肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)是主要由卡氏肺孢子菌(Pneumocystis carinii，Pc)感染引起的呼吸道机会性感染^[1]。人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)亦称人疱疹病毒5型(human hexes virus 5，HHV-5)，其感染在我国较为广泛^[2]，在免疫抑制个体中，肺部最常被HCMV侵及，从而造成全身性感染。Pc和巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染的患病率近年来有所升高，已成为免疫功能缺陷者常见的肺部感染病原微生物^[3]。国内外有关肾病综合征并发Pc与CMV混合感染的病例报道少见，因其导致的肺部感染临床症状无明显特异性，且进展迅速，早期临床检测手段有限，病死率较高，应引起临床重视。本文作者分析1例肾病综合并发PCP和巨细胞病毒性肺炎(cytomegalovirus pneumonia, CMP)患者的临床特点，探讨免疫抑制患者与Pc和CMV感染的关系，旨在为早期制订合理的治疗方案提供依据。

患者，男性，47岁，因“咳嗽1个月，伴气促1周，发热3 d”于2018年9月1日就诊于本院并住院治疗。

患者既往有糖尿病病史，规律服用降糖药物，自诉血糖水平控制尚可。2018年初因双下肢浮肿在广东省人民医院住院治疗，行肾脏活检：符合Ⅱ期膜性肾病伴轻度系膜增生型糖尿病性肾病，给予糖皮质激素(甲泼尼龙口服，每天1次，每次48mg)治疗。2018年7月在本院肾病科住院治疗，诊断为肾病综合征膜性肾病Ⅱ期，出院后一直口服他克莫司胶囊(2粒，1.5 mg，每天2次)治疗。

患者自2018年8月开始出现咳嗽症状，以干咳为主，伴全身乏力，在家休息，未予以重视。近1周逐渐出现胸闷、气促，活动时症状明显，入院前3 d开始发热，气促进行性加重。查体：呼吸40min^-1，心率138min^-1，血氧饱和度87%~90%，体温：39.1℃，血压：93/68 mmHg，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双侧肺可闻及干、湿性啰音，以左下肺为主，无胸膜摩擦音。入院后查血气分析：pH值为7.465，血氧分压(PaO₂)为61.3 mmHg；二氧化碳分压(PaCO₂)为32.8 mmHg，吸入气中的氧浓度分数(fraction of inspiration O₂，FiO₂)为61%，实际碳酸氢根(HCO₃^-)为23.1 mmol·L^-1，实际碱剩余(base excess，BE)为-0.1 mmol·L^-1，血乳酸(lactenin，Lac)为1.85 mmol·L^-1；血液分析：白细胞总数为19.18× 10⁹L^-1，中性粒细胞总数为17.26×10⁹L^-1，中性粒细胞百分数为90.0%，淋巴细胞百分数为7.1%，红细胞总数为3.96×10¹²L^-1，血红蛋白量为114 g·L^-1，血小板总数为350×10⁹L^-1。降钙素原(procalcitonin，PCT)为0.28 μg·L^-1，普乐可复血药浓度为2.71 μg·L^-1。胸部CT检查显示：双肺多发渗出及结节灶，考虑感染性病变，并轻度肺水肿待排，不排除左肺结节其他性质(真菌感染等)，双侧胸膜增厚，考虑重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭。见图 1。

A:Chest CT image on September 1st, 2018;B:Chest X-ray image on September 4th, 2018;C:Chest CT image on September 7th, 2018;D:Chest CT image on September 14th, 2018. 图 1 肾病综合征并发PCP和CMP患者胸部X线和CT影像 Fig. 1 Chest X-ray and CT images of patient with nephrotic syndrome complicated with PCP and CMP

