单核细胞是单核吞噬系统的前体细胞，而巨噬细胞是该系统的主要成员之一。巨噬细胞具有不同的亚型，每种亚型具有不同的特征和功能，且在机体不同组织中具有不同的形态和效应，如在脑组织中称为小胶质细胞，骨组织中称为破骨细胞，肝脏组织中称为库普弗细胞，皮肤组织中称为朗格汉斯细胞。巨噬细胞在维持机体平衡方面充当多种角色，既参与病原体清除，又可修复组织受损。巨噬细胞对许多疾病的发生发展均有重要影响，因此，以其为靶点可能为一些疾病的治疗和控制提供新的思路。

仿照辅助性T细胞的分类方式可将巨噬细胞分为经典活化的巨噬细胞(M1型)和选择性活化的巨噬细胞(M2型)。M1型巨噬细胞由脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和干扰素γ(interferon ,IFN-γ)激活，活化后M1型巨噬细胞分泌大量细胞因子，如NO、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)等，具有促炎和杀菌作用^[1]。M2型极化主要起抗炎、组织修复、血管再生和促肿瘤作用，可分为a、b和c3个亚型，其中M2a由IL-4和IL-13活化；M2b由免疫复合物(immune complex,IC)和Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)激活；M2c则由IL-10和糖皮质激素激活^[2]。而上述亚型的分类可能不能完全代表巨噬细胞激活过程中过渡状态的复杂性，巨噬细胞分型与微环境的变化息息相关^[3]。此外，研究者^[4]还发现了其他类别的巨噬细胞，如CD169⁺ 巨噬细胞和T细胞抗原受体T细胞(TCR⁺)巨噬细胞。

研究^[5]显示：巨噬细胞活化过程是可塑、快速且可逆的，是一个动态的过程，其极化所引起的功能改变主要是由于转录产物不同引起的。例如：当长期受到LPS(>16~24 h) 刺激时，促炎相关的基因表达水平逐渐下降，引起内毒素耐受，而杀菌和一些抗炎相关的基因并不减弱。当受到LPS再次刺激时，相关基因表达可达到或超过初次受到刺激时的状态。因此，内毒素耐受是一种基因特异性的反应，旨在减轻过度炎症反应的同时，保持杀菌活性。促炎相关基因表达减弱可能与新合成的转录抑制因子有关联。其中，一个因子为活化转录因子3(ATF3)，ATF3是ATF/CREB家族成员，由LPS早期诱导产生，并抑制促炎因子IL-6和IL-12的产生^[6]。ATF3可能通过组蛋白修饰调节转录活性、增强转录的非活化状态。因此，在炎症反应过程中M1和M2的相互转换发挥了双重作用，既能促炎杀菌，也能抗炎、促进组织修复和伤口愈合。

M1型巨噬细胞的特点是具有较强的杀菌能力和抗原提呈能力，该特征与IFN-γ介导的JAK-STAT信号通路有关联。IFN-γ与受体结合后激活JAK介导的酪氨酸磷酸化，进而使STAT1同源二聚化，其二聚体与编码NOS2和IL-12基因启动子的顺式作用元件结合，启动基因表达^[7]。关于STAT1缺陷小鼠巨噬细胞的研究^[7]显示：IFN-γ和Ⅰ型IFN诱导的基因表达均依赖STAT1信号通路。另外STAT1缺陷小鼠对胞内菌和病毒均有严重的免疫缺陷，而该免疫缺陷主要与IFN介导的免疫应答有关联。

LPS可诱导巨噬细胞M1型极化，但其主要引起STAT1和STAT2异源二聚体的形成，进而募集干扰素调节因子9(IRF9)，形成干扰素刺激的基因因子3复合体(ISGF3)。ISGF3结合不同的顺式作用元件，进而启动编码M1型极化相关基因，如NOS2、MHCⅡ和IL-12等的表达^[8]。因此，STATs家族对M1型巨噬细胞极化至关重要。

IL-4和IL-13诱导M2型极化的机制较为明确，特异性基因敲除IL-4受体的小鼠模型在对抗寄生虫感染和Th2细胞介导的炎症反应时，其M2型极化巨噬细胞明显缺乏，可见IL-4在其中起重要作用^[9]。IL-4Rα通过激活JAK-STAT6信号通路促进相关基因表达,包括精氨酸酶1(Arg1)、巨噬细胞甘露糖受体1(Mrc1)和缺氧诱导分化因子(Fizz1)^[10]。

