛋白，转变为具有迁移能力的间叶细胞，该过程即称为EMT ^[3]。众所周知，肌成纤维细胞的活化与增殖是肺间质纤维化发生发展的重要过程，不仅如此，还有研究^{[3, 4]}表明该过程还参与了肺癌的发生发展。因此在IPF并发肺癌的过程中，EMT可能起重要作用。

此外，IPF患者的肺组织内因反复的上皮损伤、修复可引发p53等基因突变，出现不典型增生和化生。研究^[5]显示：IPF并发鳞状化生上皮组织中p53变异率和P53蛋白免疫组织化学染色的阳性率分别为23%和54%，而并发不典型鳞状化生者为40%和60%，接近于并发鳞癌者的57%和62%，IPF并发其他增生改变者未检测到p53变异，其P53 蛋白阳性率仅为4 %。上述研究结果提示：IPF患者纤维化区不典型上皮损害可能与肺癌形成有关。

研究^[6]表明：约10%IPF患者肺组织内存在微小RNAs(microRNAs)突变，其中microRNAs成员let-7、mir-29、mir-30家族和mir17~92家族的表达明显下调，mir-155和mir-21表达上调，这些microRNAs的异常表达可解除对TGF-β1信号通路的抑制作用或引起EMT，因此特定microRNA的缺失在IPF和肺癌的发生中可能也起到了重要的作用。

研究^{[3, 7]}显示：端粒酶的突变也与IPF和肺癌的发生有关。研究^[8]表明：家族性IPF及部分散发性IPF患者最常见的基因突变类型是端粒酶基因(TERT和TERC)的突变，在远端肺泡上皮干细胞内尤为明显。端粒酶基因突变将导致端粒重复添加失败，端粒逐渐缩短，进而引起组织干细胞或原始细胞功能障碍，限制组织的更新。TERT基因是决定端粒酶活性的重要因素，在正常人细胞内处于抑制状态，但在肿瘤组织内(包括肺癌)因突变而高表达^[9]。TERT和TERC基因突变或端粒缩短引发IPF的具体机制尚不明确，但根据目前研究结果推测：端粒酶基因突变很有可能成为IPF及肺癌共同的致病因素。

目前，成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)信号传导通路已成为研究IPF与肺癌发病关联性的新热点。 研究^[2]表明：IPF患者体内存在的异常FGFR信号通路是促进肺纤维化形成的一个重要分子机制。FGFR家族包括FGFR1~4，尤其FGF1可以与各种FGFR结合，活化下游信号分子，在肺组织损伤修复中扮演多种角色^[10]。缺氧引起IPF患者体内FGF1及起源于间叶细胞的FRFR-2c和FGFR-3c表达水平均明显上升，而起源于上皮细胞的FGFR-1b和FGFR-2b 表达水平则明显下调，其中FGFR-2b水平下调及FRFR-2c水平上调可促进肺纤维化的形成^[11]。FGF/FGFR可激活下游的MAPK、p-ERK、PI3K/Akt和多瘤促活化因子3(polyomavirus enhancer activator，PEA3)等信号分子^{[2, 12, 13]}，上述通路的异常活化可引起EMT及肺癌的发生、侵袭和转移。

除FGFR外，IPF患者肺组织内血小板衍生生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα)及血管内皮生长因子受体1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1)表达水平也明显升高^{[14, 15]}。尼达尼布是一种口服的三联体酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制基质金属蛋白酶(MMP)上调金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)水平，从而避免基质过度沉积，抑制肺纤维化发生。该药物还可通过作用于FGFR、PDGFR、VEGFR及下游的MAPK、ERK等通路，抑制肿瘤组织血管的生成，起到抗肿瘤的作用^[16]。因此，从治疗角度再次提示：FGFR、PDGFR和VEGFR信号通路均可作为研究IPF与肺癌关系的一个新的方向。

IPF多见于50岁以上的人群，临床症状以刺激性咳嗽和呼吸困难为主，IPF并发肺癌(IPF-LC)患者除了上述特征外，其发病年龄更高，男性多见，吸烟量更大，咯血及杵状指更为常见^[17]。因此当患者原有的咳嗽、咳痰和呼吸困难等症状加重时，特别是出现咯血、胸痛等症状,应警惕并发肺癌的可能性。IPF-LC患者常见的癌变部位及病理类型均有争议，多数研究^[18]认为周边部、下肺及高度纤维化的区域多见，但也有研究者^[19]认为肺纤维化区域癌变的比例较低，上叶更常见。Oh等^[20]发现：IPF患者明确诊断肺癌时早期多于晚期，影像学上以圆形或椭圆形结节为主要表现，结节平均直径为17mm，肿瘤第1次倍增的平均时间为77d，第2次约为53d。IPF-LC病理类型以鳞癌和腺癌多见，其中腺癌是最常见的病理类型^[19]。

