吉林大学学报(医学版)  2020, Vol. 46 Issue (02): 394-398     DOI: 10.13481/j.1671-587x.20200231

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文章信息

刘慧, 马云飞, 刘百龙, 刘敏
LIU Hui, MA Yunfei, LIU Bailong, LIU Min
安罗替尼联合放疗治疗复发难治小细胞肺癌1例报告及文献复习
Anlotinib combined with thoracic radiotherapy in treatment of recurrent and refractory small cell lung cancer: A case report and literature review
吉林大学学报(医学版), 2020, 46(02): 394-398
Journal of Jilin University (Medicine Edition), 2020, 46(02): 394-398
10.13481/j.1671-587x.20200231

文章历史

收稿日期: 2019-07-04
安罗替尼联合放疗治疗复发难治小细胞肺癌1例报告及文献复习
刘慧 , 马云飞 , 刘百龙 , 刘敏     
吉林大学第一医院放疗科, 吉林 长春 130021
[摘要]: 目的 分析无法耐受进一步化疗的晚期复发难治小细胞肺癌(SCLC)患者应用安罗替尼联合放疗后取得满意疗效的治疗经过,阐明安罗替尼联合放疗对多线治疗后SCLC的有效性和安全性,为其治疗方案选择提供参考。方法 收集1例无法耐受进一步化疗的晚期复发难治SCLC患者的临床资料,结合相关文献复习,分析应用安罗替尼联合放射治疗的有效性和安全性。结果 患者,女性,70岁,既往高血压和糖尿病病史多年,以"咳嗽、气短"起病,经肺部CT和穿刺活检以及胸水脱落细胞学检查后诊断为广泛期SCLC(胸膜转移),并给予相关治疗。经过3线化疗后,患者反复出现粒细胞和血小板减少,无法耐受继续化疗,疾病进展迅速,出现呼吸困难无法平卧,给予患者安罗替尼口服和胸部放疗。放疗前查PET-CT示左肺上叶支气管开口高代谢结节,双侧肺门及纵膈多发放射性摄取增高淋巴结。给予安罗替尼12 mg每日1次口服3 d,放疗6 Gy/3 f后患者喘息明显好转,可平卧。患者诉头晕,血压168/80 mmHg,考虑与安罗替尼有关,且患者呼吸困难明显缓解,可平卧保证放疗安全实施,故停用安罗替尼。放疗38 Gy/19 f后,患者呼吸困难消失,复查左肺原发灶及转移淋巴结明显缩小。放疗后40 d复查肺部CT提示胸腔内病灶进一步缩小,后续于内科继续全身治疗。结论 对于无法耐受化疗或多线化疗失败的SCLC患者,安罗替尼联合放疗值得尝试,其疗效及安全性需大样本临床研究以证实。
关键词: 癌, 小细胞肺    安罗替尼    放射疗法    化学疗法    
Anlotinib combined with thoracic radiotherapy in treatment of recurrent and refractory small cell lung cancer: A case report and literature review
LIU Hui , MA Yunfei , LIU Bailong , LIU Min     
Department of Radiotherapy, First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China
[ABSTRACT]: Objective To analyze the treatment of a patient with recurrent and refractory small cell lung cancer(SCLC) intolerable further chemotherapy who gained significant efficacy by anlotinib combined with thoracic radiotherapy and to clarify the efficacy and safety of anlotinib combined with radiotherapy in the SCLC patients, and to provide the reference for the selection of treatment program of these patients. Methods The clinical data of one patient with advanced recurrent and refractory SCLC who could not tolerate further chemotherapy were collected, and the related literatures were reviewed to analyze the efficacy and safety of anlotinib combined with thoracic radiotherapy. Results The patient was a 70-year-old woman who had a long histroy of hypertention and diabetes, and presented with cough and shortness of breath.Based on the chest CT, biopsy and pleural effusion cytology, the patient was definitely diagnosed as extensive stage of SCLC(pleural metastasis) and then underwent a series of treatments. After three lines of chemotherapy regimens, the patient was unable to tolerate the continued chemotherapy due to the repeated reduce of neutrophil and platelet, and the disease progressed rapidly. Dyspnea aggravated, and the patient was unable to lie. Anlotinib combined with thoracic radiotherapy was initiated.Before radiotherapy, the PET-CT results demonstrated the hypermetabolic lesions including primary tumor located in upper lobe of left lung and bilateral hilar and mediastinal lymph nodes, bilateral pleural effusion.The patient was administrated orally with anlotinib 12 mg once per day for 3 d after thoracic radiotherapy of 6 G/3 f, the patient's wheeze was improved obviously and she could lie flat.However, she complained of dizziness with an increased blood pressure of 168/80 mmHg.Considering that it was related to anlotinib, and the patient's dyspnea was obviously relieved at present to ensure the safe implementation of radiotherapy, so anlotinib was suspended.After irradiation with 38 Gy/19 f, the patient's dyspnea disappeared completely; the primary tumor and metastatic lymph nodes shrank significantly. The CT results showed the intrathoracic lesions were shrank 40 d after radiotherapy; then the patient continued to system therapy. Conclusion For the patients with SCLC unable to tolerate chemotherapy or progressed after multiple lines of chemotherapy, anlotinib combined with thoracic radiotherapy is promising.In the future, large-scaled clinical trials should be initiated to testify the efficacy and safety of anlotinib combined with thoracic radiotherapy.
KEYWORDS: small cell lung cancer    anlotinib    radiotherapy    chemotherapy    