图选项

入院后给予患者亚胺培南西司他丁、伏立康唑、更昔洛韦和复方磺胺甲噁唑片抗感染，无创呼吸机辅助通气、甲泼尼龙片(40 mg·d^-1)、丙种球蛋白和对症支持治疗。9月3日开始患者热退，胸闷气促较前好转，干咳减轻，复查血液分析：白细胞总数为18.56×10⁹L^-1，中性粒细胞百分数为95.6%，淋巴细胞百分数为2.8%，pH值为7.432，FiO₂为60%，PaO₂为123.6 mmHg，PaCO₂为32.2 mmHg。淋巴细胞免疫功能分析显示：T淋巴细胞绝对值为0.36×10⁹ L^-1，Th细胞百分比为23.1%，CD4+T淋巴细胞绝对计数为0.13×10⁹ L^-1，Th淋巴细胞与Ts淋巴细胞比值为0.56。体液免疫检测显示：免疫球蛋白G水平为5.71 g· L^-1。巨细胞病毒IgM抗体为2.364 S·CO^-1，IgG抗体为4.702 U·mL^-1，抗体检测结果显示均为阳性，(1-3)-β-D葡聚糖(G试验)阳性。呼吸道病毒抗原检测阴性(A型流感、B型流感、呼吸道合胞病毒抗原和腺病毒抗原)，结合感染T细胞干扰素释放试验阴性。床边胸部X线检查：考虑双肺炎症较之前稍进展，左上肺结节较之前增大，临床考虑可能为PCP或CMP，CMP可能性大，调整治疗方案加大更昔洛韦及复方磺胺甲噁唑片用量，给予患者胸腺肽增强免疫，经本院肾病科会诊建议暂停服用他克莫司胶囊，甲泼尼龙减量至20 mg, 每天1次。每日复查血气分析，患者胸闷和喘憋症状改善，2018年9月7日患者气促症状缓解明显，给予减少无创辅助通气时间，血液感染病原高通量基因检测：检出细菌列表，革兰阴性菌(食酸菌属、不动杆菌属和贪铜菌属)；检出真菌列表，肺孢子虫属耶氏肺孢子虫；检出病毒列表，CMV；其余未见异常。GM试验阴性，复查G试验阴性。复查胸部CT：双肺感染较之前好转，左肺上叶前段和右肺中叶内侧段支气管扩张，双侧胸膜增厚。诊断考虑PCP并发CMP，停用伏立康唑和亚胺培南西司他丁，维持更昔洛韦、复方磺胺甲噁唑片及头孢哌酮舒巴坦治疗。2018年9月10日本院肾病科会诊医生建议将甲泼尼龙减量至16 mg，每天1次；2018年9月11日患者气促症状改善，成功撤离无创辅助通气，间断经鼻氧疗；2018年9月14日患者无明显气促和喘憋，偶有咳嗽，复查血液分析：白细胞总数为10.77×10⁹L^-1，中性粒细胞百分数为65%，淋巴细胞总数为3.08×10⁹L^-1，红细胞总数为4.03×10¹²L^-1、血红蛋白量为132 g·L^-1、血小板总数为221×10⁹L^-1，复查CMVIgM抗体为1.292 S·CO^-1、IgG抗体为9.858 U·mL^-1，PCT小于0.05 μg·L^-1，胸部CT检查显示：双肺感染较之前明显好转，左肺上叶前段和右肺中叶内侧段支气管扩张。2018年9月16日患者好转出院。

近年来，恶性肿瘤患者行放化疗和器官移植人数增加，大剂量免疫抑制剂广泛和长期使用导致的肺部机会性感染患者越来越多。免疫抑制患者出现肺部感染的不典型性给诊治带来了巨大挑战，因此了解患者免疫抑制的类型有利于缩小病原学诊断的范围和尽早开展经验性抗感染治疗^[4]。

HCMV感染细胞主要有产毒性感染和潜伏感染2种途径，HCMV的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况有密切关联。免疫抑制个体的肺部最常被侵及，常造成全身性感染。CMP发病初期表现为发热和干咳症状，肺部无异常体征，胸部影像学亦无明显异常，但是随着病情进展，患者可迅速出现呼吸窘迫和低氧血症等，在短期内出现呼吸衰竭。肺部高分辨CT检查最初的表现如果是双肺弥散性病变或发展成含气的非实变的磨玻璃影，提示患者病情加重和预后不良^[5]。该患者整个发病过程与CMP患者临床表现一致。

