吉林大学学报(医学版)  2020, Vol. 46 Issue (05): 1087-1091     DOI: 10.13481/j.1671-587x.20200532

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任飞龙, 罗环宇, 郑适泽, 刘苍维, 闫广兴, 胡月, 郝新青, 史册, 孙宏晨
REN Feilong, LUO Huanyu, ZHENG Shize
补体在牙周炎发生发展过程中作用的研究进展
Research progress in effects of complements in occurrence and development of periodontitis
吉林大学学报(医学版), 2020, 46(05): 1087-1091
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2020, 46(05): 1087-1091
10.13481/j.1671-587x.20200532

文章历史

收稿日期: 2019-11-20
补体在牙周炎发生发展过程中作用的研究进展
任飞龙1 , 罗环宇1 , 郑适泽1 , 刘苍维1 , 闫广兴1 , 胡月1 , 郝新青1 , 史册1 , 孙宏晨1,2     
1. 吉林大学口腔医院病理科, 吉林 长春 130021;
2. 中国医科大学口腔医院病理科, 辽宁沈阳 110001
[摘要]: 牙周炎导致的牙周组织破坏是牙周微生物与宿主免疫系统相互作用的结果。虽然牙周微生物是牙周炎发生发展的始动因子,但补体系统作为机体免疫系统的重要组成部分,在对抗病原微生物入侵的同时产生免疫炎症反应,在牙周炎的病理生理过程中扮演更重要的角色。因此,了解补体系统在牙周炎发生发展过程中的作用,不仅能深入理解牙周炎的发病机制,而且能为进一步以补体系统为靶点进行牙周炎的防治提供新的策略。现从补体系统的组成、补体的激活途径及补体的生理和病理作用,补体系统的多种成分(补体C3和C5a等)介导的免疫炎症反应在牙周炎发生发展中的作用及其机制,补体参与牙周炎发生发展的临床和组织学证据以及通过阻断补体的作用来治疗牙周炎的可行性,补体临床应用存在的挑战以及可能的解决方案等方面综述补体与牙周炎的关系,以便系统深入地探讨国内外相关研究的现状及存在的问题,为进一步研究提供新方向,为牙周炎防治提供合理规范的新方案和新思路。
关键词: 牙周炎    补体系统    补体C3    补体C5a    补体C3a    补体抑制剂    
Research progress in effects of complements in occurrence and development of periodontitis
REN Feilong1 , LUO Huanyu1 , ZHENG Shize1

牙周炎是一种以牙菌斑为始动因子的能够对牙龈、牙周韧带和牙槽骨等牙齿支持组织完整性产生破坏的慢性炎症性疾病[1]。牙周炎危害甚大,不仅破坏牙周组织,而且能够增加许多系统性疾病的患病风险,如阿尔茨海默病、冠状动脉粥样硬化、不良妊娠、类风湿性关节炎、吸入性肺炎和癌症等[2-8]。鉴于牙周炎的始动因子是牙周微生物,目前临床上常用的标准治疗方法主要是针对清除微生物所设计的,如局部应用抗生素、口腔洁治、刮治及牙龈翻瓣后的根面平整术等[9-10]。虽然上述治疗方法对牙周炎的防治起到了一定作用,但是并不能完全治愈,多数患者在治疗后出现牙周炎复发和抗生素耐药等临床问题,最重要的是很难恢复已经丧失的牙槽骨等牙支持组织的破坏,最终导致牙齿脱落[11-12]。因此,从病理机制方面探讨牙周炎的发生发展,有望为牙周炎的防治寻求新的突破口。

虽然牙齿相关生物膜上的病原体对于牙周炎的发生至关重要,但导致牙周组织破坏的主要因素是宿主应对病原体的入侵而产生的免疫炎症反应,而不是微生物的直接作用[13-14]。不仅如此,宿主对牙周微生物的免疫炎症反应导致的牙周组织溶解破坏的产物还可以作为牙周微生物的营养物质滋养更多的微生物繁殖生长,形成恶性循环,并最终导致牙周组织大量丢失,牙齿脱落[15-16]。目前采用调控宿主免疫功能来辅助治疗牙周炎的方法具有潜在可行性。研究[17]表明:在牙周炎发生过程中补体被过度激活,阻断补体的激活可能促进牙周炎的治疗。虽然补体对于宿主的免疫稳态及免疫防御功能不可或缺,但在牙周炎中,由于微生物毒力因素和遗传因素而导致补体系统失去调控而过度激活,而补体的过度激活有可能加速牙周组织的破坏。因此,深入了解补体系统在牙周炎发生发展中的作用及其机制,能够为牙周炎甚至其他系统性炎症的防治拓展新的思路。现就补体成分在牙周炎发生发展中的作用机制、靶向补体作用的牙周炎潜在治疗方法以及目前存在的问题及解决方法进行综述,为牙周炎防治提供合理规范的新方案和新思路。

