2020, Vol. 46扩展功能
文章信息
- 徐建国, 曹洪涛, 张子龙, 冀保妍, 王春秋, 李生栋, 刘国庆
- XU Jianguo, CAO Hongtao, ZHANG Zilong, JI Baoyan, WANG Chunqiu, LI Shengdong, LIU Guoqing
- LincRNA-p21敲减对胃癌细胞生长和转移的影响及其作用机制
- Effects of LincRNA-p21 knockdown on growth and metastasis of gastric cancer cells and their mechanisms
- 吉林大学学报(医学版), 2020, 46(02): 266-273
- Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2020, 46(02): 266-273
- 10.13481/j.1671-587x.20200210
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文章历史
- 收稿日期: 2019-04-08
2. 青海省人民医院肿瘤内科, 青海 西宁 810001;
3. 青海省人民医院消化内科, 青海 西宁 810001
2. Department of Oncology, Qinghai Provincial People's Hospital, Xi-ning 810001, China;
3. Department of Gastroenterology, Qinghai Provincial People's Hospital, Xi-ning 810001, China
胃癌是亚洲最常见的消化道肿瘤之一，在导致死亡的癌症类型中位居第3位[1]，其死亡率在国内也有增高趋势[2-3]。因此，确定新的分子标志物以诊断早期胃癌是一个迫切需要解决的问题，且寻找的生物标志物不仅能诊断早期胃癌，也能作为治疗胃癌的分子靶点。
长链非编码RNA(long noncoding RNA，LncRNA)是一种长度超过200个核酸序列的转录因子，近年来被广泛关注。而LincRNA-p21被认为是p53的转录调节因子，在p53调控网络起着“效应器”的作用，可抑制p53的转录，调节细胞周期与凋亡[4-5]。有研究[6]表明LincRNA-p21与前列腺癌的发生及发展有关，但其在胃癌发生过程中的作用尚不清楚。Janus激酶/信号转导子与转录激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)信号通路被认为是与肿瘤的发生、迁移和侵袭等过程相关的信号通路，其激活可导致STAT5蛋白异常磷酸化，p-STAT5转移至细胞核结合在DNA-STAT5结合位点上，加速细胞增殖基因的转录，从而导致肿瘤的发生[7]。近年来，有研究[8-9]表明多种LncRNA参与JAK/STAT信号通路的调节。
为了探讨LincRNA-p21是否通过此通路来调节肿瘤的发生发展、迁移及侵袭，本文作者首先研究LincRNA-p21在胃癌组织和多种胃癌细胞中的表达情况，再利用体外及体内实验，采用慢病毒感染方法敲减胃癌细胞MGC-803中LincRNA-p21表达，观察LincRNA-p21敲减对MGC-803细胞的生长、迁移及侵袭功能的影响，且研究其对JAK-STAT信号通路的调节作用，来阐明LincRNA-p21低表达可能是胃癌进展的关键事件之一。
1 材料与方法 1.1 实验动物、细胞、主要试剂和仪器8只6周龄SPF级雄性BALB/c裸鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证号：SCXK(京)2016-0011。胃癌细胞MGC-803、MKN-45、SGC-790和正常胃黏膜细胞GES-1(ATCC细胞库，美国)。5-乙炔基-2′-脱氧尿苷(EdU)检测试剂盒(广州锐博生物科技有限公司)，胎牛血清和DMEM培养基(Gibco公司, 美国)，CCK-8细胞计数试剂盒(武汉默沙克生物科技有限公司)，RNAiso Plus试剂盒、逆转录试剂盒和SuperReal PreMix试剂盒[天根生化科技(北京)有限公司]，RIPA裂解液、BCA蛋白定量试剂盒和β-actin抗体(上海碧云天生物科技有限公司)，p-JAK1抗体、p-STAT3抗体和pSTAT5抗体(CST公司, 美国)，兔抗鼠二抗[艾博抗(上海)贸易有限公司]，靶向抑制LincRNA-p21的慢病毒载体(sh-LincRNA-p21)和对照(sh-NC)由上海吉玛公司合成。BX3型荧光显微镜(Olympus公司，日本)，ABI 7500荧光定量PCR仪(Applied Biosystems公司, 美国)，iMark多功能酶标仪(Bio-Rad公司，美国)。
1.2 组织来源收集2014—2016年青海省人民医院肿瘤外科留存的20例Ⅲ期(T分期)胃癌患者行肿瘤切除术的胃癌肿瘤组织和配对的癌旁对照组织(距离肿瘤组织边缘2.5 cm)。本研究通过青海省人民医院伦理委员会批准(No.20140315116)。