肺癌已经成为世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤[1-2],其中小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占14%[3]。SCLC倍增速度快,早期即可出现远处转移。绝大多数SCLC初诊时有血行转移,仅1/3患者就诊时为局限期。SCLC虽然对放化疗高度敏感,但易复发转移[4]。广泛期SCLC患者5年生存率 < 10%。对于多线化疗失败或无法耐受化疗的患者,亟待寻求新的治疗策略。安罗替尼作为国产自主研发的高选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂,主要通过抑制血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、纤维母细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)和原癌基因c-Kit发挥抗肿瘤作用。安罗替尼联合放疗应用于SCLC治疗少有报道。本文作者报道1例3线化疗后进展迅速且耐受性差的广泛期SCLC,肿瘤快速进展导致患者严重呼吸困难,无法平卧实施放疗,应用安罗替尼联合胸部放疗达到了理想的肿瘤控制效果,患者生活质量提高。本文作者结合相关文献复习,探讨安罗替尼应用于SCLC的临床疗效,为不能耐受化疗或化疗失败晚期SCLC患者的治疗提供新思路。

1 临床资料 1.1 一般资料

患者,女性,70岁,既往高血压病史20年,最高血压达190/110 mmHg, 口服缬沙坦降压治疗,血压控制在140/90 mmHg。2型糖尿病4年,应用诺和灵30R,早18 U,晚12 U,空腹血糖控制在6.0 mmol·L-1,餐后血糖控制在10.0 mmol·L-1。2018年1月因“咳嗽、气短1个月”行肺部CT检查示:左肺门占位性病变及左肺上叶舌段、下叶阻塞性炎症。后就诊于某医院,行穿刺取病理提示左肺小细胞癌,免疫组织化学:CD56(+), P63(-), Syn(+), TTF-1(+), Ki-67(+90%)。