1 补体系统

补体系统是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统,存在于血清、组织液、细胞膜表面和细胞内,包含50余种分子,包括补体固有成分、补体调节蛋白、补体受体、模式识别受体、转化酶和其他蛋白酶等,能够激活、扩大并调控免疫和炎症[18-19]。补体系统可以通过3条途经激活:经典途径(classical pathway)、凝集素途径(lectin pathway)和旁路途径(alternative pathway)。经典途径的激活是通过抗原抗体复合物被补体C1亚型(C1q)识别后启动的;凝集素途径是在一种分泌型受体——甘露糖结合凝集素与各种微生物表面的特殊碳水化合物基团相互作用后激活的;旁路途径是从C3(complement 3)开始的,C3在血液中蛋白酶的作用下而被缓慢激活,产生C3b,并与B因子(factor B,BF)及D因子(factor D,DF)作用进一步产生C3转化酶,此途径是3条补体激活途径中的主要途径,并可被另外2条补体激活途径放大。补体的3条激活途径汇聚于补体的中心成分C3,C3的进一步激活可以产生一系列补体成分,并产生相应的效应[20]。如通过C3b的调理作用可以增强抗体及巨噬细胞清除病原体的能力,C3a和C5可以产生趋化作用并诱导炎症,C5b-9所组成的攻膜复合体可以裂解微生物。此外,补体系统还可以与凝血系统、纤溶系统[21]和激肽系统相互作用,并与肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)、白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)和白细胞介素8(interleukin-8,IL-8)等细胞因子协同或制约,在扩大并加剧炎症反应、组织器官发生、调控宿主免疫功能、介导凋亡细胞清除和促进组织损伤后修复等方面发挥作用[17, 22]。尽管补体系统对于宿主免疫稳态至关重要,但其也能在遗传或细菌毒力因素影响下失去控制而过度激活,从而启动和加剧一系列紊乱的免疫反应,如牙周炎。

2 补体系统参与牙周炎的发生发展

许多临床及组织学研究[23-24]显示:补体与牙周炎有密切关联,牙周炎的组织破坏程度与补体激活程度呈正相关关系。补体激活片段在牙周炎患者的龈沟液(gingival crevicular fluid,GCF)中大量存在,但在健康人群的GCF中不存在或浓度较低。牙周炎患者GCF表现出补体依赖的溶血性活动,提示牙龈炎症渗出物中存在功能性补体系统(C1~C9)[25-26]。在牙周基础治疗后,牙周炎患者GCF中的补体成分下降。目前关于补体在牙周炎发生发展过程中的作用及机制研究主要集中于以下几种补体成分。

