急性坏死性脑病(acute necrotizing encephalopathy, ANE)是一种病情呈爆发性进展的急性脑病，发病率较低，由MIZUGUCHI^[1]在1995年首次报道。ANE在世界范围内均有发生，但多发于亚洲地区；各年龄段均可发病，尤以儿童多见，绝大多数患者为偶发，少数家族性患者常有复发^[2-3]。ANE临床表现缺乏特异性，主要临床特点是弥漫性脑水肿伴双侧丘脑对称性多发病变，诊断主要依据典型的神经影像学特征^[4]；其预后差，病死率高达30%，只有不到10%的患者可完全康复，多数幸存者均伴有神经系统后遗症^[5]。日本ANE患者资料^[6]显示：ANE患者发生轻、中和重度后遗症的比例分别占23.0%、33.3%和28.2%。研究^[7]显示ANE患者预后均不理想。本文作者报道1例急性起病、快速进展的ANE患儿，在放射线科积极协助下，经及时诊断和早期积极治疗后，取得较好的治疗效果，患儿有望达到生活自理。结合相关文献，本文作者分析ANE的临床特点、诊断和治疗方法及国内外最新研究进展，为ANE的准确、有效诊治提供参考。

幼儿，3岁，男性，因“发热、咳嗽3 d”入院，既往史和家族史无特殊，临床诊断为肺炎，经抗感染和对症治疗，第2天热退，咳嗽减轻，病情好转；第4天再次发热，为高热，体温39.7℃，伴流清涕。加用奥司他韦和阿奇霉素抗感染，咳嗽不明显，仍伴高热；第9天时患儿高热伴寒战、嗜睡；第10天晨起一般状态好转，但仍有发热，当晚高热、寒战后出现抽搐，意识丧失，双眼向左上凝视，呼之不应，四肢软，无尿便失禁，压眶无反应，持续约2 min，给予水合氯醛镇静、吸氧、生命体征监护。持续心电监护示心率180~210 min^-1，呼吸43~65 min^-1，血氧饱和度为88%~90%，血压53~91mmHg/31~48 mmHg。查体：体温41.7℃，意识不清；对疼痛刺激无反应；瞳孔等大等圆，对光反射存在；面色发绀，“三凹征”阳性，双肺可闻及痰鸣音；心率200 min^-1，心音低钝，腹软，肝脾触诊不满意。四肢末梢凉，指趾端发绀；项强阴性，腹壁反射、膝腱反射、提睾反射未引出，克氏征、布氏征和双侧巴宾斯基征可疑阳性，肌力Ⅰ级，肌张力增强。转入本院儿科重症监护病房(pediatric intensive care unit，PICU)辅以强心、利尿治疗，患儿呈深昏迷状态，仍有高热。

急检：铁蛋白>2 000 μg·L^-1 (参考值：21.81~274.66 μg·L^-1)，血常规结果正常。EB病毒抗体和DNA定量结果正常；降钙素原(procalcitonin，PCT) 10.92 μg·L^-1(参考值：< 0.5 μg·L^-1)，谷丙转氨酶179 U·L^-1 (参考值：9~50 U·L^-1)，谷草转氨酶212 U·L^-1 (参考值：15~40 U·L^-1)，白蛋白32.4 g·L^-1 (参考值：40~55 g·L^-1)，乳酸脱氢酶1 199 U·L^-1 (参考值：120~250 U·L^-1)，α-羟丁酸脱氢酶823 U·L^-1(参考值：72~182 U·L^-1); 脑脊液：蛋白升高、白细胞计数降低、乳酸正常，巨细胞病毒及疱疹病毒均阴性; 自身免疫性脑炎抗体：阴性; 凝血功能：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)24.8 s(参考值：9.4~12.5 s)，国际标准化比率(international normalized ratio, INR) 2.09(参考值：0.8~1.2)，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT) 54.2 s(参考值：22.0~42.0 s)，凝血酶原活动度35%(参考值：80%~150%)，凝血酶时间(thrombin time，TT) 25.1 s(参考值：10.3~16.6 s)，D-二聚体25.20 mg·L^-1(参考值：0~1.0 mg·L^-1)，纤维素原(fibrinogen, FIB) 1.15 g·L^-1(参考值：2.0~4.0 g·L^-1)。

脑电图提示背景为弥漫性慢波活动。头部CT：双侧丘脑、左侧颞叶和脑干可见条片状低密度影。头部核磁共振(MRI)提示双侧丘脑、基底节、侧脑室下角、胼胝体、脑干、左侧颞叶和左侧额顶叶见长T1长T2信号影，扩散加权成像(DWI)提示脑干、丘脑、双侧基底节区和胼胝体等可见多发点片状高信号，丘脑等部位表观弥散系数(apparent dispersion coefficient, ADC)呈片状稍高信号，外囊呈高信号，脑干和丘脑等部位呈低信号(图 1)，符合ANE影像学表现。