1.2 放射性粒子植入

2018年1月13日患者于当地医院行放射性粒子植入治疗(125I)(左肺门肿瘤处,55粒)。

1.3 化疗

2018年1月16日患者就诊于吉林大学第一医院肿瘤中心,肺部CT检查示:左肺门区占位性病变,侵及左主支气管及左肺各叶支气管,继发阻塞性肺不张及炎症,其内极高密度影,左侧液气胸;左侧胸膜多发结节影,考虑转移。诊断为左肺小细胞癌(T2N1M1a)、胸膜转移。因左侧液气胸给予胸腔闭式引流,其后给予1个疗程EP方案化疗(2018年1月19日结束)。患者依从性差,未按时返院继续化疗。2018年8月因“进行性呼吸困难1周”再次就诊于本院肿瘤中心,行肺部CT检查提示左侧胸腔积液量增加,给予胸腔穿刺引流,胸水脱落细胞检测发现高度可疑未分化小细胞癌细胞。2018年8月19日给予EP化疗1个疗程,患者呼吸困难明显减轻。因患者化疗耐受性和依从性差,后化疗方案更换为单药伊立替康1个疗程(2018年10月19日结束)。间歇期反复粒细胞及血小板降低,不能按时完成化疗,并出现疾病进展,咳嗽及呼吸困难加重,遂更换化疗方案为单药白蛋白紫杉醇,并完成5个疗程用药,5个疗程后呼吸困难消失。末次化疗结束时间为2019年3月6日。

1.4 胸部放疗联合安罗替尼

2019年3月21日患者转入放疗科第2天即出现喘息,经抗炎解痉等对症支持治疗未见明显缓解,全身PET-CT检查示:左肺门见多发高密度粒子植入影,其边缘放射性摄取略增高,标准摄取值(standardized uptake value, SUV)最大值2.9。左肺上叶支气管开口见放射性摄取增高结节,范围为2.9 cm×2.1 cm,SUV最大值为6.6,远端部分肺组织体积缩小、密度增高,放射性摄取不高。双肺门及纵膈(2R、3、4R、4L、5、7、8和9L组)见放射性摄取增高淋巴结,较大者为4.3 cm×2.5 cm,SUV最大值为6.7,部分病灶与相邻血管分界欠清(图 1,见插页六)。双侧胸腔内见液体密度影。心包腔内见液体密度影。诊断意见为肺癌化疗及粒子植入术后:①左肺门符合粒子植入术后改变,边缘代谢略增高,考虑肿瘤活性残留;左肺上叶支气管开口高代谢结节,为中心型肺癌,远端阻塞性部分肺不张;②双侧肺门及纵膈多发淋巴结转移癌,部分病灶与相邻血管分界欠清;③双侧胸腔积液,心包积液。计划尽快给予胸部放疗,靶区包括大体肿瘤体积(gross tumor volume, GTV):左肺病灶、双侧肺门和纵膈内肿大淋巴结。考虑摆位误差及呼吸运动,GTV适当外扩形成计划大体肿瘤体积(planning gross tumor volume, PGTV),拟给予60 Gy/2 Gy/30 f放疗。患者喘憋严重,放疗期间随时存在窒息风险,充分告知患者家属,征得家属知情同意后在TrueBeam下放疗(因病情凶险,定位时已确定治疗等中心,暂不予以复位,直接放疗以求尽快缓解症状)。携带氧气瓶吸氧,治疗前予以5 mg地塞米松静脉注射。放疗4 Gy/2 f后患者呼吸困难无好转,加用安罗替尼12 mg,每日1次口服。靶区剂量6 Gy/3 f、口服安罗替尼3 d后患者喘息明显好转,可平卧。患者诉头晕,血压168/80 mmHg,考虑与安罗替尼有关, 且患者呼吸困难明显缓解,可平卧保证放疗安全实施,故停用安罗替尼,继续放疗,放疗前无需再静脉注射地塞米松。放疗12 Gy/6 f,重新定位,重新制定放疗计划。放疗38 Gy/19 f时呼吸困难消失,复查肺CT示左肺原发灶及转移淋巴结明显缩小(图 2)。考虑患者转入时突发呼吸困难,病情紧急,当时立即给予放疗,无法行体膜固定,脊髓受量可能偏高,目前放疗效果较好,结合年纪较大,体质较弱,基础疾病较多,故在放疗剂量50 Gy/25 f时终止放疗。治疗中除2度放射性食管炎外,无明显不良反应。放疗后40 d复查肺部CT提示病灶进一步缩小(图 3)。