2.1 C3在牙周炎发生发展中的作用及机制

补体固有成分C3是3条补体激活途径的汇集点,在补体系统中处于中心地位。补体C3在牙周炎中的作用主要体现在以下2个方面:①促进牙周炎症,维持牙周微生物的种类和数量的稳定。研究[27-28]显示:与C3基因敲除的小鼠比较,野生型小鼠能够对牙龈卟啉单孢菌诱导的牙周炎、丝线结扎诱导的牙周炎和年龄相关性的牙周炎均产生抵抗作用,表现为牙槽骨丧失减少,牙周炎症程度减轻以及牙周微生物的总量下降。在小鼠和灵长类动物的牙周组织局部应用小分子肽复合物CP40,能通过抑制补体级联反应中的中心成分C3,避免牙周炎的发生[27-28],其机制可能是由于CP40抑制了补体级联本身能够促进炎症的能力,还可能是通过补体系统与Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)的交叉作用而减弱了由于TLRs的激活而产生的炎症反应。②C3可能通过促进破骨细胞的分化从而参与牙槽骨的吸收。研究[29]显示:活化形式的维生素D—1,25-二羟基-维生素D3[1,25-(OH)2-Vitamine D3,1,25-(OH)2-VitD3]可以诱导骨髓单核细胞产生C3。在骨髓细胞培养时,使用单克隆抗体阻断C3或C3受体能够明显抑制1,25-(OH)2-VitD3刺激的骨髓单核细胞的破骨向分化[29]。C3基因敲除小鼠来源的骨髓单核细胞在刺激后产生的破骨细胞数量明显少于野生型小鼠,并且C3-/-来源的骨髓细胞产生的核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand,RANKL)与骨保护素(osteoprotegerin,OPG)比值降低,以及骨髓细胞产生的巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)和IL-6水平降低,与应用C3抑制剂CP40后的结果一致。研究[30]表明:破骨细胞和成骨细胞均能够产生补体C3,且C3可以在缺乏RANKL和M-CSF的条件下直接诱导外周血单核细胞形成破骨细胞,因此在发生牙周炎时可能由于补体的大量产生或激活而导致破骨细胞的分化增多,从而导致牙槽骨丢失。总之,补体C3能够促进牙周炎炎症反应,有利于维持牙周病原微生物种类及数量,并可能通过促进破骨细胞的分化来促进牙槽骨组织的丧失进而加重牙周炎。

2.2 C5a在牙周炎发生发展中的作用及机制

补体活化片段C5a是补体级联反应中产生的最强大的效应分子,其效应包括细胞迁移及归巢、调控适应性免疫且参与造血和组织再生等[31]。C5a的免疫刺激性及炎症特性可能对于宿主的免疫防御功能有一定的作用,其可能参与许多急慢性炎症反应的发病机制,如败血症、急性肺损伤、缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎和牙周炎[31-32]。C5a诱导的炎症信号除主要通过C5aR(一种G蛋白偶联受体)介导外,还可以通过与C5a样受体2(C5a-like receptor 2,C5L2)相互作用来发挥免疫及促炎作用[33]。C5a在牙周炎发生发展过程中的作用主要体现在以下3个方面:①C5a能够招募并活化中性粒细胞,对牙周组织产生破坏作用。中性粒细胞能合成并释放各种降解组织的酶类(基质金属蛋白酶),还能释放许多细胞毒性物质(活性氧等),以此对牙周组织产生破坏作用。中性粒细胞还可以通过表达RANKL来介导破骨细胞性骨吸收。另外,中性粒细胞还能产生趋化因子CC配体(CC ligand,CCL)2及CCL20,与Th17细胞表面的趋化因子CC受体(CC receptor,CCR)2及CCR6结合,吸引Th17细胞至炎症部位发挥促炎及诱导破骨细胞分化的作用[34-35]。②C5a通过与其受体结合可以减弱诱导型一氧化氮合酶(inducible nitrogen synthase,iNOS)依赖的杀伤作用。此作用可以被牙龈卟啉单孢菌利用来逃避宿主对自身及其他共生微生物的杀伤作用。牙龈卟啉单孢菌利用自身的牙龈素(一种类似于C5转化酶的分子)水解C5产生C5a,C5a与C5aR结合激活细胞内的钙离子信号,该信号可以增强由病原体单独激活TLR1/TLR2所引起的微弱的cAMP反应,进而激活了cAMP依赖的蛋白激酶A(protein kinase,PKA)通路。PKA的活化一方面通过依赖于糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)的方式抑制iNOS对微生物的杀伤作用;另一方面PKA的活化可以直接抑制iNOS的杀菌作用,最终损伤巨噬细胞对于病原体的杀伤作用[36-38]。③C5a能够促进单核细胞分化为破骨细胞,且可以与IL-1β协同促进成骨细胞分泌炎症因子IL-6。成骨细胞能够产生C5,C5不仅能够通过已知的补体途径活化,还可以被破骨细胞表面一种酶所激活产生C5a。C5a可以与存在于成骨细胞、破骨细胞、间充质干细胞和外周血单核细胞表面的C5a受体结合,发挥趋化成骨细胞、促进破骨细胞分化和促进炎症因子释放等功能[39]