Arrows indicated; A: DWI; B: T2WI; C: DWI; D: ADC.The arrows referred to lesion. 图 1 ANE患儿发病后第1天头部MRI图像 Fig. 1 Brain MRI images of one children with ANE on 1st day after acute-onset

图选项

临床诊断：ANE和全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。24 h内给予糖皮质激素冲击(甲泼尼龙20 mg·kg^-1·d^-1，3 d后逐渐减量)、输注人免疫球蛋白(1 g·kg^-1·d^-1，2 d)、同型新鲜冰冻血浆及冷沉淀，肝素抗凝、脱水，并继续抗感染和对症治疗。

第11天患儿昏迷状态下仍有抽搐。吸痰时患儿四肢强直，不睁眼，Glasgow评分4分。入院第13天患儿进入浅昏迷，吸痰时仍有四肢僵直，Glasgow评分5分。入院后第20天，患儿生命体征平稳，Glasgow评分9分。查体：昏迷；声音刺激能睁眼，疼痛刺激无反应；双侧瞳孔等大同圆，对光反射存在，角膜反射可引出，双眼向左侧偏斜，右眼为重；不能吞咽，右侧中枢性面瘫，项强阴性，腹壁反射消失，双侧巴氏征、克氏征阳性，肌力Ⅱ级，右侧肢体肌张力增高，上肢为著；左侧肢体肌张力略高。双侧膝腱反射亢进。尿便失禁。复查：转氨酶、白蛋白、铁蛋白和凝血功能恢复正常。脑电图背景慢波活动较前减少，但双侧额区、颞区见多棘波。头部MRI提示双侧基底节区病变范围较前片明显缩小，双侧丘脑区T1WI出现高信号，T2WI出现混杂信号，提示出血可能，DWI胼胝体区病变范围较前片略增大(图 2)。患儿病情明显好转，第27天转入外院行康复治疗。

Arrows indicated. A: DWI; B: T2WI; C: DWI; D: ADC.The arrows referred to lesion. 图 2 ANE患儿发病后第10天头部MRI图像 Fig. 2 Brain MRI images of a patient with ANE on 10th day after acute-onset

图选项

患儿定期到本院儿科门诊随访3个月，目前患儿能听懂指令，并进行简单交流，父母扶持可行走。社会生活能力量表评估结果：9分，边缘水平。采用Gesell发育评分测查发育商值：大运动25分(重度落后)，细动作78分(边缘水平)，应物能78分(边缘水平)，言语能85分(边缘水平)，应人能76分(边缘水平)；整体发育商为边缘水平。粗大运动评估显示患儿站立位及行走功能较同龄儿存在明显落后。仍需继续接受康复治疗。

目前认为ANE发病是由免疫系统介导的，但其确切发病机制尚不清楚。研究^[5]表明：ANE是病毒感染导致发热后发生的急性脑病，多见于流感病毒、EB病毒和人疱疹病毒-6等感染。遗传和环境因素均影响ANE的发病，Ran结合蛋白2(RANBP2)是家族性和复发性ANE患者的易感基因，RANBP2基因突变导致的ANE称为ANE1，为常染色体显性遗传，外显率为40%，但表现度差异较大^{[3, 8]}。另外，KOBAYASHI等^[9]发现肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ(carnitine palmitoyl transferase Ⅱ, CPT Ⅱ)基因突变也与ANE有关。而目前较认可的发病假说是易感个体继发于病毒感染后产生的“细胞因子风暴”^[10]。炎症反应和凝血系统激活是机体抗感染的两大防御机制，且两者相互作用，形成级联放大效应，感染失控则可引起SIRS和凝血功能障碍^[11]。该患儿临床表现符合SIRS临床表现，并伴有凝血功能障碍。病毒感染患儿病程中出现凝血功能异常时应全面考虑，提示凝血功能异常可能是病情快速进展的预警。此外，研究^[12]显示：基于个体人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因型的异常免疫反应可能导致ANE发生。肾素B型受体2(ephrin type B receptor 2，EphB2)在人脑微血管内皮细胞表达，研究^[13-14]显示：该受体是系统性红斑狼疮并发ANE患者自身抗体的靶点，在单纯的系统性红斑狼疮患者中未检测到该抗体，提示其可能是ANE潜在的生物标记物。ANE易侵袭脑组织，有研究^[13]显示ANE可能是一种自身免疫性神经系统疾病。

