精神分裂症是一种常见的病因尚未完全阐明的疾病,常伴有思维、知觉、情感和行为等多方面的障碍和精神活动与环境的不协调^[1],病程多呈迁延性，致残率呈逐年增高趋势，对社会造成巨大危害。目前应用利培酮治疗精神分裂症效果明显，治疗同时引起的不良反应较经典抗精神病药少,且具有较好的耐受性,目前已成为一线抗精神病药^[2]。中医范畴中，精神分裂症属于“癫症”疾病，其病因、发病表现在古书中很早就有记载。中药在经验治疗精神分裂症方面因其副作用小、疗效明显等特点具有良好的应用前景。目前，在临床应用中，中药联合西药治疗精神分裂症具有较好的疗效，但关于中药联合利培酮治疗精神分裂症文献的有效性及安全性的系统评价少见报道。基于上述原因，本研究采用Meta分析方法，对中药联合利培酮与单独应用利培酮治疗精神分裂症的有效性和安全性做出评价，为其临床应用提供依据。

采取手工检索相关中医期刊和计算机检索Cochrane临床对照试验资料库、Pubmed、EmBase、中国期刊全文数据库、万方数据库和维普数据库相结合的方式。检索年限为2004—2015年。中文检索词：“精神分裂症”、“中药”、“利培酮”、“中西医结合”和“联合用药”。英文检索词：“schizophrenia”、“TCM”、“risperidone”、“Chinese herbal medicine、combined rraditional Chinese and Western medicine”。

纳入标准:①随机对照试验(RCT)和半随机对照试验(CCT),无论是否采用盲法；②研究对象应为符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版标准(CCMD-3)^[3]的精神分裂症患者；③干预措施为治疗组患者采用中药配合利培酮治疗，对照组患者采用利培酮常规用药治疗;④组间均衡性较好，患者年龄、性别构成比和病变程度等均具有可比性；⑤评价指标为试验组和对照组的总有效率、阳性和阴性症状量表(PANSS)评分和不良反应。

排除标准:①样本量<10；②年龄<18岁和>70岁；③精神分裂症伴有器质性疾病；④研究对象无明确诊断标准；⑤未设对照组的病案报道，只有摘要而缺全文；⑥若出现相仿或相同文献，仅采取其具有详细信息的一篇。

纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane偏倚评价工具提供的方法。具体评价标准：①随机方法是否正确；②是否分配隐藏及其方法是否正确；③有无失访及退出现象发生及是否采用意向性治疗分析；④是否采用盲法。根据上述评价标准，若完全符合上述4条评价标准，则该研究存在偏倚的可能性最小，等级设为A级。若仅满足其中一条或多条评价的部分标准，将该研究的等级设为B级。若完全不符合其中任意一条或多条评价标准，则该研究存在偏倚的可能性最大，等级设为C级。

由2名研究员独立浏览查找选择相关文献;全文阅读，并据纳入标准对文献进行选择，如遇不一致则提交第3名评价员对其评判。文献筛选时首先阅读文题和摘要，排除明显不相关文献后，再阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括研究题目、第一作者、患者年龄、干预措施、临床有效率和不良反应发生情况。

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件对资料进行定量分析。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型加以分析。若各研究间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(OR)和95%CI表示。将全部研究数据合并,并对合并分析的资料进行异质性检验,若P>0.05,应用固定效应模型计算合并效应值及其95%CI;若p<0.05，则选择随机效应模型计算合并效应值及其95%CI。发表偏倚采用 Stata 12.0 软件Egger’ s检验进行量化分析。

初步检索出中药配合利培酮治疗精神分裂症文献431篇，剔除重复文献93篇，阅读标题及摘要，初步排除明显不符合诊断标准的文献后获取文献22篇。查看全文进一步筛查排除不符合纳入标准的文献，最终有15篇文献纳入分析。

15篇文献经质量评价后4篇为B级,11篇为C级。共纳入患者1 314例进行Meta分析，其中治疗组694例，对照组620例。治疗组患者给予中药联合利培酮治疗，对照组患者单纯给予利培酮治疗，余均按常规处理，疗程4～8周，多数集中在8周，其中有11篇文献报道了治疗期间患者发生的不良反应。报道中大部分均提及随机分组，但只有3篇文献明确说明了随机方法为随机数字表法或抽签法，均未采用盲法，除4篇文献明确报告无失访、退出及意向性治疗分析和1篇文献明确报告有13例失访或退出外，其余10篇文献均未提及失访或退出情况。由于本系统评价纳入文献的方法学质量均较低，无一个试验详细描述其盲法及分配隐藏，故未能就其敏感性进行分析。各研究基本信息及质量评分见表1和2。

