近年来，随着对肿瘤的深入研究发现：肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展过程中起到了重要作用。适宜的微环境可以引起体内基因组不稳定、提供支架和屏障、产生免疫豁免区域及诱导双向分化等，从而促进肿瘤的发生和发展^[1]。为了更好地研究肿瘤微环境，可将其进一步分为免疫抑制微环境、炎性微环境、迁移微环境和血管生成微环境。其中，炎性微环境通过介导复杂的通路，在肿瘤发展的不同阶段起到决定性的作用。事实上，肿瘤炎性微环境更多地是由感染、低氧、低pH值和高压等特性引发。这些特性使得肿瘤炎性微环境中存在大量的免疫细胞、生长因子、细胞趋化因子及各种基质降解酶产生的免疫炎性反应，这些均十分有利于肿瘤的增殖、侵袭、黏附和血管生成，促使肿瘤的发生和发展^[2]。因此，对肿瘤炎性微环境进一步研究显得尤为重要。

目前，放射治疗作为肿瘤的主要治疗手段应用于临床治疗，但部分肿瘤在放疗过程中显示出对辐射的抵抗，从而降低了放疗效果，增加了愈后复发的风险。研究^[3]发现：肿瘤对放射治疗的抵抗不仅与肿瘤类型和组织分布有关，而且与肿瘤的炎性微环境有着密切的联系。因此，近年来肿瘤炎性微环境中的主要组分对辐射抵抗机制的研究成为热点，本文针对肿瘤细胞辐射抗性机制中肿瘤炎性微环境的作用进行综述。

肿瘤炎性微环境中存在大量免疫细胞，如肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAMs)、树突状细胞(dendritic cells,DCs)、T细胞和自然杀伤细胞(natural killer cells,NK)等。在肿瘤发展过程中，这些细胞获得促癌活性，通过分泌炎性因子放大炎性状态，促进肿瘤的生长、浸润和转移。

巨噬细胞来源于外周血单核细胞，是机体免疫系统中重要的效应细胞，可以起到加工和呈递抗原、激发免疫反应的作用，而且在炎症反应的作用、组织修复中也起到重要的调节作用，进而维持体内稳态及对肿瘤进展的影响。在肿瘤早期，TAMs具有M1型巨噬细胞的部分表形，即高表达主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)，分泌肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、IL-12和IL-23等一些炎性分子，诱导产生T细胞效应，此时具有抗肿瘤活性。随着肿瘤不断的发展，TAMs向M2型极化，主要表现为MHC表达下调，TNF-α、IL-2和IL-12等分泌减少，IL-10、精氨酸酶-1 和转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)表达升高，此时的TAMs抗原呈递能力降低，且具有促炎性及促肿瘤作用^[5]。

研究^[6]表明：机体受电离辐射作用后大多会发生慢性炎症反应，这种炎症反应多半是因为辐射引起上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞的相互作用，引起组织损伤的延迟愈合，其中伴有许多细胞因子的高表达。在放射损伤的情况下，巨噬细胞对内皮细胞起到积极的保护作用。Sandro等^[7]研究表明：巨噬细胞可以有效地诱导炎性反应，因而在放射治疗中可以发挥积极或消极的作用。亦有研究^[8]表明：辐射可以刺激巨噬细胞释放炎性细胞因子诱导肿瘤细胞产生细胞旁效应，进而影响邻近的其他细胞，所以巨噬细胞在电离辐射引起细胞旁效应过程中扮演重要角色。因此，研究肿瘤炎性微环境中巨噬细胞与辐射抗性的关系，对于肿瘤靶向治疗具有重要的意义。

