在肿瘤的化疗过程中，靶向药物载体越来越受到关注，纳米技术的应用使载药系统取得重大进展。阿霉素脂质体是第一个获得美国食品药品监督管理局(FDA)监管批准的用于治疗卡波西肉瘤的纳米药物，并且对于乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌等多种肿瘤也有良好的治疗效果。纳米药物载体在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用，与其他传统纳米制剂相比，固体脂质纳米粒子(solid lipid nanoparticles，SLN)具有毒性较小、可以改善不良味道、减少胃肠道刺激、较高的安全性和生物相容性、增强药物负载能力、防止药物排出和更灵活地调节药物释放等优点，被认为是有发展前景的药物载体^[1-3]。

1 SLN的常见制备技术

BANGHAM等^[4]在1964年首次发现了脂质体。SLN代表一类在室温和体温下均为固体的由脂质组成的胶体颗粒^[5]。SLN采用脂质或类脂作为材料，通过多种工艺，制备后粒径为50~1000nm，药物被包裹在其中^[6]。

1.1 高压匀质法制备SLN

高压均质法在20世纪90年代中期由MVLLER等^[7]发明，是目前制备SLN最常用的技术，其原理为利用高压(100~2000Pa)推动液体通过狭缝(几微米宽)，由于流体在短距离内被加速到非常高的速率，颗粒被剪切力和空穴力撕开至微米尺度。高压匀质法分为热乳匀法和冷乳匀法。热乳匀法是在脂质熔点以上的温度制备SLN，在高温下进行初乳的高压乳匀，冷却后形成固态粒子，其优点为产物保存时间较长，可达数月，但高温也会增加药物和载体的降解速率，主要用于加工温度不稳定性药物或亲水性药物。冷乳匀法制备方法第一步与热乳匀法相同，快速冷却熔体后再将固体的脂质研磨至微米级尺寸，最后将微米固体脂质粉末分散至乳化剂溶液中。冷乳匀法使敏感性药物不易降解，药物在水相中分布少并避免中间相形成。

1.2 微乳法制备SLN

微乳液是由脂质、水、表面活性剂、助表面活性剂和电解质等组成的透明或半透明的液状稳定体系。微乳法制备SLN时首先将脂质载体加热融化，然后加入药物、乳化剂和温水搅拌为微乳液，最后将微乳液分散于2℃~3℃冷水中形成SLN分散体系。该方法制备简单，无需特殊设备，但与其他方法比较所得到的SLN含量较低，并且由于微乳液为水包油(O/W)形式，微乳法只能包载亲油性药物。

1.3 乳化沉淀法制备SLN

首先将药物或药物与脂质混合物溶于有机溶剂，然后将其加入乳化剂中形成O/W型纳米乳，最后溶剂挥发，脂质在水相中沉淀形成SLN。用此法制备SLN的优点为SLN粒径小，药物分解少，但是有机溶剂残留使SLN具有毒性。

1.4 超声分散法制备SLN

超声分散法是最早应用于制备固体纳米分散系的技术，该方法的突出优点是设备在各个实验室通用，并因操作简单而被广泛应用^[8]。但是通过此法制备的颗粒粒度分布不均，制备SLN过程中超声处理可能造成金属污染，上述缺点限制了超声分散法的进一步发展。

2 SLN作为药物载体的优点 2.1 增强药物靶向性

由于实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差和淋巴回流缺失，可能会造成大分子类物质和脂质颗粒预先渗入肿瘤并滞留在其中，该现象被称为实体瘤组织的高通透性和滞留效应，简称EPR效应。EPR效应可被SLN利用，实现被动肿瘤靶向。治疗原发性肺癌时，直接静脉注射5-氟尿嘧啶(5-FU)溶液后，肺部药物靶向效率(target efficiency，TE)为13.25%，而注射5-FU-SLN后肺部TE提高到20.45%，并且肾脏TE也从11.48%提高至23.16%，表明5-FU-SLN可以成功地将药物靶向肺部和肾脏^[9]。另一方面，经过修饰的SLN也可以实现主动靶向。N-十六烷基乳糖酰胺(N-HLBA)含半乳糖残基，可被存在于哺乳动物肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)特异性识别。与葫芦素B(cucurbitacin B, CucB)溶液比较，N-HLBA作为辅料加入CucB-SLN中后，肝脏TE从23.8%提高至63.6%^[10]。经过修饰的SLN能增强对敏感位点的特异性，实现主动靶向。