A:Superior edge of aortic arch level; B: Carina level; C: Hilar level; D: Inferior pulmonary vein. 图 1 复发难治SCLC患者放疗前PET-CT影像 Fig. 1 Images of PET-CT of patient with recurrent and refractory SCLC
A:Aortic pulmonic window; B:Hilar level. 图 2 复发难治SCLC患者应用安罗替尼3 d和外照射38 Gy/19 f后肺部CT影像 Fig. 2 Images of thoracic CT of patient with recurrent and refractory SCLC after treated with anlotinib for 3 d and thoracic radiotherapy of 38 Gy/19 f
A: Aortic pulmonic window; B: Hilar level. 图 3 复发难治SCLC患者放疗后40 d肺部CT影像 Fig. 3 Images of thoracic CT of patient with recurrent and refractory SCLC at 40 d after radiotherapy
1.5 随访

放疗后1个月余于本院肿瘤中心继续全身治疗。

2 讨论

SCLC是高度恶性肿瘤,易早期转移,约70%患者在确诊时肿瘤已是局部晚期或有扩散,早期行手术治疗的患者很少,局限期标准治疗模式是放化疗综合治疗,而广泛期常采用全身化疗,对化疗敏感者,如果远处转移病灶得以控制,可以给予胸部放疗。JEREMIC等[5]将广泛期SCLC经3周期EP方案化疗、远处转移病灶获得完全缓解后的患者分为2组:一组继续行EP方案化疗,另一组行加速超分割胸部放疗(54 Gy/36 f/18 d)联合依托泊苷及卡铂化疗,结果显示:加入胸部放疗提高了中位总生存期(17个月vs 11个月)。本研究中患者因恶性胸腔积液分期为广泛期,在胸水控制和多线化疗耐受性差的情况下,给予积极的胸部放疗是一种适合的选择。该患者初治时即2018年1月13日于当地医院行放射性粒子植入治疗(碘125)(左肺门肿瘤处,55粒),现间隔14个月,行外照射安全。

有效治疗的前提是准确的诊断和分期。由于SCLC是高代谢的肿瘤,PET-CT检查较单纯的CT检查能提高SCLC分期的准确性[6-8]。行PET-CT检查后,19%的SCLC患者分期由原来的局限期上升为广泛期,仅8%的SCLC患者分期由原来的广泛期降期为局限期[9]。但PET-CT检查不能替代核磁平扫及增强对于颅内情况的评估。该患者放疗前行全身PET-CT检查,提示肺内原发灶及双侧肺门、多发纵膈淋巴结肿大,已造成双侧主气道的压迫,需要快速控制肿瘤缓解症状。