NK细胞是机体对病毒感染及肿瘤细胞等进行自然免疫杀伤的主要细胞之一，可以通过释放淋巴因子调节机体免疫系统。在肿瘤微环境中NK细胞与DCs可共同促进抗体依赖细胞毒性作用 (antibody-dependent cellular cytotoxicity,ADCC)的发生，刺激天然免疫和适应性免疫反应，从而提高抗体的活性^[9]。而在炎性微环境中，NK细胞会发生“程序性增殖”过程，表现为局部微环境中不断产生并集聚炎性因子。当NK细胞到达炎症的核心部位时，会获得特定的免疫功能，即活化的NK细胞可以裂解对其敏感的肿瘤细胞进而有效地消除肿瘤细胞的生长^[10]。因此，对NK细胞的机制及表征的研究为发展新的免疫治疗策略及有效的抗肿瘤治疗方法提供了新的思路。

NK细胞具有多种免疫学功能，是无需预先致敏、无MHC限制性、可以直接杀伤靶细胞的一类特殊的淋巴细胞群体。早期研究^[11]显示：X射线照射可以靶向提高NK细胞的敏感性，刺激其产生自然杀伤细胞毒性因子进而杀伤靶细胞。有研究^[12]显示：NK 细胞参与介导在全身照射后产生抗肿瘤作用，且随着电离辐射剂量的增加NK 细胞刺激外源性蛋白分泌降低进而减缓恶性肿瘤生长。表明辐射照射可以激活NK 细胞和一些细胞毒性T淋巴细胞，从而产生肿瘤抑制作用。因此，NK细胞由于其在抗感染和抗肿瘤中起到重要作用而成为近年来肿瘤生物治疗的研究热点，而且未来会具有广阔的临床抗肿瘤应用前景。

DCs由骨髓中髓样干细胞分化而来，是目前发现的功能最强大的专职抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APC)，是肿瘤免疫过程中较为关键的因素^[13]。研究^[14]发现：肿瘤及其营造的炎性微环境可以通过一些机制对DCs进行调节，如炎性微环境中产生的炎症介质IL-6、TGF-β和血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)等对DCs具有调节作用；肿瘤微环境中一些信号通路如JAK2/STAT3等参与DCs的分化异常。在肿瘤浸润方面，肿瘤微环境中活化的DCs可以增加抗病免疫效应细胞的募集及免疫活性。而DCs是浸润T细胞的首选目标。肿瘤细胞可以通过抑制DCs的功能或改变肿瘤微环境的方式招募免疫抑制 DCs。因此，进一步理解这方面的机制可以为靶向肿瘤浸润DCs并抑制其免疫抑制功能及增加其免疫调节能力等癌症治疗策略方面提供新的线索。

电离辐射会导致机体免疫功能低下而且对DCs有重要影响。有研究^[15]发现：γ射线照射影响DCs在免疫应答中多个步骤的功能，包括对DCs迁移的影响及通过调控DCs迁移的重要调控因子——CC类趋化因子受体7(CC chemokine receptor 7,CCR7)的表达来实现对前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的影响。Shigematsu等^[16]研究发现：在经过电离辐射作用后的DCs中IL-2、IL-12和干扰素(interferon-γ,IFN-γ)表达量明显增多。研究^[17]表明：在辐射诱导的胸腺淋巴瘤中由于脂质的堆积使DCs产生功能障碍，损害DCs的表形，进而促进胸腺淋巴瘤的增殖，并由此作为一种新的辐射诱导致癌机制应用于今后的研究中。因此深入研究DCs在肿瘤放射治疗中的作用机制具有重要意义。

Th17细胞是一类新发现的与Th1、Th2及Treg细胞不同的辅助性T细胞亚群。在体内微环境中原始CD4⁺ T细胞经部分信号通路作用下优先向Th17分化，而活化的Th17能通过分泌IL-17、IL-21及TNF-α等炎性细胞因子介导自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应的发生^[18]。研究^[19]发现：肿瘤炎性微环境中Th17细胞具有拮抗Th1产生IFN-γ的作用，可见Th17细胞能阻止Th1细胞的分化和发展，而且Th17细胞产生的效应因子IL-17可上调成纤维细胞产生VEGF，从而具有促进炎症发应和肿瘤发生、发展的作用。也有研究^[20]表明：在肿瘤炎性微环境中Th17主要受维甲酸相关孤核受体γ(retinoid-related orphan nuclear receptor γ，RORγ)调节进而影响肿瘤相关进程，而且在胃癌患者中Th17可以使IL-1β、IL-21和TGF-β等蛋白分泌水平明显上升。由此可见肿瘤炎性微环境中这些细胞因子对Th17细胞分化具有促进作用，且随着Th17细胞的增殖和细胞因子的分泌(IFN-γ和IL-17)会进一步促进炎症的产生及肿瘤的发展。