1.3 细胞培养胃癌细胞MGC-803、MKN-45、SGC-790与正常胃黏膜上皮细胞GES-1培养于含10%胎牛血清的DMEM培养基、37℃的培养箱(5%CO2，95%湿度)中培养，当细胞达到90%融合时按照1:3传代。取对数期细胞用于后续实验。
1.4 细胞处理和分组将2×105个MGC-803细胞接种至24孔板中，待细胞贴壁后，吸弃培养基，加入2 mL含有6 mg·L-1聚凝胺的新鲜培养基，并分别加入感染复数(multiplicity of infection，MOI)为40的sh-LincRNA-p21和sh-NC病毒液，继续培养24 h后，更换新鲜的完全培养基，再继续培养24 h。该病毒感染的MGC-803细胞经RT-qPCR法检测干扰效果后，收集细胞，分别命名为sh-NC组和sh-LincRNA-p21组。将密度为1×106mL-1且稳定感染sh-LincRNA-p21的MGC-803细胞接种于6孔板，待细胞贴壁后，采用10 μg·L-1 JAK-STAT通路特异性抑制剂AG490处理细胞30 min。收集细胞并命名为AG490+sh-LincRNA-p21组。
1.5 RT-qPCR法检测LincRNA-p21 mRNA表达水平收集胃癌肿瘤组织、癌旁组织、MGC-803细胞、MKN-45细胞、SGC-790细胞和GES-1细胞与sh-NC组及sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞分别置于EP管中，按照RNAiso Plus说明书步骤，依次采用RNAiso Plus变性缓冲液、20%体积氯仿、异丙醇、75%乙醇萃取细胞总RNA。其次，取1 μg总RNA通过逆转录试剂盒方法逆转录合成cDNA。再次取cDNA模板和目的基因引物，按照SuperReal PreMix试剂盒说明书利用ABI 7500荧光定量PCR仪进行RT-qPCR。反应条件：95℃、30s，然后进行40循环(95℃、2s，60℃、30s，66℃、1min)。选用GAPDH作为目的基因的内参，目的基因的相对表达水平以2-ΔΔCt表示。引物序列：LincRNA-p21正向引物5′-TGTAGTTTTCGGAGTTAGTGTCGCGC-3′，反向引物5′-CCTACGATCGAAAACGACGCGAACG-3′；GAPDH正向引物5′-GGGAAATTCAACGGCACAGT-3′，反向引物5′-AGATGGTGATGGGCTGCCC-3′。
1.6 EdU掺入法检测细胞EdU掺入百分比将密度为1×106 mL-1的sh-NC组和sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞铺于96孔板上，待细胞贴壁后，培养48 h，按照EdU检测试剂盒操作步骤，加入100 mg·L-1EdU试剂，孵育2 h，DAPI试剂染核5 min。荧光显微镜下采用随机视野法拍摄5张细胞图像并计数。每组实验重复4次。EdU掺入百分比=EdU+DAPI+细胞数/DAPI细胞数×100%。
1.7 CCK-8法检测细胞活性将密度为1×106 mL-1的sh-NC组、sh-LincRNA-p21组和AG490+sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞铺于96孔板上，待细胞贴壁后，培养24、48和72 h后，按照CCK-8细胞计数试剂盒操作步骤，加入10 μL CCK-8试剂，孵育2 h。酶标仪检测450 nm波长处的吸光度(A)值。每组实验重复4次，取A值的平均值，并绘制细胞生长曲线。细胞活性以A值的平均值表示。
1.8 Transwell法检测细胞迁移数和细胞侵袭数将sh-NC组、sh-LincRNA-p21组和AG490+sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞采用无血清培养基分别制备成浓度为5×105 mL-1的单细胞悬液。细胞迁移检测：在Transwell上室加入100 μL单细胞悬液，下室加入600 μL含有10%胎牛血清的DMEM培养48 h，取出上室，擦除上室上膜细胞，0.25%的结晶紫染色上室下膜细胞10 min，显微镜下采用随机视野法拍摄5张细胞图像并计数。细胞侵袭检测：先将Transwell上室铺10%的基底膜，其余操作步骤与细胞迁移步骤相同。上述每组实验均重复4次。
1.9 Western blotting法检测各组细胞中p-JAK1、p-STAT3和p-STAT5蛋白表达水平收集sh-NC组和sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞，利用RIPA裂解液萃取蛋白。利用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白。分离的蛋白经转膜和封闭后，在室温条件下以1:1000的稀释比例孵育一抗(p-JAK1、p-STAT3、p-STAT5和GAPDH) 2 h。TBST洗涤后，室温条件下孵育HRP标记的二抗1 h。TBST洗涤后利用化学发光成像仪显影。各组细胞中p-JAK1、p-STAT3和p-STAT5蛋白条带采用Image J软件扫描灰度值，并以GAPDH灰度值进行量化。目的蛋白表达水平=目的蛋白条带灰度值/GAPDH灰度值×100%。