ANE起病急，前驱症状不典型，仅表现为致病病毒感染症状，如呕吐、腹泻或上呼吸道感染等，常伴有高热，病情进展快，在数天内达到高峰，出现癫痫样抽搐或昏迷，该阶段可伴过度通气、去皮层僵直、去大脑僵直和锥体束征等表现^{[6, 15]}。该患儿病情好转后再次出现高热、嗜睡、寒战、抽搐和昏迷，进展迅速，病情危重。本研究结果提示在临床工作中，面对病情反复、持续高热、寒战、嗜睡和抽搐的患儿需注意ANE的可能。头部MRI对称性多发性丘脑受累是ANE的重要特点，急性期病变部位呈长T2信号影，在DWI和ADC图上呈现特征性的三色版模式，对应水肿、出血和坏死等病理改变^[16-17]。该患儿急性期头部MRI提示双侧丘脑、基底节、侧脑室、胼胝体、脑干和外囊等部位多发病变，符合ANE影像学特征。复查后T1WI出现高信号，T2WI出现混杂信号，考虑毛细血管通透性增加所致出血，胼胝体区病变范围略增大，考虑与影像学表现落后于临床表现有关。该患儿头部CT提示上述部位呈低密度改变，与文献[18]报道一致。但超急性期ANE的特征性表现在CT上不能显示，而此时DWI对脑实质损伤的显现更有优势，建议早期行头部MRI检查^[19]。急性期约96%的患儿脑电图显示慢波信号^[20]。本例患儿脑电检查发现弥漫性慢波活动。文献[21]报道：ANE最常见的生化改变为肝酶和乳酸脱氢酶升高，大部分患者有低蛋白血症，脑脊液检查见蛋白水平升高和白细胞减少。该患儿昏迷后血生化和脑脊液检查同上述研究结果一致。

1995年MIZUGUCHI^[1]提出ANE诊断标准：①病毒感染发热后的急性脑病，伴意识改变及抽搐等，病情迅速恶化；②脑脊液白细胞数减少，蛋白水平增加；③CT或MRI等影像学改变显示丘脑、脑室周围白质、内囊、壳核、脑干和小脑髓质等对称性多灶性损伤，而中枢神经系统其他部位病变罕见；④血清转氨酶水平不同程度升高，而血氨水平无明显升高；⑤排除遗传代谢性脑病和缺氧缺血性脑病等疾病。但现有观点^[13]认为脑脊液及血清转氨酶改变是很多急性疾病的反应过程，对ANE无特异性，建议符合①③⑤三条主要标准及②④任1条次要标准即可诊断。该患儿符合上述五条标准，故诊断明确。

ANE需与瑞士综合征(Reye’ s syndrome，RS)、Leigh综合征(Leigh syndrome，LS)、儿童双侧丘脑坏死和中毒性脑病进行鉴别^[6]。有文献[10]报道：早期使用糖皮质激素冲击、静脉注射人免疫球蛋白或血浆置换可改善ANE患者的预后。该患儿发病后经及时诊断，起病24 h内给予激素冲击并输注人免疫球蛋白，预后相对良好。国外最新病例报告^[22]显示：ANE患儿发病早期给予IL-6受体拮抗剂托珠单抗可改善危重患儿的预后，降低致残率，提示国内亦可尝试采用IL-6受体拮抗剂治疗ANE。该患儿在基础治疗的基础上，同时给予肝素抗凝治疗，输注冷沉淀和新鲜冰冻血浆纠正凝血功能障碍，取得良好疗效。另外低温治疗在某些ANE患者中的疗效确切^[23]，该患儿接受了低温治疗。如果未来能明确ANE是一种自身免疫性神经系统疾病并发现特异性自身抗体，单克隆抗体治疗将会成为一种潜在有效的治疗选择^[13]。ANE患者预后差，死亡率约为30%，多数幸存者伴有神经系统后遗症^{[5, 7]}。该患儿治疗后整体发育水平和社会生活能力水平呈边缘水平，能听懂指令，并进行简单交流，扶持可行走，尚无癫痫，后期继续康复治疗有望达到生活自理。

综上所述，ANE发病率低，病情进展快，临床表现无特异性，导致临床医生对该病认识不够，易延误最佳治疗时机，从而导致患儿预后不理想，甚至死亡。因此首先应该提高临床医生对ANE的认识，临床工作中，面对病情反复、持续高热、寒战、嗜睡和抽搐的患儿需注意ANE，早期行头部MRI检查，把握治疗的最佳时机，早期行激素冲击及人免疫球蛋白治疗。亦可尝试早期使用IL-6受体拮抗剂改善ANE患者的预后。此外明确ANE特异性自身免疫抗体并给予特异性治疗也值得关注。ANE的早诊断和早治疗对有效控制疾病进展、提高患儿生存率和生活质量尤为重要。