电离辐射诱导肿瘤微环境的改变将会影响肿瘤放疗疗效。研究^[21]发现：低剂量电离辐射(low-dose ionizing radiation,LDR)可以诱导Th17细胞产生IL-17a增加，而后者可以作为一个关键因素在促进预照射的肿瘤细胞中发挥重要作用。Wang等^[22]通过研究毛细血管扩张性共济失调突变激酶通路对调节DCs分泌IL-23的影响中发现：受X射线照射后ATM活化抑制DCs分泌IL-23，进而影响Th17的表达。因此，深入研究辐射所致免疫失衡的调节机制为辐射免疫损伤深层次的研究提供了新的依据。

在肿瘤发展的过程中，肿瘤微环境中的核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和信号传导蛋白及转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription3，STAT3)等可能是调控肿瘤炎性微环境的核心分子，在多种肿瘤细胞中检测到其激活状态，在肿瘤炎性微环境形成过程中产生重要作用。

肿瘤细胞与其微环境之间的交流是通过多种生长因子及其受体来完成的，TGF-β是一种在肿瘤生长过程中具有双重功能的生长因子，其在维持体内环境稳态、损伤修复及免疫系统方面具有重要作用。在肿瘤形成早期，TGF-β通过抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡来抑制肿瘤形成。在肿瘤晚期，由于肿瘤细胞表面发生改变降低了对TGF-β的敏感性，则TGF-β不再对肿瘤细胞产生抑制作用；反而会在一定情况下刺激血管形成，抑制T细胞反应，增加骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的数量和促进上皮细胞向间质细胞的转变，进而促进肿瘤的生长、发育及侵袭，并最终实现转移^[23]。随着对TGF-β的不断深入研究，其在肿瘤进展中的作用机制进一步明确，TGF-β对肿瘤的预防及治疗起到重要作用。

目前对肿瘤放疗的基础研究已由传统的病理学形态向分子水平转变，其中TGF-β的作用受到广泛重视。有研究^[24]发现：TGF-β是放射治疗中及放射治疗后一系列病理反应的主要介质，而且受照射后分泌增多，且呈剂量-时间的特性，这可能与组织受电离辐射作用后产生炎症反应和组织纤维化有关。也有研究^[25]表明：TGF-β在γ射线作用下可以减少DNA损伤，减少细胞凋亡从而增强细胞生存能力等。有文献[26]报道：在OVA小鼠中肥大细胞诱导细胞外基质(extracellular matrixc,ECM)产生蛋白质分子，进而通过TGF-β促进小鼠产生炎性细胞，而经过电离辐射处理后，肿瘤细胞通过降低TGF-β/Smad信号调节肥大细胞活化进而减少气道重塑。因此，在电离辐射的刺激下，TGF-β等细胞因子对细胞的抗辐射能力、保护细胞免于辐射所致的增殖抑制和凋亡以及参与的组织炎症和修复的过程中起到了重要作用。

STAT3是一类由细胞因子、生长因子等多肽类配体激活的转录因子，能介导多种细胞因子和生长因子信号向细胞核传导，影响众多靶基因的转录。在肿瘤炎性微环境中STAT3被IL-6和IL-10等活化，诱导编码大量与炎症相关的基因表达，促进血管形成，进而影响肿瘤细胞的增殖。这些因子的相关受体反过来又对STAT3进行活化，促进炎症反应的发生从而进一步加快肿瘤的进程^[27]。而在低氧状态下磷酸化的STAT3和低氧诱导因子 1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1) 还可以协同上调血管内皮生长因子的转录，促进肿瘤新生血管的形成，有利于肿瘤的迁移。因此，STAT3可以作为抗肿瘤治疗的新靶点。