IPF对肺功能造成明显损害，该类患者心肺功能储备差，多不符合肺癌标准治疗的适应证，因此IPF-LC患者治疗较复杂、棘手。IPF患者明确诊断肺癌时早期多于晚期，但能否手术切除需谨慎对待，因术后出现肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和特发性肺纤维化急性加重(acute exacerbation of IPF，AEIPF)等并发症，并由此引发呼吸衰竭，成为此类患者死亡的主要原因^[19]。Lee等^[19]发现：术后死于呼吸衰竭的IPF-LC患者与存活者比较，在基线肺功能、性别、年龄、吸烟、手术因素和病理类型等方面无明显差别，因此IPF可作为IPF-LC患者术后生存率的独立预测因子。关于术后生存率，不同研究差异较大，Watanabe等^[21]认为：IPF并非Ⅰ期肺癌患者手术治疗的禁忌证，术后仍有可能获得长期预后，术后5年生存率为61.6%，而无IPF的肺癌患者为83%。Lee等^[19]研究显示：IPF-LC患者术后5年生存率低至37.5%，无IPF的肺癌患者为72.5%，因此目前仍需更多的临床数据进一步研究探讨。此外，放疗及靶向药物(如吉非替尼、埃克替尼)的应用常导致间质性肺疾病本身恶化，加重呼吸衰竭，因此治疗上的限制也是间质性肺疾病并发肺癌患者预后差的一个重要原因。

在特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)中，关于IPF并发肺癌的报道及研究最多，其他类型相对较少。Yamada等^[22]研究显示：67例吸烟的呼吸性细支气管炎(respiratory bronchiolitis,RB)患者中有13例出现肺纤维化，其中11例患有肺癌，病理类型为鳞状细胞癌；12例无肺纤维化的RB患者中7例患肺腺癌。另外，脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonitis，DIP)并发肺癌的病例也有报道^[23]。

尘肺是由于在职业活动中长期吸入生产性粉尘，并在肺内潴留而引起的以肺组织弥漫性纤维化为主的全身性疾病，按其吸入粉尘的种类不同，可分为无机尘肺和有机尘肺，前者较为多见，矽肺与石棉肺均属于无机尘肺。

矽肺是由暴露于二氧化硅所致，二氧化硅作为肺癌的危险因素之一已得到众多研究者的认可。有研究^[24]表明：二氧化硅的暴露也可直接引发肺癌，虽然具体机制尚未明确，但目前已有学者提出相关假设，如二氧化硅可引起免疫调节异常，参与活性氧的产生，从而引起支气管上皮细胞氧化应激、DNA损伤及基因突变^{[25, 26, 27]}。

石棉肺是吸入石棉粉尘引起的另一种间质性肺疾病，常严重损害患者的肺功能，并可使肺恶性肿瘤的发生率明显增高。通常长度<10μm、直径<0.4μm的石棉纤维可被吸入至远端肺泡腔内，然而较长的石棉纤维则无法完全被肺泡巨噬细胞吞噬处理，其清除程度明显下降。研究^[28]表明：长度>10μm的石棉纤维最具致癌性，且吸入的石棉剂量与肺癌的发生风险具有线性关系。与矽肺患者相同，石棉工人长期吸烟也会降低肺组织对石棉的清除能力，进一步放大了石棉对肺的损伤效应。目前，石棉肺并发肺癌的具体机制仍处于研究之中，可涉及到炎症反应、氧化应激、细胞凋亡及基因突变等各个方面。

众所周知，肺泡上皮细胞损伤及炎细胞募集是肺组织纤维化的早期事件，在纤维化的发生发展过程中，长期慢性炎症可导致DNA损伤、凋亡抵抗和持续的血管增生等异常情况，其中ERK信号通路异常可引起肺泡巨噬细胞和纤维母细胞的持续增殖以及原癌基因的应答，从而引发肺部肿瘤^[29]。