总之，STATs是调节M1和M2型巨噬细胞极化的关键因子。STAT1是IFN-γ诱导的M1型极化的基本中介，其中IFN-γ可来源于先天淋巴细胞或Th1细胞。同样，STAT6是IL-4和IL-13诱导M2型巨噬细胞活化所需要的关键因子，并且STAT1和STAT6可通过相互拮抗作用调节M2和M1极化。因此，STATs可作为调控巨噬细胞极化的潜在治疗靶点。

M2型巨噬细胞在除感染外的其他生理和病理情况下均具有重要作用，如促进伤口愈合和脂质代谢，但在这些过程中IL-4和IL-13的作用并不明确^[11]。脂肪组织通常表现为M2型极化，而异常的巨噬细胞极化则与胰岛素耐受和糖尿病有关联^[12]。 PPARγ是巨噬细胞中调节脂质代谢的关键分子，可通过NF-κB信号通路等多种机制抑制促炎相关基因表达。研究^[13]显示：PPARγ缺乏的脂肪组织中，巨噬细胞不能极化为M2型而导致胰岛素耐受，并且肥胖和炎症刺激能促进巨噬细胞由M2型向M1型转换，进一步加剧了炎症和胰岛素耐受的发展。PPARγ主要在脂肪组织的巨噬细胞中表达，研究^[14]显示：在Th2细胞介导的免疫应答中可能也涉及PPARγ的作用。STAT6作为辅因子在PPARγ介导的M2型巨噬细胞基因表达调控中起重要作用。因此，PPARγ和IL-4-STAT6轴可能协同调控M2表型极化。

C/EBP家族在骨髓发育和巨噬细胞活化方面起重要作用。M2型极化表达的Arg1与STAT6及C/EBPβ密不可分，二者可通过与Arg1启动子不同的顺式作用元件结合，启动基因表达。C/EBPβ负责调控TLR诱导表达的Arg1，而STAT6负责调控IL-4和IL-13诱导表达的Arg1^[15]。研究^[16]显示：C/EBPβ可以调节M2型极化相关基因(包括Arg1、IL10和Mrc1)的表达，与cAMP效应元件结合因子(CREB)有关联，如CREB结合域缺失的小鼠其M2型相关基因表达受到抑制而M1型极化相关基因的表达不受影响。研究^[17]显示：CREB诱导表达的IL-10和双特异性蛋白磷酸酶1(DUSP1)可抑制M1型极化相关基因表达。因此，CREB可能是调节巨噬细胞极化的重要因子，可促进M2型极化相关基因活化而抑制M1型极化相关基因的表达。

C/EBP与骨髓来源的免疫抑制细胞(MDSCs)的发生发展有密切关联，MDSCs主要是积聚在移植肿瘤小鼠脾脏内不成熟的骨髓细胞，具有较强的免疫抑制活性，与肿瘤免疫逃逸有关联。尽管MDSCs不是巨噬细胞，但可能为转录相关突变(TAMs)的祖细胞，具有许多M2型巨噬细胞的特征。有C/EBPβ缺陷小鼠的脾脏中MDSCs数量明显减少，提示这种转录因子可能与MDSCs发生有关联^[18]。

最初研究者普遍认为：IRFs能够调节Ⅰ型干扰素的表达，然而最近研究^[19]显示:IRFs有其他重要的功能，包括调控巨噬细胞和树突状细胞的发育等。哺乳动物中有9种IRFs，但其调控的基因表达具有明显特异性。例如，由寄生虫或真菌诱导的M2型巨噬细胞极化主要受IRF4特异性调节，该途径涉及组蛋白去甲基化酶(JMJD3)^[20]，而IRF5在M1型巨噬细胞极化中起重要作用。总之，在巨噬细胞极化中，M1和M2型极化基因表达的相互调控通常是由同一转录因子控制的,如STAT1和STAT6的相互拮抗作用以及CREB促进M2型极化基因表达而抑制M1型极化基因表达的调节作用等均由同一转录因子控制。