1.10 体内成瘤实验裸鼠饲养于恒定室温25℃、45%~55%相对湿度的青海省地方病预防控制所SPF动物房，每天光照12 h，常规饲料饲养1周后进行实验。分别将1×107个稳定感染sh-LincRNA-p21和sh-NC的MGC-803细胞移植入裸鼠颈部皮下成瘤，命名为sh-LincRNA-p21组和sh-NC组，每组4只裸鼠。定期用游标卡尺测量肿瘤大小，瘤体体积按照1/2×长×宽2公式近似估算。饲养30 d后取肿瘤称质量。
1.11 统计学分析采用Graphpad Prism 7.0软件对数据进行统计学分析。LincRNA-p21相对表达水平、EdU掺入百分比、细胞活性、细胞迁移数、细胞侵袭数、瘤体体积、瘤体质量以及p-JAK1、p-STAT3、p-STAT5蛋白相对表达水平均以x±s表示，2组间样本均数比较采用两独立样本t检验，多组间样本均数比较采用单因素方差分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 LincRNA-p21mRNA在胃癌组织和不同胃癌细胞中的表达水平与癌旁组织比较，胃癌组织中LincRNA-p21 mRNA表达水平明显降低(P < 0.01)。与正常胃黏膜上皮细胞GES-1比较，胃癌细胞MGC-803、MKN-45和SGC-790中LincRNA-p21 mRNA表达水平均明显降低(P < 0.01)。与sh-NC组比较，sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞中LincRNA-p21 mRNA表达水平明显降低(P < 0.01)。见图 1。
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| A:n=20, *P < 0.01 vs adjacent tissue; B:n=4, △P < 0.01 vs GES-1 cells; C:n=4, #P < 0.01 vs sh-NC group. A: Expression levels of LincRNA-p21 mRNA in gastric cancer tissue and adjacent tissue; 1:Adjacent; 2:Tumor.B: Expression levels of LincRNA-p21 mRNA in GES-1, MGC-803, MKN-45 and SGC-790 cells; 1:GES-2 cells; MGC-803 cells; 3:MKN-45 cells; 4:SGC-790 cells; C: Expression levels of sh-LincRNA-p21 in sh-NC group and sh-Linc RNA-p21 group; 1:sh-NC group; 2:sh-LincRNA-p21 group. 图 1 胃癌组织和不同胃癌细胞中LincRNA-p21mRNA表达水平 Fig. 1 Expression levels of LincRNA-p21 mRNA in gastric cancer tissue and different gastric cancer cells |
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与sh-NC组比较，sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞中EdU掺入百分比明显升高(P < 0.01)。与sh-NC组比较，sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞活性升高，转染后48和72 h时，细胞活性明显升高(P < 0.05或P < 0.01)。见图 2(插页三)和图 3。
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| A-C:sh-NC group; D-F:sh-LincRNA-p21 group; A, D:EdU; B, E:DAPI; C, F:Merge. 图 2 sh-NC组和sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞EdU染色图像(×200) Fig. 2 EdU staining images of MGC-803 cells in sh-NC group and sh-LincRNA-p21 group (×200) |
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| n=4, *P < 0.05, * *P < 0.01 vs sh-NC group.1:sh-NC group; 2:sh-LincRNA-p21 group. 图 3 sh-NC组和sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞的EdU掺入百分比(A)和细胞活性(B) Fig. 3 Percentages of EdU incorporation (A) and cell viabilities (B) of MGC-803 cells in sh-NC group and sh-LincRNA-p21 group |
