2020, Vol. 46扩展功能
文章信息
- 高海云, 徐闯, 崔一喆, 王秋菊
- 中药调控3T3-L1脂肪细胞增殖、分化和糖脂代谢的研究进展
- Research progress in regulation of proliferation, differentiation and glucose and lipid metabolism of 3T3-L1 adipocytes by traditional Chinese medicine
- 吉林大学学报(医学版), 2020, 46(04): 881-887
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2020, 46(04): 881-887
- 10.13481/j.1671-587x.20200435
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文章历史
- 收稿日期: 2019-10-18
肥胖是由于体内过多的脂肪堆积引起的，肥胖和肥胖所引起的代谢性疾病是一个严重的全球健康问题。研究[1-3]显示：全球肥胖症已达到流行病的比例，每年至少有280万人因超重或肥胖而死亡。因此脂肪细胞在肥胖及其相关代谢综合征的进展中起着重要作用。脂肪细胞功能异常会导致肥胖和代谢综合征，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和癌症，引发这些疾病的原因可能是肥厚性或增生性肥胖或两者的结合而引起了脂肪细胞代谢和分化的改变。当机体存在长期的能量失衡时，多余的能量便会以甘油三酸酯的形式存储在脂肪细胞中，是肥胖症的主要特征[4]。近年来研究[5-6]表明：中药在治疗肥胖和胰岛素抵抗等代谢疾病方面有明显的疗效。CHANG等[5]对天然产物影响早期脂肪形成的分子机制进行了总结，认为一些天然植物化学产物可通过诱导脂肪细胞凋亡，使细胞周期停滞，以调控细胞转录因子和细胞内信号传导途径的方式，抑制脂肪细胞内的脂质积累。有研究者[6]评价了从中药中提取的6种主要候选物质，包括青蒿素、姜黄素、雷公藤红素、辣椒素、小檗碱和人参皂甙，均具有治疗肥胖症和代谢性疾病的潜力。胰岛素抵抗是2型糖尿病的病理基础，主要表现在脂肪、肝脏和骨骼肌等外周组织，其中脂肪是率先发生胰岛素抵抗的部位。目前关于胰岛素抵抗的发生机制尚不明确，但主要倾向于炎症假说和胰岛素信号转导假说[7]。胰岛素抵抗的发生与胰岛素信号转导、脂肪分化、脂肪因子的分泌和炎症反应有密切关联。一些中药单体和复方如黄蜀葵花总黄酮、黄连素、黄芪多糖和黄芪汤等也有改善胰岛素抵抗的作用[8]。中药单方或复方往往包含多种有效成分，协同发挥治疗效果，但目前关于中药单方和复方对于肥胖和胰岛素抵抗等代谢病治疗方面的研究较少。故本文作者在此基础上对近年来关于中药对3T3-L1前脂肪细胞作用的研究作以下综述，以期为预防肥胖和胰岛素抵抗筛选出高效安全的中药提供线索和思路。
1 3T3-L1前脂肪细胞的脂肪生成3T3-L1前脂肪细胞是从3T3细胞(Swiss albino)中经克隆分离得到的连续传代的亚系。3T3-L1前脂肪细胞体现了脂肪形成的分子过程，其可以在地塞米松(dexamethasone，DEX)，异丁基甲基黄嘌呤(isobutylmethyl xanthine，IBMX)和胰岛素组成的诱导混合物的刺激下进行脂肪生成。
脂肪细胞是成纤维细胞样前脂肪细胞向成熟脂肪细胞转变的过程。脂肪的生成是脂质积累的多步进程，需要依次激活众多转录因子，包括CCAAT/增强子结合蛋白(CCAAT enhancer binding proteins，C/EBPs)基因家族和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)。为了发育为成熟的脂肪细胞，3T3-L1前脂肪细胞必须经历3个阶段：①有丝分裂克隆扩增(mitotic clonal expansion, MCE)阶段。3T3-L1前脂肪细胞不断增殖，当这些梭状细胞开始接触、融合后会发生接触抑制，此时细胞在DEX、IBMX和胰岛素组成的混合诱导液的共同刺激下重新进入细胞周期进行MCE。经过DNA复制后细胞数量翻倍，形态由成纤维状和梭状变圆变大，而此阶段的分化是不可逆的[9-10]。并且前体脂肪细胞的标志基因前脂肪细胞因子1(preadipocyte factor 1，Pref-1)、C/EBP的同源蛋白CHOP、Kruppel样因子(Kruppel-like factor，KLF)和Wnt蛋白的表达在脂肪形成后急剧下降[11-12]。