2.2 提高生物利用度

粒径小于400 nm的微粒可改善药物的生物利用度。NATARAJAN等^[11]的研究表明：与奥氮平(OLZ)溶液比较，搭载OLZ的SLN使脑内药物含量增加23倍。大鼠口服搭载头孢地嗪钠(Cd)的SLN后药物绝对生物利用度为34.5%，与对照组Cd水溶液比较，其相对生物利用度可达到467.5%，表明SLN可明显提高Cd的口服生物利用度^[12]。药时曲线下面积(AUC)与药物的生物利用度呈正相关关系。大鼠灌胃淫羊藿苷(ICA)原料药后体内AUC(0-t)和AUC(0-∞)分别为(167.90±42.1) mg·mL^-1·min^-1和(171.70±40.1) mg·mL^-1·min^-1，灌胃ICA-SLN后分别提高至(347.40±19.02) mg·mL^-1·min^-1和(352.90±20.6)mg·mL^-1·min^-1[13]。表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)具有抗癌活性，大鼠口服EGCG后AUC为(798±72) mg·L^-1·h^-1, GCG搭载SLN后AUC提高到(2 541±278)mg·L^-1·h^{-1 [14]}。

2.3 延缓药物释放

一般而言，纳米载体可以改善包封药物的药物代谢动力学，从而延缓药物释放。5-FU溶液静脉注射后，在大鼠体内的血浆半衰期为0.6h，而搭载5-FU的SLN血浆半衰期为4.1h，SLN使药物在体内停留时间更长^[9]。将喜树碱包封在SLN后，观察到在裸鼠体内喜树碱半衰期延长, 治疗效果更明显^[15]。WANG等^[16]研究表明：紫杉醇(paclitaxel，PTX)溶液注射后6h近100%的PTX释放，而PTX-SLN注射后24h时PTX的释放率为85%，经过P85修饰后的PTX-P85-SLN注射后36h时PTX的释放率为82%。大鼠口服多潘立酮(Domperidone，DOP)片剂后被迅速吸收，血药浓度达峰时间(T_max)仅为(2.0±0.3)h，将DOP包裹在SLN后，T_max延长至(10.00±0.19)h，且峰浓度(C_max)变化不明显^[17]。

3 给药途径

给药途径对药物的治疗效果具有明显影响，因此通过非侵入性途径给药已经越来越受到重视，SLN是一种可用于各种给药途径的多功能载药系统，可以通过鼻腔、口腔和皮肤途径给药^[18]。

3.1 鼻腔给药

中枢神经系统(central nervous system，CNS)疾病治疗中，通过鼻黏膜给药可以增强鼻脑递送。因为鼻途径允许SLN直接进行鼻-脑药物递送，载药SLN的鼻腔给药显示出在治疗CNS疾病，特别是神经退行性疾病中的卓越疗效。通过鼻/鼻内途径，其绕过血脑屏障(blood brain barrier, BBB)，避免首关代谢和胃肠道降解^[19]。KUMAR等^[5]研究将鼻内给药作为胃肠外途径的替代方法，认为该方法可以提高患者的依从性并在相同或较低药物剂量下获得相似或更好的效果。GANGURDE等^[20]通过将拉莫三嗪导入脂质纳米载体来治疗癫痫，因为SLN容易被CNS吸收。

3.2 口服给药

水溶性差的口服药物在体内吸收效果不好，脂质药物递送系统可避免药物的首关代谢并明显提高水溶性差药物口服后的治疗效果^{[6, 21]}。吡喹酮(PZQ)是治疗血吸虫感染唯一有效的药物，RADWAN等^[22]研究表明：与PZQ悬浮液比较，口服载有PZQ的SLN后小鼠血清中PZQ浓度提高；药代动力学参数发生明显变化，AUC_0-24提高8~9倍，吸收速率常数(K_a)提高1.99~2.14倍，C_max提高2.33~2.64倍，消除速率常数(K_el)下降5.77~6.60倍。

3.3 经皮给药

传统的皮肤用药制剂通常为半固体稠度，例如水性凝胶、疏水性软膏、凝胶或水相和油相的混合物。SLN能够克服角质层的屏障作用将药物渗透到皮肤中，可作为透皮给药方式的优良药物载体。AKBARI等^[23]实验证明：使用搭载载萘普生(naproxen，Nap)的SLN后皮肤层中剩余的Nap含量远高于Nap溶液，表明Nap-SLN可降低药物的全身摄取和不良反应。ROSTAMKALAEI等^[24]也证明：SLN是二甲双胍和其他亲水性药物皮肤给药的合适载体，该载体可增强二甲双胍在皮肤深层的经皮递送，使其达到较高浓度。PUGLIA等^[25]研究表明：SLN能够增加角质层中药物渗透和累积，延长药物抗炎作用。

