原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)位于全球最常见肿瘤的第5 位^[1]，约85%的HCC 由肝炎、肝硬化发展而来。我国HCC患者最常见病因是乙型肝炎病毒感染。由于我国患者诊断为HCC时多分期较晚，仅有15%的HCC患者可行外科根治性治疗。物理性消融和无水乙醇注射等肝脏局部穿刺治疗限于单发肿瘤直径 < 4 cm 的患者^{[2, 3]}。对于大多数不能接受根治治疗的HCC患者，选择性肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization，TACE)是首选的治疗方法。外照射治疗(externalradiotherapy，ERT) 联合TACE 对于HCC并发门静脉癌栓的疗效明显，但由于肝脏和相毗邻的脏器(如胃、十二指肠和肾脏)功能损害的风险，因此限制了其临床应用^{[5, 6]}。内照射治疗(internal radiotherapy，IRT)是在肝动脉内注入放射性核素药物，使放射性核素选择性滞留在肝脏肿瘤组织中，而正常肝组织中的剂量低于耐受剂量。近年来IRT得到了快速发展,国产药物利卡汀属于IRT^[7]。20世纪60年代研究者 ^{[8, 9]} 利用胶体Y 90通过局部注射和动脉内注射治疗肿瘤获得成功，这标志着放射性核素局部内照射治疗肿瘤的开始。但由于受当时材料科学发展的限制，只能使用胶体或树脂制成的放射性微球。 该类微球的缺点为易进入血液，引起骨髓抑制和肺纤维化等严重的全身性放射反应，这限制了放射性核素局部内照射治疗肿瘤的发展。Neff等^[10]在1992年报道了Y90在肝恶性肿瘤中的应用。颜志平等^[11] 在1993年在Cancer杂志上详细报道了Y90玻璃微球在HCC实验和临床中的应用，开创了放射微球研究的新领域。随着材料科学的发展，性质稳定核素微球材料已应用于临床。经肝动脉放疗性栓塞(transarterial radioembolization，TARE)成为近10年来血管内肝癌治疗的热点。

Y90能发射纯β射线，半衰期为64.2 h(约2.67 d)，最大能量为2.27 MeV(平均0.937 MeV)，在软组织中最大射程为 11 mm ，平均厚度为2.5 mm^[12]。目前获得批准应用的核素微球主要有2种 ^[13]：一种是加拿大 Nordion公司生产的Y90玻璃微球，商品名为TheraSphere，直径20～300μm，同位素位于微球内。TheraSphere于1999年上市，FDA批准适应证为不能手术切除的HCC患者的姑息治疗；另一种是澳大利亚Sirtex Medical公司生产的Y90树脂微球，商品名为Sir-Spheres，直径为20～60μm，同位素标记在微球表面。Sir-Sphere于2002年上市，适应证为大肠癌肝转移且需与化疗联合应用。根据现有资料，每支TheraSphere微球数量为400万，放射能量高为2500 Bq。而每支Sir-Spheres微球数量为4000 万，放射能量为50 Bq，由于微球数量较多，适合覆盖较大负荷或范围的病灶，但对给药过程控制要求更高。由放射性微球的结构与直径特点可以得出结论：放射性微球治疗的主要作用是承载核素的放射线，而不是栓塞作用。而传统TACE所用栓塞剂为碘化油、明胶海绵及新型载药微球，TACE的治疗作用主要是这些栓塞剂的栓塞作用。

与TACE类似，在研究初期，放射微球对HCC的有效率计算采用RECIST标准，一般为25%～60%，而采用EASL标准为80%^{[14, 15]}。最新研究^{[16, 17]} 表明：采用mRECIST标准评价放射性微球更为客观。 关于TARE治疗时间问题，虽然在TARE术后1个月观察到病灶大小的变化，但大多数研究者 ^{[14, 15, 16]} 认为：应于术后3～4个月评价病灶对TARE完全反应效果，之后再行考虑第2次TARE治疗。

放射性微球的特性决定了其与TACE疗效评价的时间有较大不同。原因之一是因放射性微球治疗后肿块的缩小需要一段时间，一般为3～6个月，平均时间为6.6个月；另一个原因是注射后的Y90实际剂量的差异与肿块的缩小有关联，因为射线吸收的差异取决于射线的活性、肝动脉血流动力学和肿瘤内血管的密度等 ^[14]。

对于能够接受肝移植治疗的早期肝癌患者，由于肝源有限，患者在等待期间如何对肝脏肿瘤进行有效控制是影响预后的重要因素之一。Lewandowski等^[15] 报道了43例接受放疗栓塞和43例接受 TACE 作为肝移植前治疗患者的回顾性分析结果：行放疗栓塞者肝癌降级的比例为58%，中位生存时间为42个月，明显优于行TACE作为降级治疗者( 肿瘤降级患者占31% ，中位生存时间为16个月) 。还有多项类似研究^{[18, 19]} 表明：与未接受过渡治疗者比较，使用Y90微球治疗可延长等候肝移植的时间，而在肝移植后2组患者存活率无明显差异。

大量研究结果^{[20, 21, 22]} 显示:介入治疗在中晚期肝癌的治疗中发挥重要作用，是外科手术治疗以外最为有效的治疗方式之一，其能够有效减轻肿瘤负荷，有效控制或减缓并发症的发生，有效延长患者生存期，提高生活质量。TARE作为新兴的介入治疗手段逐渐应用于中晚期肝癌的治疗，相关研究^{[20, 21, 22]}结果提示：采用Y90微球的TARE对中晚期肝癌有良好的疗效。Mazzaferro等^[20]报道了应用Y90微球TARE的二期临床试验结果：患者中位生存期为15个月，肿瘤中位进展时间为11个月。Hilgard等^[21]研究结果显示：针对巴塞罗那肝癌BCLC分期B期的肝癌患者行 90Y微球TARE，其中位生存期为16.4个月。Salem 等^[22]进行的一项针对BCLC分期B期的肝癌患者应用Y90微球TARE的前瞻性研究显示其中位生存期为17.2个月。

