肺黏液表皮样癌(pulmonary mucoepidermoid carcinoma，PMEC)是一种罕见的肺恶性肿瘤，于1952年由Smetana首次提出，根据其组织分化程度可分为低级别与高级别两种^[1]。低级别PMEC恶性度较高级别低，目前其主要的治疗方式为手术切除，大部分低级别PMEC患者可经手术切除根治。但对于不可切除的低级别PMEC，由于病例数较少，尚无标准的治疗模式。HAN等^[1]报道PMEC患者表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因阳性突变率较高。国外已有EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)治疗PMEC患者的个案报道，但放疗与EGFR-TKIs的联合应用在国内外尚未见相关报道。本研究报道1例无法手术切除、基因检测结果显示为EGFR基因的21号外显子敏感突变的低级别PMEC患者，采用局部放疗联合吉非替尼的治疗模式，疗效较好，无进展生存期(progression free survival，PFS)至本研究截止已达18个月，本文作者结合相关文献复习探讨该治疗模式的有效性及安全性，以期为该病的治疗提供临床指导和参考。

患者，女性，22岁，2017年7月因胸闷气短、干咳2个月入院。肺部CT显示：右肺门团块状高密度影，最大层面约7.7 cm× 7.0 cm，邻近右主支气管和右肺中间段支气管变窄，局部向支气管腔内突出。支气管镜下见右肺下叶开口新生物，堵塞管腔，活检病理：考虑为低级别PMEC。免疫组织化学：CK(+)、CgA (弱+)、Syn(—)、CD56(+)、EMA(+)、TTF-1(—)、Ki67(3%+)、Vimentin (—)、P40(+)、NapsinA(—)、CD117(+)、CK5/6(+)和P63(+)(图 1，见插页七)。半个月后，于北京煤炭总医院行气管镜下肿物部分切除术，术后病理显示：低级别PMEC。术后1周，患者出现咳血，每日咳血量50 ~ 100 mL，给予止血对症治疗后症状略减轻，为进一步治疗转入本院。相关检查：头部MRI和腹部CT未见转移灶，骨扫描未见放射性核素浓聚，临床分期为cT4N0M0，ⅢA期。

A:Cells containing intracellular mucous (×400);B:Positive expression of P40 in squamous and intermediate cells (×200);C:Strongly positive expression of CD117 in mucous cells and weakly positive expression of CD117 in intermediate cells (×200);D:Low expression of Ki67 (×200). 图 1 HE染色检测PMEC患者的细胞形态表现 Fig. 1 Morphology of cells in PMEC patient detected by HE staining

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因肿瘤较大，堵塞气道，且存在咳血，决定给予患者右肺肿瘤放射治疗。勾画右肺肺门肿物为靶区体积(gross tumor volume, GTV)，各方向外扩5 mm为肿瘤计划靶区(planned gross tumor volume，PGTV)。放疗1周时，基因检测结果回报：EGFR基因21号外显子L858R突变，组织丰度为1.7%。总剂量为12 Gy/6 f，开始同步口服吉非替尼250 mg·d^-1。胸部放疗靶区剂量为50 Gy/25 f，复查肺CT显示：右肺门旁见团块状高密度影，右肺下叶支气管腔明显通畅，肿物缩小(图 2)，咳血消失。

A: Before radiotherapy; B: After radiotherapy; C:3 months after radiotherapy; D: 12 months after radiotherapy. 图 2 放疗前后PMEC患者胸部CT表现 Fig. 2 Thoracic CT images of PMEC patient before and after radiotherapy

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患者持续口服吉非替尼，250 mg·d^-1，共17个月，定期复查肺CT，右肺肺门肿物缩小至3.6cm×2.8 cm(图 3)，PFS已达18个月。病程中患者除轻度皮疹外，无其他不良反应，目前仍在随访中。

A: Mediastinal window; B: Lung window. 图 3 放疗后18个月PMEC患者胸部CT表现 Fig. 3 Thoracic CT images of PMEC patient 18 months after radiotherapy

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PMEC是一种罕见的肺恶性肿瘤，于1952年由Smetana首次提出，在所有肺部肿瘤中仅占0.1% ~ 0.2%^[1]；PMEC起源于气管支气管树的小涎腺，通常发生在主支气管、肺叶支气管或段支气管。大多数患者表现为大气道刺激或阻塞的症状，包括咳嗽、咯血、喘息、胸痛和肺不张等。根据组织分化程度，PMEC可分为低级别和高级别两种^[1-2]。PMEC的免疫组织化学检测结果中，CK7、Muc5Ac、P40和P63通常为阳性，而TTF-1、Calponin、HER2及ALK通常为阴性^[3]。低级别PMEC患者较少发生淋巴结转移(低于5%)，而高级别PMEC患者淋巴结转移率较高，侵袭性更强，具有更高的复发、转移风险，总生存期(overall survival，OS)与PFS明显低于低级别PMEC患者，预后较差。此外，年龄也是PMEC患者OS及PFS的影响因素^{[1, 4]}。

