恶心和呕吐是化疗过程中肿瘤患者首先关注和直接恐惧的不良反应，这些不良反应虽然对患者远期生存影响不大，但是给患者的躯体和心理上带来巨大痛苦，严重削弱了患者的治疗依从性^[1]。5-羟色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT₃)受体拮抗剂的发展使化疗相关性恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomitting，CINV)的药物预防与治疗向前迈进了一大步，与糖皮质激素联合作为治疗CINV的首选方案，并广泛应用于临床^[2]，其在一定程度上可以有效预防和缓解化疗过程中出现的轻到中度恶心呕吐症状，但对于高致吐化疗方案引起的强烈恶心呕吐，其治疗效果并不理想。

2003年美国FDA批准阿瑞匹坦上市，该药是第1个神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂，通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质(substance P,SP)。国内外研究^{[3, 4, 5]}表明：阿瑞匹坦可有效预防高致吐化疗方案引起的强烈恶心呕吐。但是国内有关阿瑞匹坦联合5-HT₃受体拮抗剂及地塞米松的研究少有报道，因此本研究评价NK-1受体拮抗剂阿瑞匹坦联合地塞米松、托烷司琼预防高致吐化疗方案所致恶心呕吐的效果，阐述该方案对患者生活质量的影响，并进一步评价其安全性，为其临床应用提供合理依据。

观察应用阿瑞匹坦预防化疗相关性恶心呕吐的效果，且进行单中心、随机化、前瞻性的观察性研究，研究的实施遵循赫尔辛基宣言及药品临床试验管理规范，所有患者治疗前均签署知情同意书。选取2014年3—9月天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科住院患者156例，其中乳腺癌129例，肺癌24例，宫颈癌3例，按照随机数字表法的随机方式分为观察组和对照组，其中观察组75例，对照组81例。入组患者中女性患者比例为90.4%，患者中位年龄为51.5岁，2组患者基本资料经统计学分析差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表 1。

入组标准：①每位患者均为接受第1周期化疗，且化疗方案按照癌症支持疗法多国学会(Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC)止吐指南划分为高致吐化疗方案(导致＞90%患者出现呕吐的化疗药物，包括顺铂≥70 mg·m^－2的化疗方案或环磷酰胺联合蒽环类的化疗方案)，顺铂根据总剂量分为2~3 d输注；②治疗前血常规、肝功能、肾功能等实验室检查及心电图检查无明显异常，无其他化疗禁忌证且未接受过放射治疗者；③卡氏(Karnofsky，KPS)评分≥60分；④可配合观察相应胃肠道不良反应；⑤预计能完成不少于4个化疗周期，且生存期不小于6个月；⑥入组前1个月内无明显恶心呕吐症状，且未使用过止吐药物治疗；⑦知情同意，并签署同意书。排除标准：①有严重心脑血管或消化道疾病患者；②妊娠及哺乳期妇女；③KPS评分＜60分；④预计生存期小于6个月；⑤入组前1个月内应用过止吐药物治疗；⑥依从性差，不能配合观察胃肠道不良反应，中途退出试验者。

观察组患者于第1天化疗前1h口服阿瑞匹坦125mg及地塞米松6mg，静滴托烷司琼4mg，第2~3天口服阿瑞匹坦80mg及地塞米松3.75mg；对照组患者于第1天化疗前口服地塞米松6mg，静滴托烷司琼4mg，第2~4天口服地塞米松3.75mg。见表 2。

恶心呕吐及不良反应分度均采用美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准(NCI-CTC)V4.03版本，恶心分度：0度，无恶心；1度，轻度恶心，伴有食欲降低、不伴进食习惯改变；2度，中度恶心，伴有经口摄食减少，不伴明显的体质量下降、脱水或营养不良；3度，重度恶心，伴有经口摄入能量和水分的明显不足,需要鼻饲、全肠外营养或者住院治疗。呕吐分度：0度，无呕吐；1度，24 h内发作1~2次(2次间隔5 min)；2度，24h内发作3~5次(2次间隔5 min)；3度，24 h内发作≥6次(2次间隔5 min)；4度，危及生命、需要紧急治疗。化疗所致恶心呕吐按照发生的时间可分为急性恶心/呕吐(发生于24h内)和延迟性恶心/呕吐(发生于25~120 h)。治疗后仅发生0~1度毒副反应为缓解，发生2~4度毒副反应为未缓解，每例患者以发生最重一次毒性反应为标准。

采用呕吐功能性生活指数(Functional Living Index-Emesis，FLIE)来评价患者生活质量。FLIE为患者自评问卷，用以评价CINV对患者日常生活的影响。FLIE包括恶心和呕吐2个量表，每个量表包括9个项目，涵盖了影响患者日常生活的各个方面，共18个问题，每个问题评分为1～7分，1分表示没有能力完成日常生活，7分表示能够很好地完成日常生活，最后计总分，总分为18～126分，评分越高，表示生活质量越高，化疗相关恶心呕吐对患者日常生活影响越小。

