目前，肺癌仍然是在全世界范围内影响公众健康的主要问题，世界卫生组织在2008年调查发现每年约有760万人死于肿瘤，其中有137万人死于肺癌,肺癌居肿瘤相关死亡原因的首位^[1]。每年约有130万新确诊肺癌患者，标准化发病率为62.6/100000,标准化死亡率为50.6/100000^[2]。虽然吸烟与空气污染仍然是导致肺癌最重要的原因，但仅有15%的吸烟者最终诊断为肺癌^[3]。由此证明其他因素，如遗传因素、职业及环境暴露或饮食习惯等都会影响香烟的致癌性^{[3, 4]}。如何预防肺癌的发生及降低肺癌的死亡率已迫在眉睫。目前一些临床研究及动物实验表明：维生素A及其代谢产物具有抗氧化应激、抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞分化及凋亡的作用，因此可能被广泛用于预防及治疗多种癌症^[5]，但其应用的安全性以及对肺癌的疗效尚无统一的结论。本文作者就维生素A与肺癌之间关系的研究进展做一综述。

维生素A是指可提供视黄醇生物活性的两类化合物。其一是指视黄醇，其代谢产物及具有其相似结构的合成类似物，可称类视黄醇或预先形成的维生素A，主要膳食来源为鱼肝油、黄油和鸡蛋等动物性食物中的视黄醇和视黄酰酯；其二是维生素A源类胡萝卜素，指来自胡萝卜和绿叶蔬菜等植物性食物，在体内可转化为视黄醇的类胡萝卜素，是膳食视黄醇的前体，包括α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和β-隐黄质，其中最具有维生素A生物活性的是β-胡萝卜素。维生素A在体内最终转化为视黄酸(retinoic acid，RA)及其异构体，也就是类维生素A通过细胞核内类视黄酸受体(retinoic acid receptors,RAR)途径实现其生理功能。RAR包括RARα、RARβ和RARγ及3种9顺式异构体类视黄醇X受体(retinoid X receptors,RXR) ，包括RXRα、RXRβ和RXRγ^{[6, 7]}，这些受体都是核受体转录家族成员。RARs和RXRs可形成异源二聚体，作为配体调控转录因子与驱动基因上特定的视黄酸反应原件结合。RARs具有非基因组效应，能通过激活激酶信号途径来调控RA靶基因的转录进而调控细胞分裂和分化^[8]，影响机体生长发育、生殖功能、免疫功能和造血功能等。

视黄酸信号途径被认为是许多血液肿瘤(白血病)和非血液肿瘤(肺癌和乳腺癌等)发生的病因学基础^{[8, 9]}。Choi等^[10]在体外实验中发现：RA衍生物9-顺-维甲酸(9-cis RA)、13-顺-维甲酸(13-cis RA)、合成维甲类化合物羟苯维胺酯[N-(4-hydroxyphenyl)retinamide,4-HPR]和全反式视黄酸(all-trans retinoic acid，ATRA)均对非小细胞肺癌细胞株的生长具有抑制作用，此外有顺序地给予ATRA或13-cis RA,再给予4-HPR可以上调RAR-β的表达，对非小细胞肺癌达到有效的预防和治疗作用。一项美国的实验^[11]也显示：RA可以促进肺腺癌A549细胞株的分化,并抑制其生长^[11]。

目前有研究表明：抗肿瘤药物联合营养治疗可以增加抗肿瘤药物的疗效及减轻化疗药物的不良反应^[12]。Shiau等^[12]进行了曲古抑菌素A(trichostatin A，TSA)联合一种或多种营养素对人肺腺癌A549细胞株抑制实验的研究，通过对肺腺癌A549细胞株细胞生长周期、半胱天冬酶-3(caspase-3)活性以及DNA损伤的观察发现：β-胡萝卜素明显增强了TSA对肺腺癌A549细胞株细胞生长的抑制及对DNA的损伤作用。

早期动物实验及临床研究^{[13, 14, 15]}表明：预先形成的维生素A及其合成物可以抑制肿瘤的发生甚至逆转其组织学改变。即使在肿瘤形成后应用维生素A，仍能起到抑制作用^[16]。 Mernitz等^[17]就维生素A对肺癌的抑制作用进行了动物实验，结果显示：补充9-cis RA可以明显降低A/J小鼠的肺癌发病率。而在对肺癌的治疗中，一项随机、双盲动物实验^[18]显示：ATRA可以减少非小细胞肺癌小鼠在应用化疗时所导致的外围神经损害。

1975年Bjelke等^[19]就维生素与肺癌的关系进行了一项前瞻性研究，对8278名挪威男性进行了5年的随访观察，最终有36例确诊为肺癌，在校正了吸烟因素后发现：维生素A的摄入量在平均水平以上者是维生素A摄入量在平均水平以下者人数的1/3。在Ward 等^[20]和Ziegler等^[21]的研究中也得到了相似结论。但Farah等^[11]指出这一结果受不同来源的维生素A的影响，摄入维生素A源类胡萝卜素对肺癌发病的保护作用优于预先形成的维生素A。这一观点在一项对美国不吸烟人群进行的病例对照研究报道中也得到了证实，维生素A源类胡萝卜素的摄入与肺癌的发病风险呈负相关关系，但视黄醇与肺癌发病风险间无明显关联^[22]。