接着C/EBPβ和C/EBPδ表达并启动细胞分化。C/EBPβ是启动转录级联反应的重要因子，最终诱导PPARγ和C/EBPα的表达，C/EBPs转录因子家族成员和PPARγ在脂肪形成中起关键作用。PPARγ和C/EBPα激活后，与脂质代谢相关的基因表达并终止MCE[13]。②终末分化阶段。此阶段的细胞再次进入生长停滞期，细胞不再增长，呈圆形，细胞开始由不成熟的脂肪细胞向成熟脂肪细胞转变。C/EBPα在脂肪细胞的终末分化过程中至关重要。当C/EBPβ启动C/EBPα的转录后，C/EBPα会激活许多下游靶基因的表达，例如PPARγ、脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase，LPL)、固醇调节元件结合蛋白1(sterol regulatory element-binding protein 1，SREBP-1)和脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(adipocyte fatty-acid binding protein，A-FABP)[14]。此阶段细胞分化的标志转录因子PPARγ和C/EBPα大量表达，并激活糖代谢相关基因表达，脂滴开始形成并逐渐积累，细胞形态进一步变圆。③分化为成熟脂肪细胞阶段。此阶段的细胞被圆形球状的脂滴填充，形成“戒指”环状的脂肪细胞。脂肪细胞的标志基因大量表达，如脂肪合成酶(fatty acid synthase，FAS)和脂肪酶(包括脂肪酸合酶，SREBP-1和LPL)的表达和活性增强，因此细胞具有更高的脂质代谢，A-FABP的表达水平也更高[14-15]。此外，成熟的脂肪细胞会高度表达和分泌大量的蛋白以及非蛋白因子，如瘦素、脂联素(adiponectin，ADPN)和抵抗素等脂肪因子，细胞的胰岛素敏感性和甘油三酯合成能力也进一步增强，协同调控机体能量平衡[16]。3T3-L1前脂肪细胞的脂肪生成或来自前脂肪细胞的脂肪细胞发育一直是最常用的研究细胞分化的模型之一。在某种程度上，是因为3T3-L1前脂肪细胞建立的体外模型能体现出体内脂肪细胞脂肪形成过程中的某些关键步骤。
2 中药对3T3-L1前脂肪细胞增殖和分化的作用脂肪细胞是机体正常生理过程中的关键调节剂，包括能量平衡、营养稳态和组织稳态[2]。而脂肪细胞数量和大小的变化是影响肥胖的直接因素，通过消除凋亡过程中的脂肪细胞，抑制脂肪的生成和增加脂肪细胞的脂解作用，可以减少脂肪量。许多天然化合物具有诱导脂肪细胞凋亡、抑制脂肪生成和刺激脂肪分解的潜力。而许多中药的复方、单方或单体在预防和治疗肥胖方面具有很大的潜在价值。
2.1 中药单体腺苷酸激活蛋白激酶(adenosin emonophosphate-activated protein kinase，AMPK)在脂肪生成和脂肪分解的调节中起关键作用。如肉桂醛可通过调节PPARγ和AMPK途径防止3T3-L1前脂肪细胞分化和脂肪生成[17]。李慧玲等[18]发现：不同浓度的木犀草苷可通过下调与3T3-L1前脂肪细胞分化相关的关键调控因子C/EBPα和PPARγ的表达来抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化，从而抑制脂质的积累，说明木犀草苷在预防肥胖上具有潜在价值。JANG等[19]研究发现：5μmol·L-1青蒿琥酯能通过下调C/EBPα、PPARγ、FAS、脂滴包被蛋白A(perilipin A)的表达及控制3T3-L1前脂肪细胞分化过程中信号转导激活转录因子3(signal transducers and activators of transcription 3，STAT-3)磷酸化来抑制脂肪的形成；该单体虽能降低瘦素的表达但不降低脂联素的表达，表明其在预防和治疗肥胖以及相关代谢紊乱中具有潜在价值。也有研究[20]显示：丹参酮ⅡA也能够通过下调与3T3-L1前脂肪细胞分化相关的基因表达来发挥抗脂肪的作用。赵丹等[21]发现：淫羊藿苷能够抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化；还有研究者[22]发现：淫羊藿苷通过抑制AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径的激活来抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化。