主要观察阿瑞匹坦常见药物相关性不良反应，包括呃逆、乏力、纳差和便秘等。

采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。经初步检验数据资料均呈正态性分布，有效性分析采用2×2交叉试验设计的方差分析进行比较，安全性分析采用Fisher精确检验。以P < 0.05表示差异有统计学意义。

总体评价恶心呕吐的缓解情况，观察组完全缓解率为69.3%(52/75)，对照组完全缓解率为53.1%(43/81)，观察组优于对照组(P=0.049)；其中对于急性恶心呕吐(0~24h)的缓解情况，观察组完全缓解率为78.7%(59/75)，对照组完全缓解率为75.3%(61/81)，2组比较差异无统计学意义(P=0.705)；对于延迟性恶心呕吐(24~120h)，观察组完全缓解率为76.0%(57/75)，对照组完全缓解率为54.3%(44/81)，观察组明显优于对照组(P=0.007)。

本研究中常见不良反应为呃逆、纳差、乏力、头晕和便秘等；除观察组呃逆的发生率显著高于对照组外(P=0.002)，其余药物相关不良反应均无统计学意义(P＞0.05)。见表 3。

生活质量的评价为本研究的次要研究终点，采用FLIE对患者生活质量进行评估，评估率为100%。观察组和对照组患者FLIE平均得分分别为(120.8±12.4)和(84.0±8.7)分,2组比较差异有统计学意义(P < 0.05)。

在恶性肿瘤的治疗手段中，化疗仍占有重要地位，化疗药物的使用尽管对大多数患者能起到疾病控制或缓解的作用，但大多数化疗药物也会引起恶心呕吐等消化道相关不良反应，严重的不良反应使患者对后续的治疗望而却步，其中以顺铂或蒽环类联合环磷酰胺为著。顺铂或蒽环类联合环磷酰胺化疗方案常导致嗜铬细胞释放5-HT₃，激活位于小肠的5-HT₃受体，通过迷走神经激活5-HT₃受体，化学感受区的兴奋可激惹呕吐中枢引发急性恶心呕吐^[6]。虽然对于延迟性恶心呕吐的机制不完全清楚，但很多研究发现与SP有关，SP是由11个氨基酸组成的多肽，为速激肽家族成员之一，SP和SP免疫反应样物质广泛存在于嗜铬细胞、孤束核等化疗呕吐产生的关键部位，主要与位于肠外周和中枢神经系统中的NK-1受体结合引起呕吐，因此，SP成为研究新的止吐药物的靶点。

阿瑞匹坦是一种NK-1受体选择性、高亲和力的阻断剂，其优势体现在对5羟色胺、多巴胺和皮质激素受体亲和力低或无亲和力，可穿透血脑屏障，阿瑞匹坦3d治疗方案到达脑NK-1受体占有率大于95%，其受体选择性是其他受体选择性的3000倍以上，可通过中枢机制抑制化疗引起的恶心和呕吐。2014年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推荐阿瑞匹坦作为预防中、高度致吐性化疗导致的恶心呕吐不良反应的首选药物^[7]。

本研究入组患者156例，未见因无法耐受治疗而脱落患者，观察组及对照组患者性别、年龄、化疗方案和基础疾病等基线值比较差异均无统计学意义，2组数据具有可比性。本研究结果显示：对于高致吐性化疗引起的急性恶心呕吐的完全缓解率，观察组与对照组之间比较差异无统计学意义，提示常规止吐方案(5-HT₃受体拮抗剂联合糖皮质激素)与含有阿瑞匹坦的止吐治疗方案(阿瑞匹坦+5-HT₃受体拮抗剂联合糖皮质激素)相比，在预防急性恶心呕吐方面的疗效相当。对于延迟性恶心呕吐的完全缓解率，观察组与对照组比较差异有统计学意义，提示阿瑞匹坦对延迟性恶心呕吐的完全缓解率优于常规止吐方案。

与急性恶心呕吐比较，延迟性恶心呕吐的发生更加影响化疗的顺利进行，以往的5-HT₃受体拮抗剂以及糖皮质激素的治疗方案对延迟性恶心呕吐疗效较差。Hu等^[8]研究发现：阿瑞匹坦和5-HT₃受体拮抗剂与地塞米松联合应用，虽然对于急性恶心呕吐的缓解率与标准止吐方案区别不大，但可使延迟性呕吐缓解率增加14.6%。另有国外若干大型随机对照试验^{[1, 10, 11, 12, 13, 14]}也得出类似的结论。

本研究的次要研究终点为生活质量的评价，采用FLIE对患者生活质量进行评估，观察组患者FLIE得分高于对照组，提示使用阿瑞匹坦的患者生活质量更高，提高治疗依从性和耐受性，使那些能够从化疗中获益的患者可以顺利完成化疗并减少痛苦。安全性方面，本研究发现除观察组呃逆的发生与对照组比较差异有统计学意义外，其余药物相关不良反应差异均无统计学意义。同时，阿瑞匹坦方案对患者生活质量的改善较采用常规方案治疗患者明显。

综上所述，阿瑞匹坦预防高致吐性化疗引起延迟性恶心呕吐疗效确切，且不良反应轻微，可以协助肿瘤科医生为提高患者生活质量提供更好的选择，值得在临床上推广使用。