在正常的中枢神经系统中，大部分的小胶质细胞处于静息状态，呈分支状。在受到损伤时，小胶质细胞激活，成为传递神经炎症反应的一个关键因素。活化的小胶质细胞和M1型巨噬细胞一样，分泌大量的免疫调节分子，包括促炎细胞因子和趋化因子。MS是中枢神经系统一种慢性炎症性自身免疫病，表现为病情反复发作，白质内形成多个脱髓鞘病变，这与血脑屏障的破坏和周围免疫细胞的入侵有关联。在脱髓鞘病变的周围存在大量小胶质细胞^[21]。研究^[22]显示：巨噬细胞/神经小胶质细胞发挥双重作用，既能导致病变形成和轴突损伤，同时也有利于组织修复，且该作用可能与M1和M2型巨噬细胞相互转化有关联。目前，许多被认可的MS的药物疗法均与巨噬细胞/小胶质细胞有关联，如醋酸格拉替雷、干扰素、芬戈莫德和富马酸二甲酯等^[23]。其中，醋酸格拉替雷和芬其戈莫德能够促进巨噬细胞由M1型向M2型转变，进而利于组织修复^[24]。而富马酸二甲酯能抑制M1型巨噬细胞进入病变区，从而抑制病灶形成^[25]。

肿瘤微环境中包含各种炎症细胞和介质^[26]，这些炎症细胞对肿瘤的发生发展有重要影响。肿瘤微环境中的巨噬细胞可表现为M1型和M2型极化2种形式。集落刺激因子1(colony-stimulation factor1,CSF-1)和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1 )可募集骨髓来源的单核巨噬细胞进入肿瘤内分化为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)^[27]，TAMs参与血管淋巴管形成、基质重塑、免疫抑制和肿瘤转移等过程，可通过分泌各种酶类，如基质金属蛋白酶(MMP)，促进肿瘤侵袭和转移；同时，TAMs可分泌各种因子，如IL-10、血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子(TGF)等，促进肿瘤生长^[28]。而M1型极化产生的细胞因子IL-12、IFN-γ和活性氧(ROS)能够杀伤肿瘤细胞，通过释放各种介质，如IL-12、CXCL9和CXCL10等，促进Th1反应。鉴于Th1反应具有抗肿瘤作用，M1型极化可能通过对Th1反应的正反馈调控而发挥抗肿瘤作用^[29]。然而，M1型极化在病毒引起的癌症中可能产生相反的效果，如感染了卡波氏肉瘤病毒的癌症患者,M1型极化能促进其肿瘤发展^[30]。 鉴于TAMs在肿瘤发生发展中的作用，可以尝试以巨噬细胞为靶点进行肿瘤免疫治疗。例如，肿瘤微环境中大量分泌的CSF-1对巨噬细胞的募集有关键作用，与肿瘤预后较差有关联，抑制CSF-1受体可增强抗肿瘤效应^[31]。研究^[32]显示：IFN-γ能将人宫颈癌的TAMs转化为M1型，发挥抗肿瘤作用；唑来膦酸盐、CpG寡脱氧核苷酸和富含组氨酸糖蛋白等也可促进TAMs向M1型极化转变^[33]。

支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的慢性气道炎症，常伴随气道反应性增高、嗜酸性粒细胞增多、杯状细胞增生、平滑肌肥大和支气管周围纤维化等症状^[34]。患者气道中有各类炎症细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞等，可导致炎症反应的发生。研究^[35]显示：巨噬细胞通过调节气道高反应性而改变患者的遗传易感性。在小鼠哮喘模型中，Th2细胞分泌的因子能促进M2型极化，使细胞吞噬作用减弱和先天免疫受损，进而导致过敏性炎症的发生^[36]。因此，在哮喘发病过程中，肺泡内巨噬细胞表现为M2型极化，可促进哮喘的发展。M2型巨噬细胞表面标记物为甘露糖受体、CD163、精氨酸酶和几丁质酶等，这些分子在STAT-6信号通路的介导下激发Th2型反应，进一步引发哮喘^[37]。

巨噬细胞作为机体免疫的第一道防线，在免疫反应中起重要作用。目前已明确巨噬细胞在调控各种疾病中有关键作用，但如何调控巨噬细胞可塑性尚未明确。因此，未来的主要研究方向可能是利用基因技术从转录水平和表观遗传学水平研究巨噬细胞极化的过程，从而靶向调控巨噬细胞极化过程，为治疗疾病提供新方法。