一种来自苦丁茶的单体Kudingside-D也是通过抑制PPARγ、C/EBPα和SREBP等基因的表达来降低3T3-L1前脂肪细胞分化期间脂肪的形成，但同时增加AMPK和乙酰辅酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase，ACC)的表达[23]，可能说明AMPK的激活途径并非是细胞分化的先决条件。JANG等[24]发现：来源于五味子的木脂素Gomism N能够通过减弱细胞的MCE过程来抑制3T3-L1前脂肪细胞早期阶段的分化。LIU等[25]研究发现：五味子的另一种脂质体五味子甲素能够抑制脂肪的形成，减少3T3-L1前脂肪细胞中脂滴的形成，抑制脂肪的分化，说明五味子在预防和治疗肥胖方面具有潜在优势。栗茜等[26]研究发现：穿心莲内酯通过降低PPARγ和C/EBPα的表达抑制了脂肪细胞的分化，降低了细胞内的脂滴的过度堆积，说明该单体具有潜在的减肥作用。ZHANG等[27]发现：雷公藤红素不仅能够抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化，还可以增加瘦素的敏感性并激活热休克因子1(heat shock factor 1，HSF1)以预防肥胖，并且可改善高脂血症的病理状态。人参皂苷Rg2除了具有抗神经毒性和记忆障碍以及抑制肝葡萄糖生成的作用外，LIU等[28]还研究了其预防肥胖的作用，研究显示：80μmol·L-1人参皂苷Rg2能通过促进AMPK的表达抑制3T3-L1前脂肪细胞分化，从而减少细胞内脂质的积累。HAO等[29]研究显示：黄芩素和小檗碱联合应用较单独应用黄芩素和小檗碱对3T3-L1前脂肪细胞的抑制作用更强。
2.2 中药单方有研究[30]显示：传统中药四角铜锣提取物能够通过调节PPARs的活化来改善3T3-L1前脂肪细胞的炎症反应和脂质积累。李吉萍等[31]发现：板蓝根水提取物可通过降低PPARγ和C/EBPαmRNA和蛋白表达抑制3T3-L1前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的转化，减少了脂质的生成。刘新迎等[32]研究显示：黄芪提取物(黄芪多糖、黄芪甲苷)可能通过促进3T3-L1前脂肪细胞的增殖和分化影响脂肪细胞的分泌功能，从而达到了调节脂质代谢的作用。李慧玲等[33]将豆茶决明乙醇提取物灌胃给予小鼠后采集含药血清，将不同浓度含药血清加入3T3-L1前脂肪细胞后，发现其能够抑制细胞的分化，其机制可能是通过下调PPARγ、C/EBPα和C/EBPβ的表达来实现的。ZHANG等[34]发现：中华白菊提取物可明显抑制AMPK活化介导的脂肪形成，并通过增加激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive triglayceride lipase，HSL)mRNA和蛋白表达水平增加脂解，减少脂质含量和减小脂肪细胞大小而发挥抗肥胖作用。
2.3 中药复方中药方剂脉通能有效抑制3T3-L1前脂肪细胞中的脂质沉积，并且在浓度达到100 mg·L-1时抑制率达到最大[35]。YANG等[36]通过整体组学方法研究消渴安(包括熟地黄、知母和黄连)的抗糖尿病作用发现：消渴安能明显抑制3T3-L1前细胞的脂肪形成，不仅降低细胞中胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平，而且对改善葡萄糖和脂质代谢紊乱也有一定效果。Sobokchukeo-Tang(ST)在中国和韩国是一种众所周知的配方，用于治疗血瘀引起的原发性痛经。LEE等[37]研究发现：ST通过p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号抑制PPARγ和C/EBPα的表达，并以剂量依赖性方式抑制脂质积累和脂肪形成，能够部分抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化。
3 中药对3T3-L1脂肪细胞糖脂代谢的调控作用Ⅱ型糖尿病最典型的特征是胰岛素抵抗，抵抗发生在各种胰岛素的靶组织，主要有脂肪组织、骨骼组织和肝脏组织，这些靶组织对胰岛素的敏感性下降，打破了原本正常的生理过程，从而产生了一种病理状态，进而再引发糖尿病以及其他内分泌代谢性疾病，因此许多研究学者以3T3-L1脂肪细胞建立胰岛素抵抗模型，期望研发出治疗胰岛素抵抗的更加有效的药物。