有15篇文献均报道了临床有效率，异质性检验结果显示：各研究结果间不存在异质性(χ²=22.45,P=0.07,I²=38％)，故采用固定效应模型进行Meta分析。以PANSS评分作为治疗后判断痊愈、显效或好转的指标，PANSS评分≥ 30%作为临床有效指标。将纳入的15篇文献进行Meta分析。中药联合利培酮组患者与单独应用利培酮组患者临床有效率比较差异有统计学意义(OR=2.11,95%CI:1.59～2.81,P<0.01)，中药联合利培酮治疗精神分裂症较单独应用利培酮治疗效果更好。见图1。

图1 2组患者临床有效率Meta分析森林图 Fig.1 Forest plot of Meta-analysis on clinical efficiency of patients in two groups

图选项

纳入的15篇文献中，对药物治疗精神分裂症过程中出现的典型的不良反应逐一进行Meta分析，结果显示：中药联合利培酮在治疗精神分裂过程中能有效减少失眠、震颤静坐不能、锥体外系反应和口干等不良反应，与单独应用利培酮组比较差异有统计学意义(p<0.05)；2组患者头痛发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，可能是由于纳入的文献中发生头痛不良反应的样本量小而产生的偏倚所致。与单独应用利培酮组比较，中药联合利培酮组患者不良反应率明显降低，组间比较差异有统计学意义(OR=0.25,95%CI:0.17～0.36,P<0.01)。见表3。

Egger's检验结果提示本组研究不存在明显的发表偏倚(P=0.392)。 表4和图2。

图2 Egger's法生成的漏斗图 Fig.2 Funnel plot of Egger's publication bias

图选项

本研究运用循证医学的原理，评价中药联合利培酮与单独应用利培酮治疗精神分裂症的有效性和安全性，结果表明：中药联合利培酮治疗精神分裂症的有效率与单独应用利培酮组比较差异有统计学意义。且中药联合利培酮治疗精神分裂症在失眠、震颤静坐不能、锥体外系反应和口干等不良反应的发生率较单独应用利培酮组明显降低，但头痛发生率与单独应用利培酮组比较差异无统计学意义，这可能与纳入研究的病例数太少有关联。与单纯西药治疗比较，中西医结合治疗精神分裂症可能是一种非常具有前景的选择，本研究为精神分裂症患者的临床治疗提供了较为有效的治疗方法及依据。

本研究共筛选15篇中药联合利培酮治疗精神分裂症的临床试验文献，受本研究的干预措施为中药联合西药治疗及有效数据方面的影响，未找到符合条件的英文文献，15篇文献均为中文文献。而且受到关于本病的临床试验数量及纳入文献质量的影响，本研究结果存在局限性。目前，循证医学与中医临床实践的契合点仍处于探索阶段，故将本研究的设计“中药联合利培酮”视为一个整体作为评价对象并不明确。加之临床上对精神分裂症治疗的疗效尚无明确实验室指标判定，仍受主观性评判的影响，且不良反应方面的报告十分不规范。基于上述原因，目前尚不能对中药联合利培酮的有效性和安全性做出十分中肯的评价结论。因此需要更多高质量的随机对照试验提供更可靠的数据基础。

中西医结合治疗精神分裂症的有效率已远远超过单纯中医或单纯西医治疗的有效率^[19]，并且中西医结合治疗能减少西药的用量并减轻不良反应的发生^[20]，提高患者的依从性。对精神分裂症的发病机制研究^[21]表明：精神分裂症可能与丘脑神经递质的改变、中脑边缘系统的多巴胺活动功能的改变、前额叶多巴胺活性下降、免疫和遗传等因素有关。中药可减缓多巴胺代谢造成的损伤，促使神经元修复并使其正常化^[22]。我国古代医学在精神分裂症治疗领域已积累了很多经验，对精神分裂症的辩证基本一致，分虚证、实证、虚实夹杂证分而治之^[23]。中西医结合学会精神疾病专业委员会也已将精神分裂症做了分型^[24]。《神志病验方 530首》^[25]共收录治疗精神分裂症的验方147例，根据“中医传承辅助平台”软件分析总结出治疗精神分裂症的常见药物有石菖蒲、大黄、郁金、甘草、半夏、柴胡、黄芩、胆南星、栀子、黄连、当归、酸枣仁、陈皮、远志和桃仁等，这些药物均具有化痰息风，开窍醒神，活血化瘀，清热泻火，养心安神，疏肝理气之功效^[26]，根据辩证论治进而应用在相应的治疗方剂中，均有良好的效果。

综上所述，与单独应用利培酮比较，中药联合利培酮治疗精神分裂症临床有效率明显提高，并可降低药物不良反应发生率。