长度>10μm的石棉纤维进入肺泡巨噬细胞后可激活一系列的炎症反应，诱导线粒体释放自由基，同时也可诱导肺泡上皮细胞、间皮细胞等其他靶细胞的线粒体释放H₂O₂等活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)。线粒体ROS可导致DNA损伤，DNA损伤又进一步引起ROS释放，形成恶性循环，若DNA损伤未能有效修补，会引发异常的细胞凋亡或其他致突变的异常情况。在多种DNA损伤中最常见的是8-羟基鸟嘌呤的损伤，在经历复制过程的细胞中该损伤将会引发G≡C向T＝A转换突变，原癌基因激活，最终促进肿瘤的发生发展^[30]。有研究^[29]显示：线粒体DNA氧化损伤后出现ATP损耗和线粒体功能障碍，与细胞核DNA比较，其与细胞死亡的关系更为密切，若有效修复线粒体DNA则可避免细胞死亡，因此研究者推测线粒体DNA氧化损伤可促进与炎症相关的癌症的发生。石棉肺并发肺癌与线粒体损伤和氧化应激等多种因素均有关，深入研究并明确上述机制，有助于对二者的相关性有更深入的认识，做到有针对性的防治。

结节病(sarcoidosis)是一种病因未明的多系统肉芽肿性疾病，可侵犯全身各器官，以双肺门淋巴结肿大、肺浸润和眼及皮肤损害为特征，肺脏受累时以间质改变为主，晚期可呈现肺间质纤维化表现。早在20世纪70年代已有学者提出“恶性肿瘤-结节病综合征”和“结节病-淋巴瘤综合征”的概念，并指出结节病并发恶性肿瘤并非偶然，由于结节病患者存在免疫功能异常，因此更容易并发恶性肿瘤^[31]。Brincker等^[32]的研究显示：结节病患者发生肺癌的风险是正常人的3倍，但在其他研究中，有学者得出了与其相反的结论。Boffetta等^[33]针对不同种族的结节病患者进行研究发现：在同一种族中结节病患者并发肺癌的风险低于无结节病的患者。因此，目前结节病与肺癌的关联性仍然存在较多争议，需要进一步研究、探讨，寻求更多的证据支持。

结缔组织病是一组常见的自身免疫性疾病，可累及全身多个系统，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和皮肌炎/多发性肌炎等多种疾病。由于自身免疫反应异常及免疫抑制剂的应用，结缔组织病并发肺癌的患者在临床上并不少见。Yang等^[34]对1944例结缔组织病患者进行调查分析发现：其中153例(7.8%)患者并发肺癌，女性82例，男性71例，平均年龄为58岁，所涉及的病理类型有腺癌75例、鳞癌28例、小细胞癌27例、大细胞癌6例、其他类型8例和未知类型10例。

近年来，越来越多的研究证实皮肌炎/多发性肌炎患者发生肺癌风险较高。一项涉及1720例皮肌炎/多发性肌炎患者(皮肌炎患者1059例，多发性肌炎患者661例)的调查^[35]提示：与普通人群比较，皮肌炎患者并发肺癌的风险上升10倍，多发性肌炎患者则上升31倍。因此皮肌炎患者较多发性肌炎患者更容易出现肺癌。肺癌可先于皮肌炎/多发性肌炎，或与之同时、或在其之后出现，但多数病例通常在皮肌炎/多发性肌炎明确诊断1年内出现肺癌^[36]，其癌组织的病理类型与普通人群无明显差别，包括腺癌、鳞癌和小细胞肺癌^[37]。

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)患者易并发血液系统恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤^[38]，可能与RA患者体内存在的单克隆免疫球蛋白血症造成的持续性免疫损害有关，且RA治疗过程中常用到的烷基化药物及咪唑嘌呤可诱发非霍奇金淋巴瘤。正是由于RA的上述特点，促使众多学者对RA并发实体肿瘤进行研究。一项纳入7556例RA患者的回顾性研究^[39]表明：RA并发肺癌的标准化发病率(standardized incidence rate，SIR)为2.29(95%的置信区间1.57～3.21)，男性及老年患者多见。目前RA并发肺癌的具体机制尚不明确，可能与RA本身持续的免疫刺激及治疗中细胞毒类药物的应用密不可分。

有研究^[40]证实：与普通人群比较，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者并发各种恶性肿瘤的概率均有所升高，包括肺癌。一项纳入238例未经选择的SLE患者的研究^[41]显示：其中36例(15.12%)SLE患者并发肺癌(女性32例，男性4例)。 SLE并发肺癌的可能机制除免疫异常及免疫抑制剂的应用所致外，基因的易感性及肺纤维化过程中慢性炎症所致的DNA损伤均可能导致肺癌的发生。

综上所述，间质性肺疾病和肺癌的发病存在关联性，间质性肺疾病患者体内存在的慢性炎症损伤、凋亡抵抗和基因突变等在肺癌的发生过程中均有重要的作用，但其分子机制仍需要进一步研究。