3.1 中药单体研究[38]显示：姜黄素通过调节3T3-L1脂肪细胞中PPARγ信号通路来改善糖脂代谢。LI等[39]研究发现：石斛花粉的提取物石斛宁碱可通过上调磷酸化的MAPK、葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)和PPARα的表达增强胰岛素抵抗模型(IR-3T3-L1)脂肪细胞的葡萄糖摄取能力和降低胰岛素抵抗的活性，由此发挥抗糖尿病和减轻血脂异常的作用。从黄花败酱中提取的环丙烯萜糖苷可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)和蛋白激酶B (protein kinase B，PKB，或AKT)信号通路上调3T3-L1脂肪细胞中磷酸化胰岛素受体底物1(phosphorylated insulin receptor substrate 1，p-IRS-1)、磷酸化AKT(p-AKT)和GLUT4的表达来改善胰岛素抵抗[40]。石榴酸能降低3T3-L1脂肪细胞中IRS-1的丝氨酸磷酸化，上调GLUT4的表达并防止磷酸化应激活化蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinases，JNK)的过表达，下调促炎细胞因子核转录因子κB p65(nuclear factor-kappa B p65，NF-κB p65)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)和白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)的表达，进而改善胰岛素抵抗[41]。从连翘叶中分离的连翘苷可通过提高3T3-L1脂肪细胞中IRS-1蛋白水平、激活PI3K/AKT胰岛素信号传导途径促进脂肪细胞的葡萄糖摄取能力，以此改善胰岛素抵抗[42]。脂肪与骨骼肌之间的串扰对于维持胰岛素敏感性和脂质稳态至关重要，SHEN等[43]用不同浓度肉豆蔻醇处理过的C2C12肌管与成熟3T3-L1脂肪细胞共同孵育发现：3T3-L1脂肪细胞中的脂质积累减少，该机制可能是肉豆蔻醇刺激了肌管中虹膜素的产生和分泌，增强了胰岛素刺激的葡萄糖摄取，并上调IR-3T3-L1脂肪细胞中的褐变标记物过氧化物酶增殖物活化受体γ辅激活因子lα(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α)、解偶联蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)和线粒体标记物环氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)水平，以及抑制成脂标记物PPARγ的表达实现的。蔡红蝶等[44]研究发现：黄蜀葵花中的黄酮类成分调控3T3-L1脂肪细胞增殖，促进其分化及糖脂代谢相关因子PPARγ、C/EBPα、SREBP-1、ADPN、内酯素和抵抗素的表达，增加葡萄糖利用，从而改善胰岛素抵抗。ZHANG等[45]发现：黄芪多糖不仅能增强3T3-L1脂肪细胞PPARγ、C /EBPα、aP2和GLUT4蛋白表达水平，且激活了ACC和磷酸化ACC(p-ACC)，说明黄芪多糖通过激活AMPK来增强葡萄糖摄取，从而提高了胰岛素敏感性，证明黄芪多糖是治疗胰岛素抵抗的候选药物。LI等[46]研究发现：25~100mg·L-1板蓝根多糖可以降低IR-3T3-L1脂肪细胞上清液中葡萄糖和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平并增加PI3K、P85、GLUT4、IRS-1和AKT蛋白的表达，表明板蓝根多糖可通过改善糖脂代谢明显减轻3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗。
3.2 中药复方武晓丹等[47]研究发现：三黄消渴汤不仅能够降低细胞脂解，提升储脂能力，从而减少外周游离脂肪酸(FFA)的浓度，还具有增强脂肪细胞对葡萄糖摄取和利用的能力，因此三黄消渴汤可通过影响3T3-L1脂肪细胞的糖脂代谢以缓解胰岛素抵抗。罗新新等[48]研究发现：葛根芩连汤的含药血清能通过增加3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗模型的葡萄糖消耗量、降低TG含量并激活ADPN、PPARγ和GLUT4mRNA表达来改善脂肪胰岛素抵抗。YUAN等[49]用含有中药(黄连和肉桂)复方胶泰丸(JTW)的含药血清刺激胰岛素抵抗模型3T3-L1脂肪细胞，发现其能够激活细胞的AMPK途径并增加GLUT4的表达，从而增加细胞的葡萄糖消化，说明JTW含药血清可能细胞具有调节细胞糖脂代谢的作用。SUOLANG等[50]研究发现：七味铁泻胶囊可通过降低3T3-L1脂肪细胞中成脂因子肝X受体α(liver X receptor α，LXRα)、PPARγ和诱导型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthetase，iNOS)mRNA和蛋白表达水平，以及增加成熟3T3-L1脂肪细胞的基础葡萄糖摄取来调节糖脂代谢。