PMEC目前主要的治疗方式为手术。研究^{[3, 5-6]}显示：手术切除者超过90%，单纯手术后患者5年生存率高达87%。可手术切除的低级别PMEC经根治性手术可治愈^[7-9]。对于局部晚期或发生转移等不可切除的PMEC患者，通常参照非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)的治疗原则来治疗^[1]。目前，对于不能手术的Ⅲ期NSCLC患者，放疗同步化疗仍是标准的治疗模式，可延长患者的OS ^[10]。研究^[11]显示：放疗用于术后切缘阳性高级别PMEC患者的辅助治疗，但对患者的生存无影响。由于PMEC发病率较低，晚期患者的数量更少，目前尚无应用放疗、化疗和靶向药物治疗不可手术切除PMEC的相关研究，其疗效尚不明确。

HAN等^[1]对5例PMEC患者进行了EGFR突变基因检测，显示其突变阳性率为60%(3/5)，突变位点皆为L858R，HER2突变均为阴性。该患者病理类型为低级别PMEC，基因检测结果为EGFR基因突变阳性，突变位点为L858R第21外显子，与HAN等^[1]的报道相符。由于EGFR突变率较高，建议PMEC患者行基因检测，如有突变可选择EGFR-TKIs治疗。EGFR-TKIs目前仍是EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者一线治疗的药物，其中吉非替尼或厄洛替尼的治疗有效率高达70% ~ 80% ^[12]。

该患者肿瘤巨大，包绕肺门，无法行手术治疗，治疗前有咳血，病情凶险，且拒绝化疗，因此针对该患者的治疗，采取了局部放疗联合吉非替尼的治疗模式。研究^[13-14]表明：辐射可导致EGFR表达增加，激活其下游的信号通路, 诱导细胞对放疗抵抗；而EGFR-TKIs在诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡和DNA双链损伤修复等多个方面具有放射增敏作用。EGFR-TKIs与放疗联合应用可增加肿瘤细胞对放射治疗的敏感性。对于胸部放疗与EGFR-TKIs在NSCLC的联合应用中，国内外大部分研究纳入的患者其EGFR基因既有突变型也有野生型。XIA等^[15]研究显示：联合应用治疗NSCLC的局控率可达96%，2年PFS为42%，OS为45%；而对于EGFR突变阳性患者，联合应用的疗效目前还缺乏相关Ⅱ期临床试验来证实。OKAMOT等^[16]和MOSCHINI等^[17]的研究表明:EGFR突变阳性的患者(2/3)局部控制较好，其PFS及OS均大于5年；WANG等^[18]研究表明:对于EGFR突变阳性的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，局部放疗联合EGFR-TKIs局控率较好(约为84%)，可明显延缓肿瘤的进展，提高患者的PFS及OS。在与治疗相关的不良反应中，最常见为皮疹，其余包括腹泻、厌食、疲劳和血液学毒性等。研究^[17-19]表明：放疗与EGFR-TKIs联合应用可增加放射性肺炎的风险(1 ~ 2级常见，偶有3级)，其具体机制还尚未明确，可能与放疗及EGFR-TKIs两者均可造成肺间质损伤有关，但总体的不良反应可以接受。

针对该患者的GIV，由于低级别PMEC患者较少发生淋巴结转移，且该患者CT检查未见阳性淋巴结，所以放射时将原发病灶勾画为GTV，外放5 mm为PGTV，不对淋巴引流区进行预防性照射。该患者肿瘤较大，同步口服吉非替尼可增加发生放射性肺炎的风险，因此选择了50 Gy/25 f的分割方式。放疗剂量为12 Gy/6 f时，患者咯血症状消失，疗效明显。经过胸部放疗同步口服吉非替尼治疗后，肿物缩小。患者持续口服吉非替尼至今，复查肺部CT显示肿物进一步缩小，无复发及远处转移，无放射性肺炎发生，疗效评价为部分缓解(partial remission, PR)，PFS已达18个月，疗效满意，提高了患者的生活质量，该患者目前仍在随访中。

PMEC是一种罕见的肺恶性肿瘤，尚无标准的治疗模式。目前，尚无放疗联合EGFR-TKIs治疗不可切除、EGFR突变阳性低级别PMEC患者的相关报道。该患者经放疗联合吉非替尼治疗后取得了满意的疗效，且安全性高。对于EGFR突变阳性、不可切除的低级别PMEC患者，放疗联合EGFR-TKIs可以作为一种新的治疗模式。