一项对美国及欧洲多个前瞻性队列研究的分析，统计了430281名参与者6~16年的随访观察数据，共有3206例被确诊为肺癌，经过校正多个干扰因素后结果表明：维生素A和肺癌的发病风险无关联。然而在进一步的分层研究^[23]时发现：女性人群高水平的维生素A与肺癌的发病风险呈负相关关系。Jin 等^[24]在台湾地区开展了一项有关摄入维生素A源类胡萝卜素含量丰富的食物与肺癌发病风险关系的病例对照研究，病例组纳入了301例肺癌患者，对照组为602例在院非肺癌患者及602例非在院人员，以1∶2的方式进行匹配，结果显示：摄入维生素A含量高的食物在肺癌的发病上有保护作用。一项美国二期临床试验^[25]显示：化疗联合ATRA可以明显增加进展期非小细胞肺癌患者的化疗有效率及无进展生存期。

目前肺癌的发生机制尚不十分清楚，但氧化应激损伤学说已被广泛接受，维生素A因其抗氧化作用而备受关注。Siems等^[26]在研究中发现：给予大剂量β-胡萝卜素后，体内的抗氧化反应和促氧化反应都会增加，而表现出促氧化反应的物质是β-胡萝卜素的裂解产物(carotenoid breakdown products，CBP)，CBP的主要形成器官是肺组织。据研究^{[27, 28]}报道：在肺组织氧浓度100%的环境中,β-胡萝卜素的抗氧化作用会转变为促氧化作用，吸烟者肺组织中因富含氧自由基，所以会加速这种转变，引起氧化应激损伤。也有研究^[29]发现：维生素A的干预剂量在每天10和20 μmol·L^-1时，会增加肺腺癌A549细胞中自由基的产生以及氧化应激和生物分子的损伤，降低糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation endproducts,RAGE)的表达，从而增加肺癌的发病风险及死亡率。

Paolini等^[30]研究结果显示：当给予小鼠的β-胡萝卜素剂量达到500 mg·kg^-1时，小鼠体内尼古丁代谢酶就会明显增加，在这些一相反应酶的作用下，香烟中的致癌物活化，促进了与DNA结合物的形成。 在一些大型的临床试验中也得到了这种类似的结果。美国进行的(CA RET)临床试验，以吸烟者和石棉暴露工作者等具有肺癌高危因素的受试者为研究对象，共纳入了18314名年龄在50～69岁的男性和女性，将大剂量的视黄醇(25000 IU·d^-1)和β-胡萝卜素(30mg·d^-1)干预组与安慰剂组进行对比，最终发现给予维生素A干预组较安慰剂组肺癌的发病率增加了28%，死亡率增加了17%^[31]。Virtamo等^[32]在芬兰男性吸烟人群中进行了一项应用α-生育酚和β-胡萝卜素与肿瘤关系的临床试验，对29111名受试者进行随访观察，共确诊了876例肺癌患者(564例死亡)，在中位随访期得出结论：补充β-胡萝卜素会增加吸烟男性肺癌的发病风险及肺癌患者的死亡率；而在停止β-胡萝卜素干预后又对25563名男性随访了18年，最终发现β-胡萝卜素的干预效应在4年后停止，参与人群中肺癌的发病率及死亡率都未再较前增加。在VITAL(Vitamins and Lifestyle Study)试验中也发现：长期补充视黄醇可以明显增加人群中非小细胞肺癌和总体肺癌的发病风险，而长期使用β-胡萝卜素与非小细胞肺癌的发病风险升高相关，在吸烟人群中尤为显著^[33]。

一项对多个人群及动物研究的荟萃分析^[34]报道：维生素A与肺癌的关系与吸烟状态有关，在健康不吸烟人群中，补充β-胡萝卜素对肺癌有保护作用，而不论在人群或动物研究中，大量吸烟都会逆转β-胡萝卜素对肺癌的保护作用。

目前也有部分研究证实：补充维生素A与肺癌发病及死亡风险之间无明显关联。在一项由4-(甲基亚硝氨基)-3-吡啶-1-丁酮(NNK)介导的遗传工程(A/J)小鼠肺癌模型实验中^[35]发现：补充β-胡萝卜素可以上调RAR-β的表达，但对肿瘤的形成却无任何影响。近期一项对多个队列研究的合并分析^[36]报道：摄入大剂量的维生素A对肺癌的发生既无保护作用，也不会增加肺癌的发病风险。而在中国林县进行的一项随机双盲临床试验^[37]中，以营养不良人群为研究对象，用视黄醇和β-胡萝卜素等营养素进行为期5年的干预，随后进行10年的随访，结果显示：补充视黄醇和β-胡萝卜素等营养素并不会降低肺癌患者的死亡率。有研究^[38]表明：补充类维生素A(视黄酯)对肺癌患者总生存期和无病生存期无影响。

虽然有研究推荐维生素A用于预防和治疗肺癌，但越来越多的流行病学研究证实：大量的补充维生素A 对肺癌的发病并无保护作用，甚至对吸烟者来说会增加肺癌的发病及死亡风险。维生素A与肺癌关系的研究结论仍然不一致，进一步探索二者之间的关系有助于指导肺癌的预防和治疗。目前吸烟仍然是导致肺癌最强的诱因，故戒烟是预防肺癌的一个最有效的措施。