4 中药治疗肥胖和胰岛素抵抗的机制各种中药的单体、单方和复方中的生物活性成分能减少脂肪细胞中脂质的积累，可通过检测脂肪细胞中葡萄糖水平的变化和糖代谢相关基因表达来证明这些中药成分通过调节糖脂代谢的平衡，来改善胰岛素抵抗。
中药改善肥胖的机制大多是调节PPARγ和C/EBPα表达水平，中药的某种或某些生物活性成分通过抑制脂肪细胞增殖分化的相关标志性基因来实现改善肥胖的目的。脂肪细胞的增殖分化是一个连续的调控过程涉及很多调控转录因子，而在3T3-L1前脂肪细胞分化过程中有2个重要的转录调控因子：PPARs和C/EBPα，PPARs家族包括PPARα、PPARβ和PPARγ。PPARγ是脂肪细胞分化的“主要调节因子”，最初是通过3T3-L1前脂肪细胞发现的[13, 51]。PPARγ是核受体超家族的配体激活转录因子，其控制参与脂肪酸代谢、脂肪生成、炎症和胰岛素敏感性的多种基因的表达。PPARγ作为脂肪分化的中心发动机体，当该受体被成纤维细胞中的激动剂配体激活时，就会刺激一系列的分化程序激活，包括细胞形态变化、脂质积累和几乎所有脂肪细胞特征基因的表达[52-53]，对脂肪细胞的分化成熟和脂肪生成具有正向调节作用。有研究[54-55]显示：通过抑制PPARγ的活性能有效抑制脂肪的生成，PPARγ和C/EBPα可通过协调作用影响脂肪细胞的分化。以上众多研究也表明：脂肪细胞的增殖、分化与PPARγ和C/EBPα的表达有密切关联，因此要想研究出适合的抗脂减肥中药，需通过研究3T3-L1前脂肪细胞中PPARγ和C/EBPα的表达来筛选。
中药对胰岛素抵抗的改善除了通过调节PPARγ和C/EBPα的表达水平外，还主要通过调节胰岛素信号GLUT4、激活AMPK及PI3K/AKT信号通路来发挥作用。脂肪是最开始发生胰岛素抵抗的部位，因此对于胰岛素抵抗的研究往往通过脂肪细胞进行。脂肪细胞对葡萄糖的摄取能直接反映细胞转运葡萄糖的能力，而转运葡萄糖的能力对胰岛素抵抗以及2型糖尿病的发生十分重要。胰岛素抵抗表现为组织细胞对正常浓度的胰岛素敏感性降低，使葡萄糖转运体摄取葡萄糖功能受到影响。GLUT4是胰岛素靶器官中协助葡萄糖转运的主要蛋白质，该蛋白将外界葡萄糖摄取入细胞内，可降低血糖，当GLUT4的转位存在障碍时会干扰胰岛素信号通路，因此GLUT4的表达直接体现了细胞对胰岛素敏感性的能力。因此许多研究通过中药对3T3-L1脂肪细胞中GLUT4/PI3K/AKT信号通路进行研究。
5 展望《黄帝内经》和《神农本草》是记载最早和最有影响力的中医书。书中通过对365种药物的实证观察描述了中药的药理功效，由此奠定了中国传统中医对于疾病治疗的理论基础。广大学者对单味中药及其有效成分、中药复方防治疾病展开了广泛的研究。中药的综合性调节作用体现出了良好的研究前景。但由于中药单方和复方的有效成分多样且复杂，防治肥胖及其代谢病的分子机制研究尚缺乏系统性，限制了中药复方的开发及推广。
中药对疾病的研究更多仅限于中药单体上，然而传统中医在治疗改善疾病时，往往根据药物配伍关系使用复方来发挥出卓越的疗效，而不仅限于某种成分，因此中药的治疗机制尚未阐明。近年来中医药对肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗等代谢病的治疗虽取得了一定的进展，但对于其机制的研究尚浅，关于肥胖和代谢病发生机制和治疗方面的研究仍较少，中药治疗大多停留在实验研究及疗效观察上。加快中医药在肥胖及糖尿病代谢病治疗上的研究和应用有一定的紧迫性和现实意义。中药治疗肥胖、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化等疾病有良好的前景，容易被患者接受。由于西药在治疗肥胖和代谢病方面存在许多不足之处，而中药在改善肥胖和提高糖尿病患者胰岛素敏感性等方面具有重要的实际应用价值。但由于中药成分复杂，起作用成分不明确，因此应对中药多种成分同时进行研究，而不是单独对某一成分进行研究。对中药代谢进行广泛、深入研究，了解中药作用机理，明确药效作用成分，对新药研发、指导新化合物结构修饰和评价中药用药的安全性及有效性极为重要。中药的代谢研究将为指导临床合理用药提供科学的理论依据。
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