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与sh-NC组比较，sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞迁移数和侵袭数均明显增加(P < 0.01)。见图 4(插页三)和图 5。
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| A, C:sh-NC group; B, D:sh-LincRNA-p21 group. 图 4 sh-NC组和sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞迁移(A, B)和侵袭(C, D)图像(结晶紫，×400) Fig. 4 Migration(A, B) and invasion(C, D) images of MGC-803 cells in sh-NC group and sh-LincRNA-p21 group (Crystal violet, ×400) |
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| n=4, * *P < 0.01 vs sh-NC group.1:sh-NC group; 2:sh-LincRNA-p21 group. 图 5 sh-NC组和sh-LincRNA-p21组中MGC-803细胞迁移数(A)和侵袭数(B) Fig. 5 Number of migration (A) and invasion (B) of MGC-803 cells in sh-NC group and sh-LincRNA-p21 group |
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与sh-NC组比较，sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞中p-JAK1、p-STAT3和p-STAT5蛋白相对表达水平均明显升高(P < 0.01)。见图 6和图 7。
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| Lane 1: sh-NC group; Lane 2: sh-LincRNA-p21 group. 图 6 sh-NC组和sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞中p-JAK1、p-STAT3和p-STAT5蛋白表达电泳图 Fig. 6 Electrophoregram of expressions of p-JAK1, p-STAT3, and p-STAT5 proteins in MGC-803 cells in sh-NC group and sh-LincRNA-p21 group |
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| n=4, *P < 0.01 vs sh-NC group. A: p-JAK1; B: p-STAT3; C: p-STAT5;1:sh-NC group; 2:sh-LincRNA-p21 group. 图 7 sh-NC组和sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞中p-JAK1、p-STAT3和p-STAT5蛋白表达水平 Fig. 7 Expression levels of p-JAK1, p-STAT3, and p-STAT5 proteins in MGC-803 cells in sh-NC group and sh-LincRNA-p21 group |
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与sh-LincRNA-p21组比较，AG490+sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞活性在24、48和72 h时均明显降低(P < 0.05或P < 0.01)。与sh-LincRNA-p21组比较，AG490+sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞迁移数与侵袭数明显降低(P < 0.01)。见图 8(插页三)和图 9。
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| A, C:sh-LincRNA-p21;B, D:AG490+sh-LincRNA-p21 group. 图 8 sh-LincRNA-p21组和AG490+sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞迁移(A, B)和侵袭(C, D)图像(结晶紫，×400) Fig. 8 Migration(A, B) and invasion(C, D) images of MGC-803 cells in sh-LincRNA-p21 group and AG490+sh-LincRNA-p21 group (Crystal violet, ×400) |