CMP患者病程短、进展快、病情凶险，但在发病早期临床无特异性，且发病过程与其他病毒性肺炎相类似，临床诊断较为困难^[6]。若患者考虑CMP时，应及时行pp65抗原、CMV IgG抗体、IgM抗体、mRNA检测和病毒分离培养等检查。该患者的CMVIgM抗体和IgG抗体均为阳性，且血液中感染病原高通量基因检测可见较高的CMV病毒序列数，因此明确诊断为CMP。对于病情较重且肺部进展较快的患者，血液或肺泡灌洗液中感染病原高通量基因检测亦是对病原学诊断的一种重要补充方法。

PCP是由Pc引起的严重机会性感染，也是引起免疫力低下人群肺炎的重要条件致病菌^[7-9]。近年来，非人免疫缺陷病毒(HIV)感染者的PCP发病率明显升高，病死率高达30%~50%^[10]。有研究^[11]显示：与HIV感染者比较，HIV阴性患者感染PCP病情更重，病死率更高。PCP患者临床表现不典型，易造成漏诊和误诊^[12-14]。PCP患者多以发热为首发症状，继而出现胸闷和呼吸困难等，随着病情的进一步发展，可出现呼吸衰竭，而肺部体征少，体征与症状的严重程度不成比例是该病的典型临床特征。PCP确诊主要依靠病原学检查，通常取呼吸道样本行染色检查或免疫荧光染色, 以显微镜下观察到包囊和滋养体为确诊的金标准。PCP患者痰少，常规痰标本涂片Pc检出率较低，可给予诱导痰处理^[15]。支气管肺泡灌洗液和经支气管肺活检敏感率可高达90%~95%。该患者入院后很快出现呼吸衰竭，无法耐受有创检查，且痰少，最后血液中感染病原高通量基因检测可见较高水平CMV和Pc序列数，可以根据病原学检测结果及时调整治疗方案。

在胸片和胸部CT影像上PCP及CMP均可表现为弥漫性渗出性病变，病灶呈大片磨玻璃样改变，同时可有斑点状、片状、网状病变，多沿支气管分布。但二者在影像学上有明显区别: ①PCP病变由肺门区向肺野辐射，而上肺尖或上肺野及周围肺野多不受累^[16]; CMP多由中下肺向上肺蔓延，最终受累肺野范围更广泛；②在胸部CT影像上PCP易形成典型气囊或“马赛克征”，是由于Pc菌体可造成呼吸性细支气管渗出和阻塞，PCP可并发气胸或纵隔气肿，一旦出现气胸，则提示预后不良^[17]；③CMP患者CT影像显示不均匀斑片影，甚至局部实变影更常见，多沿支气管分布，部分可融合为广泛的“棉团”样影，小结节影甚至结节影亦常见^[18]。结合该患者影像学表现，早期有全肺野磨玻璃样改变，同时有结节影，后期出现典型气囊，PCP和CMP两者征象同时存在，考虑Pc及CMV双重感染同时存在。黄絮等^[19]通过对北京协和医院中Pc核酸检测阳性的非HIV患者统计发现：并发CMV感染者高达58%，说明两者双重感染并不少见。该患者以干咳、气促和发热为主要表现，短期内进展为呼吸衰竭，需要无创呼吸机辅助通气，整个发病过程与PCP及CMP的临床表现一致。

免疫力低下人群容易出现各种条件致病微生物的感染，还可由这些病原体引起双重和三重感染。该患者是1例真菌和病毒双重感染者，因此当长期应用激素及免疫抑制剂的患者短期出现呼吸衰竭、影像学出现弥漫特征时，必须考虑混合感染可能，建议早期经验性使用抗Pc及CMV联合治疗，尽快进行病原学检测是后续治疗的关键，若下呼吸道痰标本较少时，支气管肺泡灌洗检查可作为免疫抑制患者获得病原学诊断的首选方法^[20]。对于免疫抑制患者出现肺部严重病症时，应警惕多重感染时，高通量基因检测可作为病原学检测的补充手段。