STAT3参与了肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、转移和血管生成等方面。而在肿瘤辐射抗性方面也扮演重要角色。Li等^[28]研究发现：肺腺癌A549细胞在接受2和4 Gy γ射线照射后，细胞内STAT3磷酸化水平明显升高，且肿瘤侵袭和迁移能力显著上升。抑制辐射诱导STAT3磷酸化后，A549细胞辐射敏感性增加，且辐射诱导细胞的侵袭和迁移被明显抑制。同时有研究^[29]发现：辐射能通过激活STAT3来促进基质金属蛋白酶9 (matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的转录，最终导致A549细胞的侵袭能力增强。也有研究^[30]表明：STAT3的激活是通过辐射剂量-时间的方式，在A549细胞中由于辐射诱导EGFR或IL-6分泌增加进而使STAT3激活。这些结果表明：STAT3的激活可以促进一些具有调节细胞侵袭、转移以及血管发生功能的蛋白表达，从而促进肿瘤的侵袭及转移。因此深入研究STAT3与辐射抗性的关系对临床肿瘤放射治疗有深远意义。

NF-κB是一类介导细胞内信号传递的重要核转录调控因子，属于受调蛋白水解酶依赖的受体信号通路。在肿瘤的转移中，炎症微环境的多种细胞因子及趋化因子对NF-κB具有活化作用，而活化的 NF-κB可调节多种与肿瘤侵袭相关基因和因子的表达，包括金属基质蛋白酶(MMP)和IL-8等，从而促进肿瘤的侵袭和转移^[31]。最新研究^[32]发现：在前列腺癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞共培养模型中，NF-κB在前列腺癌(prostate cancer,PCa)和前列腺增生的慢性炎性组织标本中过表达，而且与巨噬细胞浸润呈正相关关系。通过进一步调查表明：NF-κB在巨噬细胞浸润过程中发挥了重要作用。因此NF-κB在肿瘤微环境中广泛地参与调控肿瘤细胞和相关免疫细胞的增殖及一些免疫因子的分泌。

已知NF-κB在许多细胞类型中的高表达被认为是导致肿瘤细胞辐射抵抗的关键因素，其在多种肿瘤中呈现过度激活，通过促进抗凋亡基因的表达而抑制细胞凋亡相关信号通路，促进细胞增殖，最终导致肿瘤细胞的辐射抵抗^[33]。Veuger等^[34]发现：电离辐射诱导NF-κB的激活需要多聚ADP核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1)的作用，通过增强电离辐射诱导NF-κB活化进而导致肿瘤细胞产生辐射抗性。总之，NF-κB通过抑制细胞凋亡在多种肿瘤放射治疗抵抗中发挥着关键的作用。

综上所述，目前肿瘤炎性微环境与辐射抗性的研究主要集中在肿瘤内浸润的炎症细胞、炎性因子及胞内信号通路几个方面。已知不同肿瘤的炎性微环境中的这些免疫细胞及其分泌的细胞因子在肿瘤不同阶段所起到的作用不同。这是由于并不是单纯的一种免疫细胞或者细胞因子在发挥作用，而是所有抗肿瘤和促瘤因素所组成的网络在起作用。因此，研究肿瘤炎性微环境中这个免疫网络的相互调节机制具有重要意义，并且对于肿瘤放射治疗无疑起到重大推动作用。由于肿瘤炎性微环境理论提出的时间较短，因而在炎性微环境与辐射抵抗机制上仍有许多未知之处。但相信随着研究手段的不断创新，新的理论不断被发现，对于炎性微环境与肿瘤辐射抵抗机制的理解将会不断地深入，也会为最终解决肿瘤辐射抗性和改善肿瘤放射治疗开辟新的途径。