尽管目前放化综合治疗较以往治疗提高了SCLC患者的生存率,但SCLC的预后仍较差,尤其是对于广泛期或复发患者。近年来,靶向治疗的进展引领了Ⅳ期非小细胞肺癌治疗策略的重大变革。但SCLC的主要驱动基因并不明确,尚未取得突破性进展,治疗策略相对局限。晚期复发的SCLC治疗非常困难,3线治疗的客观反应率(objective response rate, ORR)不足30%,中位生存期仅为4.0~5.0个月,亟待寻求新的治疗策略。SCLC患者血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平高,VEGF与VEGFR通路介导了肿瘤的血管生成,且与疾病进展、治疗抵抗及预后不良密切相关[10-11]。盐酸安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可抑制VEGFR1(IC50:26.9nmol·L-1)、VEGFR2(IC50:0.2 nmol·L-1)、VEGFR3(IC50:0.7 nmol·L-1)、c-Kit(IC50:14.8 nmol·L-1)和PDGFR的激酶活性,抑制肿瘤血管生成。2018年5月盐酸安罗替尼在我国获批上市,基于ALTER0303的研究结果,其适应证已获批为2线及以上化疗后失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌[12]。在复发难治SCLC的治疗中,安罗替尼也展现了很好的疗效。ALTER1202是评价安罗替尼用于复发性SCLC 3线及以上治疗的随机、双盲和多中心Ⅱ期研究,其纳入了全国11个中心的120例患者,均为病理学确诊的、复发的SCLC患者,既往至少接受过2种系统性化疗方案治疗的3线及以上患者,美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体力状况(performance status,PS)评分0~2。治疗组给予安罗替尼12 mg,每日1次口服,连续口服2周停1周为1周期,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应,结果显示:与安慰剂比较,安罗替尼延长了患者无进展生存期(progression-free survival, PFS)(4.1个月vs 0.7个月,P < 0.01)。进一步分层分析,无论患者年龄、ECOG评分、疾病分期(局限期或广泛期)、1线治疗后复发类型、既往化疗疗效、脑转移存在与否、安罗替尼是3线还是3线以上治疗,安罗替尼组疗效均明显优于安慰剂组,且疾病控制率(disease control rate, DCR)明显提高。安全性可耐受,实验组中有96.3%的患者安罗替尼未减量[13]。因此,安罗替尼给复发难治的SCLC患者带来了新的希望。而抗血管生成药物联合放疗能发挥1+1>2的作用。抗血管生成药物能够提高肿瘤细胞的放疗敏感性,其机制主要包括以下2个方面:①抗血管生成药物可以使肿瘤内异常、无功能的血管“正常化”,使得肿瘤内氧饱和度增加[14-18],提高放疗敏感性;②VEGF促进内皮细胞增殖和生存,抗血管生成治疗可以促进内皮细胞死亡[19]。放疗后残存的内皮细胞是肿瘤复发的根源之一,因此促进内皮细胞死亡,可进一步减少放疗后的局部复发,提高放疗局控率[20]。安罗替尼作为高效的抗血管生成药物,与放疗联合可发挥更好的疗效。本例患者由于肿瘤进展迅速,压迫主气道造成患者呼吸困难,无法平卧,放疗无法安全进行,安罗替尼发挥了很好的作用,肿瘤有所退缩,症状减轻,患者可以平卧保证放疗安全实施,给放疗赢得了时机,从而达到了最佳的肿瘤控制。

关于药物安全性方面,安罗替尼作为一种小分子靶向药物,口服生物利用度高,半衰期长,血药浓度稳定,21 d方案出现的毒性患者可耐受。在ALTER0303研究中最常见的不良反应包括高血压、乏力、厌食、甘油三酯和胆固醇升高以及手足综合征。安罗替尼组3级及以上的不良反应中最常见的有高血压(13.6%)、低钠血症(8.2%)和γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT)升高(5.4%),有3例患者因为出现不能耐受的高血压而减量至10 mg·d-1或8 mg·d-1[5]。本例患者有高血压和糖尿病多年,血管基础条件差,平时血压控制尚可,口服安罗替尼3 d后出现头晕,血压升高至168/80 mmHg,口服降压药已无法平稳降压,考虑到患者70岁,年龄较大,体质弱,经过多线化疗后机体抵抗力下降,自我调节能力差,且患者目前呼吸困难基本消失,可平卧,影像学检查见肺部病灶缩小、对气道的压迫解除,已为放疗的安全实施创造了最佳条件,故停用安罗替尼,继续放疗。尽管安罗替尼应用的时间短,但放疗过程中安罗替尼的加入改善了疗效,患者原发病灶得到控制,气道压迫症状得以快速缓解。

综上所述,对于多线化疗失败或无法耐受化疗的广泛期SCLC患者,安罗替尼联合放疗取得了较好的疗效,为晚期SCLC提供了新的治疗机会,在未来,期待更多的临床研究来探索安罗替尼与放疗联合的疗效及安全性,以期获得良好的肿瘤控制并转化为生存获益。