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| n=4, *P < 0.05, * *P < 0.01 vs sh-LincRNA-p21 group.1:sh-LincRNA-p21 group; 2:AG490+sh-LincRNA-p21group. 图 9 sh-LincRNA-p21组和AG490+sh-LincRNA-p21组MGC-803细胞迁移数(A)、侵袭数(B)和细胞活性(C) Fig. 9 Number of migration (A) and invasion (B) and viabilities (C) of MGC-803 cells in sh-LincRNA-p21 group and AG490+sh-LincRNA-p21 group |
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与sh-NC组比较，sh-LincRNA-p21组在移植后第9、16、23和30天时瘤体体积明显增加(P < 0.05或P < 0.01)，第30天时瘤体质量也明显增加(P < 0.01)。见图 10(插页三)和图 11。
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| 图 10 第30天时sh-NC组和sh-LincRNA-p21组荷瘤裸鼠瘤体大体形态 Fig. 10 Gross morphology of tumors of tumor-bearing nude mice in sh-NC group and sh-LincRNA-p21 group |
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| n=4, *P < 0.05, **P < 0.01 vs sh-NC group.1:sh-NC group; 2:sh-LincRNA-p21 group. 图 11 sh-NC组和sh-LincRNA-p21组瘤体体积(A)和质量(B) Fig. 11 Volumes (A) and weights (B) of tumor in sh-NC group and sh-LincRNA-p21 group |
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胃癌的高发生率和低生存率对人类健康构成严重威胁，且其发展是一个多步骤的过程，涉及遗传改变及表观遗传等多种因素[10]。因此，了解胃癌的发生机制对于发现新的治疗靶点有相当重要的意义。LncRNAs在癌症发展过程中的作用被众多学者所关注，主要是因为其可作为信号、向导等调节细胞内的病理生理过程[11-13]。而LincRNA-p21是一种可抑癌的非编码RNA，其主要是作用于p53基因调节细胞周期和凋亡[14]。基于LincRNA-p21表达特征，本文作者发现其在3种胃癌细胞系中表达水平较正常胃黏膜上皮细胞GES-1均下调。另外，临床病理相关研究[15]表明：LincRNA-p21的低表达水平与肿瘤高侵袭性、高转移性风险和更广泛的TNM转移分期有关；提示LincRNA-p21低表达可能与胃癌进展有关。为证明这一猜测，本研究采用sh-LincRNA-p21感染胃癌MGC-803细胞，结果发现LincRNA-p21敲减可促进MGC-803细胞增殖、迁移和侵袭性。而体内成瘤实验同样证明了LincRNA-p21敲减可促进移植瘤的生长。
异常激活JAK-STAT信号可促进包含胃癌在内的多种肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[16-18]。研究[19-20]显示：LncRNA可作为JAK-STAT信号通路的重要调节因子来调节肿瘤的生长与分化。因此，本研究选取了与肿瘤发生相关的JAK/STAT信号通路作为研究重点，用来探讨LincRNA-p21低表达对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的促进作用。本研究结果显示：LincRNA-p21敲减能促进MGC-803细胞JAK/STAT信号通路关键分子p-JAK1、p-STAT3与p-STAT5的表达。
本研究利用JAK-STAT通路特异性抑制剂AG490来验证其对感染sh-LincRNA-p21的MGC-803细胞生长、迁移和侵袭的影响，结果显示：AG490能逆转sh-LincRNA-p21对细胞生长、迁移及侵袭的促进能力，提示LincRNA-p21敲减对胃癌细胞生长与转移的促进作用可能与其促进JAK/STAT通路信号活性有关。
综上所述，LincRNA-p21敲减可促进胃癌细胞生长、迁移与侵袭。而这种作用可能与促进JAK/STAT信号通路活性有关联，但其激活此通路的具体分子机制尚待更深入的研究。另外，本研究结果提示LincRNA-p21低表达可能是胃癌进展的潜在危险因素之一。
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