2.3 其他补体成分在牙周炎发生发展过程中的作用及机制

① 研究[40]显示:与正常个体比较,牙周炎患者更易出现C4基因缺陷,表明C4基因可能与一种保护性机制有关。研究[41-42]表明:C4a能够结合并活化蛋白酶活化受体(protease-activated receptors,PAR)1和4,而这些受体常表达于血小板和内皮细胞上,但目前C4a是否能够介导补体系统与内皮屏障系统的相互作用以及这种相互作用是否在牙周炎病理过程中起作用尚不明确。②C3ar基因敲除后的表现类似于C5a,即能够减少牙周炎所导致的牙槽骨丧失及降低牙周微生物的总量[43],其可能是由于2种受体协同作用,与野生型小鼠比较,C3ar基因缺陷小鼠牙龈卟啉单孢菌诱导的C5a受体的表达水平低[44]。③CR3是一种β整合蛋白,其可在炎症及免疫反应中通过与相应配体结合而发挥多种功能,如与iC3b结合而介导吞噬细胞的吞噬作用、吸引白细胞迁移到血管外及诱导细胞因子产生等[45]。CR3在牙周炎发生发展中的作用主要体现在以下2个方面:CR3与相应配体结合后所产生的细胞因子及CR3依赖的炎症细胞的迁移能够扩大牙周炎炎症,造成牙槽骨吸收;牙龈卟啉单孢菌等细菌可以利用CR3进行免疫逃逸。在巨噬细胞表面,牙龈卟啉单孢菌可以与CD14/TLR1/TLR2结合,诱导磷脂酰肌醇3激酶依赖的细胞内信号,从而使CR3对牙龈卟啉单孢菌表面配体具有高度亲和力,CR3与牙龈卟啉单孢菌的结合又可以激活细胞外调节蛋白激酶1/2信号,通过抑制重要的转录因子—干扰素调控因子1和8来下调IL-12的2个亚单位P35/P40的mRNA表达,破坏IL-12依赖的对于牙龈卟啉单孢菌及其他牙周共生菌的清除作用[46]

3 通过阻断补体的作用治疗牙周炎

针对补体成分在牙周炎发生发展过程中的作用,衍生出许多可能的慢性牙周炎治疗方法。如补体C3抑制剂Cp40、C5aR抑制剂PMX-53、C3aR抑制剂SB290157和CR3抑制剂XVA143等。动物模型及体外实验结果[47-48]显示:特异性补体抑制剂能够减少牙周附着丧失、牙周骨组织丢失和探诊出血量,降低牙周微生物的数量、牙龈指数、牙齿松动指数及TNF、IL-1β、IL-6和IL-17等炎症因子水平。然而,C3抑制剂可能导致宿主的免疫功能受到威胁,从而增加许多炎症风险[20]。而有效的治疗方法除了局部用药、短期用药以降低用药风险外,继续寻找C3水解后的补体片段及补体级联下游的补体效应分子、作用机制及信号转导通路等并设计针对此机制的阻断或激活方法可能成为一种可行的方案。

4 总结及展望

补体在牙周炎病理过程中起到非常重要的作用,多种补体成分在牙周炎中的作用及机制也逐渐明确。但仍然存在诸多问题:①到目前为止尚无统一的方法去探究不同补体激活通路及补体成分在牙周炎病理机制中的确切作用。②缺乏补体在牙周炎中作用的综合研究。补体在免疫反应及炎症中既发挥抗炎和杀伤病原体的积极作用,又发挥促炎及协助病原体逃避免疫系统的消极作用。因此,研究补体在牙周炎中的综合作用图谱,可以明确需要拮抗何种特殊的补体通路及成分来消除其产生的不利影响,但需要保持其完整性来保证正常的免疫功能,最终能够更好地实现补体的靶向干预治疗。③补体治疗的安全性及有效性以及给药频率、途径和剂量等仍需深入研究。④某些补体成分在牙周炎症的不同阶段有不同的作用,如何针对牙周炎发生发展过程的不同阶段时序性给药仍未得到解决。因此,深入探讨上述问题,能够为牙周炎治疗中存在的问题提供理论依据,为牙周炎及其他慢性炎症性疾病的补体治疗策略提供参照标准,以便将调节补体的治疗方法更快更安全地应用于临床。

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