肝癌根治性切除术后复发是影响肝癌预后的重要因素，相关研究^[23] 显示5年内复发率为50%～80%。Crissien等^[24]应用Y90微球治疗51例不能手术切除的肝癌及20例肝癌切除术后复发的患者，比较2组患者疗效及预后，结果显示疗效相似，且所有患者均无严重不良反应发生，提示TARE可以作为复发性肝癌的补救性治疗方式之一。

2014年以来最新发表的研究^{[25, 26, 27]} 几乎均针对于门静脉癌栓的患者，由此可见介入放射专业学者对TARE治疗并发门静脉癌栓寄予厚望。实际上，TARE对门静脉癌栓的治疗始于大样本TARE治疗肝癌的分层分析^{[21, 22]}。在这些研究中，学者发现TARE可以使并发门静脉癌栓的肝癌患者总生存率达到10～10.4个月。尤其对于肝功能A级且并发门静脉分支癌栓的肝癌患者，其总生存期可达16.6个月，而肝功能B级且并发门静脉主干癌栓的肝癌患者总生存期仅为4.5个月。

由于放射性微球的直径很小，远不能达到栓塞血管导致坏死的程度，治疗作用主要在于携带核素的电离损伤，而其栓塞作用比TACE弱，表现为疲劳、轻度腹痛(或不适)，伴或不伴有胆红素升高以及类似的感冒样症状，有专家称之为放射栓塞后反应综合征(post-radioembolization syndrome，PRS)^{[13, 27]}。文献^[27]报道：PRS发生率为12%～54%，多在十几小时内自行缓解。由于TARE的主要作用不在于载药栓塞，而在于核素治疗，因此治疗相关不良反应较弱。在欧美国家，TARE治疗不需要住院，只在门诊观察1d即可。实际上，由于放射性微球的异常分布造成的不良反应多表现为放射损伤不良反应，如放射性肝损伤、肺炎和胆道并发症等。这些不良反应虽然少见，但后果可能更为严重，甚至需要外科干预。 Lambert等^[27]研究了放射微球在尿液中的含量，在注射12h内收集患者的尿液，发现只有0.002 5%的射线从尿液中排出。但该组研究有4例患者出现严重并发症，其中1例为4级胆红素水平升高伴腹水，出现肝衰不能恢复给予肝移植；1例出现自发性腹膜炎死亡；另2例出现亚急性消化道出血。Strigari等^[28] 研究了Y90微球的毒性反应，73例患者肝肿瘤内接受的平均剂量为110 Gy，肝脏接受的平均剂量为36 Gy，2级、3级和4级毒性反应发生率分别为32% (23/73)、 21% (15/73)和11% (8/73)，提示TARE治疗仍有一定风险，需要加强术前评估，甚至以多学科协作(MDT)形式介入整体诊疗，以保证治疗安全。

以P32与Y90为载体的微球是当前较为常用且疗效较为理想的栓塞剂，具有局部放射和栓塞的功能。目前，在国内使用的放射微球P32微球可放射出β射线，半衰期为(14.28 ± 0.02)ｄ。组织的平均穿透深度为3.2 mm，最大深度为8.0 mm，根据组织结构不同有所差异。国际上最新在研的还有¹⁶⁶Ho和¹⁸⁸Re，两者不仅具有治疗价值，而且可放射出γ射线，可用于核素成像，便于治疗后的随访研究。相信未来在临床上有更高的实用价值。

TARE作为血管内肝癌治疗的较新技术方法，与其他方法或药物联合治疗是主要趋势之一^{[20, 21, 22]}。目前美国的一项大规模随机研究PREMIERE(NCT00956930)正在实施，其研究放射微球与射频消融、TACE或者联合治疗针对不可切除HCC的价值;亚太平洋地区的SIRveNIB实验(NCT01135056)开展了放射微球和索拉菲尼头对头研究；欧洲的SORAMIC 实验(NCT01126645)则开展了放射微球联合索拉菲尼和单独索拉非尼治疗进展期HCC的评价，目前尚未公布结果。

总体而言，目前关于放射微球治疗HCC的研究均为回顾性非随机对照研究，证据等级为Ⅱ-2和Ⅱ-3。TARE和TACE的疗效，孰优孰劣，目前尚无高级别循证研究证实。目前，仅在一项大样本的回顾性研究^[29]中报道：放射性微球治疗104例HCC患者，TACE治疗100例，2种方案的中位生存时间：Child-Pugh A组为22.1个月vs15.6 个月(P= 0.24)，Child-Pugh B 组为13.5个月 vs 12.8个月(P= 0.64)。两者比较，TARE疗效并未确定优于TACE 。这实际上是TARE疗效评价的不足,因为缺乏高级别循证医学证据，TARE并未出现在美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)的指南中。欧洲肿瘤临床学会 (European Society for Medical Oncology,ESMO)和 美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中将TARE作为肝外转移HCC患者的补充治疗方法^[30]。因此开展多中心随机对照研究对进一步深入研究TARE至关重要。

目前全球仅2家公司获批生产放射性微球应用于临床。每例治疗费用昂贵，单次治疗费用约5万美金，约合30万人民币。这即使在医疗保险体系较为发达的欧美国家，也给患者或保险公司造成了沉重负担^[31]。因此，如何在中国等亚太国家开展研究使更多患者获益，优化治疗方案、严格筛选适应证、本土化生产放射性微球等，均需要深入研究。