4 SLN在肿瘤治疗中的应用 4.1 乳腺肿瘤

近年来乳腺癌患病率持续上升，并因在化疗期间获得的多药耐药性(multi-drugresistance, MDR)而易于复发。PTX作为治疗乳腺癌的传统化疗药物，与其他载体比较，SLN搭载PTX后抗癌效果明显增强，并可逆转MDR^[26]。XU等^[27]的体外实验发现：MDA-MB-231细胞用载水飞蓟宾(silibinin，SIL)的SLN处理24h后细胞中的药物含量约为用SIL溶液处理的2倍；小鼠体内实验显示：SIL-SLN抑制了乳腺癌细胞的侵袭和转移，在临床上可用作预防乳腺癌转移的治疗剂。DOKTOROVOVA等^[28]体外实验证明：搭载姜黄素(curcumin, Cur)的SLN在用药24、48和72 h后对人乳腺癌MCF-7细胞和BT-474细胞的抑制作用均强于Cur。

4.2 肺部肿瘤

SLN的安全性归因于其生物相容性脂质，肺组织对脂质具有高度耐受性。载有PTX的SLN明显降低了M109-HiFR细胞中PTX的体外半数抑制浓度并具有良好的药物代谢动力学特征，SLN对PTX在吸入给药方式中具有积极影响。Cur溶解性差，水解不稳定，限制了其临床应用。JIANG等^[29]将Cur包封入SLN中，大大增强了Cur对非小细胞肺癌细胞的杀伤效率。此外，SLN也被认为是基因治疗的合适载体。AKBABA等^[30]通过微乳液稀释技术开发了一种新型带正电荷的固体脂质纳米颗粒(cSLNs)，将siRNA-表皮生长因子受体(EGFR)递送至胶质母细胞瘤细胞，可明显抑制EGFR的表达。

4.3 结直肠癌

小鼠体内实验^[31]表明：Cur-SLN(CNSLN)与游离Cur比较，Cur在结肠的K_a提高6倍，有效渗透率(P_elf)提高10倍，吸收百分比提高9倍，可见CNSLN能明显提高Cur在小鼠大肠的吸收。CHIRIO等^[32]将氟尿苷(floxuridine，FUDR)加入无水嘧啶与硬脂酰氯中制备了DS-FUDR，体外细胞毒性研究证实了DS-FUDR-SLN对HT-29细胞的生长抑制作用较FUDR溶液高出10~100倍。SERINI等^[33]将omega-3多不饱和脂肪酸(omega-3 PUFA)包封到SLN中，体外实验表明其明显抑制了HT-29和HCT116结直肠癌细胞的生长。此外，经叶酸修饰后，搭载奥沙利铂的SLN不仅包封率更高，缓释时间更长，而且对结直肠癌具有特异性靶向作用。

4.4 肝脏肿瘤

索拉菲尼(sorafenib，Sor)包封在磁性SLN中形成的Sor-Mag-SLNs显示出对人肝癌HepG2细胞明显的细胞毒性，且细胞内化研究显示HepG2细胞对Sor-Mag-SLNs有较高摄取效率^[34]。搭载芳樟醇(LN)的SLN对HepG2的细胞毒性作用加剧，并且在肺癌A549细胞中有同样结果^[35]。体外实验中黄芩苷SLN(BSLNs)组在24h后对HepG2细胞生长抑制率为76.7%，相同浓度下黄芩苷溶液组细胞生长抑制率不足20%，大鼠体内实验中BSLNs组在体内的绝对生物利用度为163.4%，且平均AUC_0-t和t_1/2均高于黄芩苷溶液组^[36]。H22荷瘤小鼠注射蛇床子素SLN(ost -SLN)后表现出对小鼠肿瘤的抑制作用，给药浓度为1、2和4 mg·kg^-1时抑瘤率分别为34.2%、50.9%和68.5%^[37]。

4.5 脑肿瘤

由于SLN具有靶向CNS的能力，并且易于通过血脑屏障，因此已被广泛用作将化疗药物递送至CNS的纳米载体。搭载靛玉红的SLN可以提高药物的溶解度、生物利用度和延缓药物释放，被视为一种有效的抗肿瘤药物^[38]。此外，由于载脂蛋白E受体主要在脑部表达，用该蛋白对SLN进行功能修饰可使其具有脑靶向功能。多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)是一类最常见、最具侵袭性的脑原发性肿瘤。EREL-AKBABA等^[39]开发了一种环肽iRGD偶联的SLN，用于递送针对EGFR和程序性死亡-配体1 (PD-L1)的siRNA，用于胶质母细胞瘤的靶向治疗联合免疫治疗。SLN作为治疗脑部肿瘤药物的优良载体，不仅对脑部肿瘤有被动靶向作用，还可以通过修饰SLN获得主动靶向。

5 总结与展望

SLN作为一种前沿药物递送系统，搭载抗肿瘤药物后克服了单独给药的各种缺点^[40-41]。在了解SLN的制备、结构和优点等的基础上, 利用SLN在载药方面的优势，着力研究SLN在不同类型肿瘤中的应用，可为每种癌症定制设计合理的SLN以达到抗癌效果更好且对人体更加安全可靠的效果，为未来的肿瘤治疗开启一个新时代。