参考文献
[1]
BEPLER G, BEQUM M, SIMON G R. Molecular analysis-based treatment strategies for non-small cell lung cancer[J]. Cancer Control, 2008, 15(2): 130-139. DOI:10.1177/107327480801500205
[2]
魏雨晴, 吕镗烽, 刘红兵, 等. 肺癌分子诊断及其研究进展[J]. 中国实用内科杂志, 2019, 39(5): 407-411.
[3]
GOVINDAN R, PAGE N, MORGENSZTERN D, et al. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years:analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results database[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(28): 4539-4544. DOI:10.1200/JCO.2005.04.4859
[4]
JETT J R, SCHILD S E, KESLER K A, et al. Treatment of small cell lung cancer:Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed:American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2013, 143(5 Suppl): e400S-e419S.
[5]
JEREMIC B, SHIBAMOTO Y, NIKOLIC N, et al. Role of radiation therapy in the combined-modality treatment of patients with extensive disease small-cell lung cancer:A randomized study[J]. J Clin Oncol, 1999, 17(7): 2092-2099. DOI:10.1200/JCO.1999.17.7.2092
[6]
PODOLOFF D A, BALL D W, BEN-JOSEF E, et al. NCCN task force:clinical utility of PET in a variety of tumor types[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2009, 7(Suppl 2): S1-S26. DOI:10.6004/jnccn.2009.0075
[7]
BRADLEY J D, DEHDASHTI F, MINTUN M A, et al. Positron emission tomography in limited-stage small-cell lung cancer:a prospective study[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(16): 3248-3254. DOI:10.1200/JCO.2004.11.089
[8]
FISCHER B M, MORTENSEN J, LANGER S W, et al. A prospective study of PET/CT in initial staging of small-cell lung cancer:comparison with CT, bone scintigraphy and bone marrow analysis[J]. Ann Oncol, 2007, 18(2): 338-345. DOI:10.1093/annonc/mdl374
[9]
KALEMKERIAN G P. Staging and imaging of small cell lung cancer[J]. Cancer Imaging, 2011, 11(1): 253-258.
[10]
MAMDANI H, INDURU R, JALAL S I. Novel therapies in small cell lung cancer[J]. Transl Lung Cancer Res, 2015, 4(5): 533-544.
[11]
CUI X, SONG P, ZHANG L. New advances in the treatment for small cell lung cancer[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2019, 22(6): 355-362.
[12]
HAN B H, LI K, WANG Q M, et al. Effect of anlotinib as a third-line or further treatment on overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer:the ALTER 0303 phase 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(11): 1569-1575. DOI:10.1001/jamaoncol.2018.3039
[13]
YANG S, ZHANG Z, WANG Q. Emerging therapies for small cell lung cancer[J]. J Hematol Oncol, 2019, 12(1): 47. DOI:10.1186/s13045-019-0736-3
[14]
HAMMING L C, SLOTMAN B J, VERHEUL H M W, et al. The clinical application of angiostatic therapy in combination with radiotherapy:past, present, future[J]. Angiogenesis, 2017, 20(2): 217-232. DOI:10.1007/s10456-017-9546-9
[15]
DINGS R P, LOREN M, HEUN H, et al. Scheduling of radiation with angiogenesis inhibitors anginex and Avastin improves therapeutic outcome via vessel normalization[J]. Clin Cancer Res, 2007, 13(11): 3395-3402. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-06-2441
[16]
JAIN R K. Molecular regulation of vessel maturation[J]. Nat Med, 2003, 9(6): 685-693. DOI:10.1038/nm0603-685
[17]
JAIN R K. Normalization of tumor vasculature:an emerging concept in antiangiogenic therapy[J]. Science, 2005, 307(5706): 58-62. DOI:10.1126/science.1104819
[18]
MATSUMOTO S, BATRA S, SAITO K, et al. Antiangiogenic agent sunitinib transiently increases tumor oxygenation and suppresses cycling hypoxia[J]. Cancer Res, 2011, 71(20): 6350-6359. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-11-2025
[19]
GUPTA V K, JASKOWIAK N T, BECKETT M A, et al. Vascular endothelial growth factor enhances endothelial cell survival and tumor radioresistance[J]. Cancer J, 2002, 8(1): 47-54. DOI:10.1097/00130404-200201000-00009
[20]
GARCIA-BARROS M, PARIS F, CORDON-CARDO C, et al. Tumor response to radiotherapy regulated by endothelial cell apoptosis[J]. Science, 2003, 300(5622): 1155-1159. DOI:10.1126/science.1082504